Abstrakt

Neuropeptidy řídit širokou rozmanitost biologických akcí a zprostředkovat více regulačních funkcí, zahrnující všechny orgánové systémy. Modulují mezibuněčnou signalizaci v centrálním a periferním nervovém systému i křížovou řeč mezi nervovými a endokrinními systémy. Neuropeptidy mohou skutečně fungovat jako peptidové hormony regulující fyziologickou homeostázu (např., poznávání, krevní tlak, chování při krmení, vodní bilance, metabolismus glukózy, bolest a reakce na stres), neuroprotekce a imunomodulace. Naším cílem je popsat nedávné pokroky v roli neuropeptidů při kontrole autofagie a jejích molekulárních mechanismů, protože rostoucí důkazy naznačují, že dysregulace autofagického procesu souvisí s různými patologickými stavy, včetně neurodegenerace, metabolických poruch a rakoviny.

1. Neuropeptidy

Sekreční peptidy jsou krátké řetězce aminokyselin spojeny prostřednictvím peptidové vazby, které fungují především jako signalizační molekuly v zvířata. V 70. letech byl v nervových buňkách nalezen endogenní peptid a poté byl zaveden termín neuropeptidy . Po mnoha letech intenzivního výzkumu existuje obecná shoda, že neuropeptidy jsou široce distribuovány v centrálním a periferním nervovém systému; obvykle působí jako doplňkové signály k „klasickým“ neurotransmiterům, aby doladily neurotransmisi, čímž řídí rovnováhu mezi excitací a inhibicí . Neuropeptidy mohou být costored nebo, alternativně, může koexistovat s jinými messenger molekuly, jako, například, s jedním nebo i dvěma malými klasické neurotransmitery, v různých buněčných kompartmentů. Je obecným pravidlem, že když peptid a klasický vysílač koexistují, první zprostředkovává dlouhodobé reakce a druhý krátkodobé synaptické události v cílových buňkách. Protože neuropeptidy jsou přítomny hlavně v neuronech a gliových buňkách ,ale jsou také široce exprimovány v nonneurálních buňkách a tkáních/orgánech, tj. V tomto scénáři, neuropeptidy mohou působit v cross talk mezi nervového, endokrinního a imunitního systémů prostřednictvím neurocrine, parakrinní, autokrinní, a endokrinní chování tak ovlivňuje postsynaptické buňky a velké cílové oblasti; zajímavé stejné peptidy se mohou účastnit buněčné komunikace různými způsoby. Chemicky mají neuropeptidy méně složitou trojrozměrnou strukturu a jsou menší (3-100 aminokyselinových zbytků) než normální proteiny, ale jsou větší než klasické neurotransmitery. V současné době je v buněčné signalizaci popsáno více než 100 různých neuropeptidů (http://www.neuropeptides.nl).

téměř všechny peptidergické receptory patří do nadčeledi heterotrimerních receptorů vázaných na G-protein (GPCRs), které se vyznačují přítomností 7 transmembránových domén; existují však některé výjimky, jako je ionotropní receptor pro Fmrfamid a dva neurotensinové receptory . Zájmu, nedávné důkazy výzvy ústřední princip, že GPCR činnost vyvolanou neuropeptidy pochází výhradně na membránové úrovni . Běžně existuje několik podtypů receptorů pro daný peptidový ligand a mnoho přirozeně se vyskytujících peptidů vykazuje vysoký stupeň promiskuity napříč GPCR .

2. Autofagie, Stručný Pohled na to,

Autofagie je evolučně konzervovaným membrána proces podílejí na náhradu buněčných komponent v obou konstitutivní a katabolických stavů, přes který to hraje důležitou roli v buněčných funkcí včetně vývoje, zánětu, metabolismu a stárnutí. Autophagic proces působí ve fyziologických způsobem k degradaci cytoplazmatických složek, proteinů, proteinové agregáty, a celých organel, které jsou zachvátil v autophagosomes, které pak spojí s lyzosomem tvořit autolysosome pro degradaci . Úloha autofagie však přesahuje obecné odstranění / recyklaci poškozených prvků na mnoho specifických homeostatických a patologických procesů .

nejrozšířenější formou autofagie je makroautofagie, obvykle jednoduše označovaná jako autofagie, která je charakterizována membránami, které postupně rostou a vytvářejí dvojité membránové struktury (tj. To zahrnuje tři hlavní kroky: iniciaci, nukleaci a expanzi . Organely, malá část cytosolu nebo proteinové agregáty, které byly označeny autofagickými adaptéry . Náklad je pak degradován lysozomálními hydrolázami. Rozpoznávání celulárního nákladu může záviset na ubikvitinaci, i když neubikvitinovaný náklad je také vyčištěn autofagií . Molekulární signální dráhy vedoucí k autofagie je velmi složité a řídí autofagie-související geny (Atgs), mnohé z nich byly poprvé identifikovány z kvasinek, které jsou spojeny s tvorbou autophagosomes. ATG-komplexy jsou také řízeny několika signalizačními cestami, které doladí autofagii a regulují tempo tvorby autofagozomu. Různé nedávné recenze rozsáhle informovaly o podrobném popisu autofagického procesu a jeho regulaci .

Pro adekvátní interpretaci dat autofagie by být měřena pomocí několika testy a monitorovat dynamicky v průběhu času s cílem posoudit, zda autophagic substráty dosáhli lysosome/vakuoly a zda nebo ne oni byli degradován . Například seskupování mikrotubulové-associated protein 1 light chain 3 (LC3) protein, homolog kvasinkové protein Atg8, a jeho asociace s autophagosomes membrán bylo zjištěno, že jsou užitečné znamení k monitorování autofagie, od LC3 přítomen v autophagosome membrány uznává autophagic receptory/adaptéry nákladu . Během autofagie se cytoplazmatická forma LC3-I (18 kDa) rekrutuje do fagoforů, kde LC3-II (16 kDa) vzniká proteolýzou a lipidací na C-konci. Tvorba LC3-II tedy pozitivně koreluje s počtem autofagozomů . Lipidace a shlukování LC3 však mohou být výsledkem indukce i potlačení autolysozomálního zrání. V tomto ohledu klíčový bod v autofagie studie je, že existuje rozdíl mezi sledováním autophagic prvky (počet nebo objem autophagosomes/autolysosomes) a měření autophagic toku během autophagic proces, jako je, například, množství a rychlost náklad zabaven a degradován .

na začátku byla autofagie považována za neselektivní degradační mechanismus, ale nyní je zřejmé, že se vyskytují selektivní formy autofagie . V závislosti na typu buněk, indukci nebo potlačení autofagie může mít ochranné účinky a změnil autofagie je spojena s několika onemocnění, včetně rakoviny, onemocnění nervového systému, neurodegenerativních onemocnění, infekčních onemocnění, metabolické nebo endokrinní onemocnění . Autofagie je nezbytná pro přežití nervových buněk, protože bazální autofagie může zabránit hromadění abnormálních proteinů, které mohou narušit nervovou funkci vedoucí k neurodegeneraci . Autofagie je také důležitá pro přizpůsobení komplikované architektuře neuronů a jejich nedělitelnému stavu ; v endokrinním systému hraje autofagie rozhodující roli při kontrole hladin intracelulárních hormonů, zaměřených jak na sekreční granule, tak na organely produkující hormony .

3. Neuropeptidergic Systémy v Autofagie

Máme zde zdůrazněno nedávné zjištění, které poskytují informace o neuropeptid akce v regulaci autofagie (Tabulka 1), s důrazem na jejich signalizační vlastnosti a patofyziologickou úlohu. Od neuropeptidy jsou hlavně přítomny v centrálním nervovém systému, ale jsou také široce vyjádřil a aktivní v nonneural buněk a periferních tkání/orgánů, jejich akce byly hlášeny v širokém spektru cílů. To může také představovat matoucí faktor, protože neuropeptidy často postrádají specificitu na buněčné úrovni, protože jejich signály mají více funkcí.

3.1. Je známo, že hypofyzární adenylátcykláza aktivující polypeptid

hypotalamické neurony syntetizují několik neuropeptidů s různými centrálními a periferními funkcemi . Mezi nimi je polypeptid aktivující adenylátcyklázu hypofýzy (PACAP) členem vazoaktivní skupiny peptidů střevního peptidu/sekretinu/glukagonu. V nervovém systému PACAP působí jako multifunkční peptid regulující neurotransmisi, hormonální sekreci, přežití neuronů, neuroprotekci a neuroimunitní odpovědi . Peptid je také silná antiapoptotická, protizánětlivá a vazodilatační látka.

bylo pozorováno, že PACAP má ochranné účinky na zvířecích modelech Parkinsonovy choroby (PD) , chronické a progresivní onemocnění, které se vyznačuje především tím, že selektivní ztráta dopaminergních neuronů v substantia nigra pars compacta, což vede k nedostatku dopaminu ve striatu. Rostoucí důkazy naznačují, že dysregulace autofagie výsledky v akumulaci abnormálních proteinů a/nebo poškozené organely, které je běžně pozorována u neurodegenerativních chorob, včetně POLICIE, i když, zda tyto dysregulace autofagie je příčinou nebo důsledkem PD patologie zůstává nejasný . LC3-II úrovně bylo zjištěno, že zvýšené v substantia nigra pars compacta a amygdala PD vzorků mozku; kromě toho lysosomální proteiny byly sníženy tak naznačuje souvislost mezi vadou autofagie a PD . Četné studie in vitro a in vivo modely na zvířatech uvádí, že použití aktivátory autofagie snižuje dopaminergní neurodegeneraci, což podporuje potenciální terapeutické účinky modulátory autofagie v PD, i když další výzkumy je také možné škodlivé role autofagie . Zajímavé je, že inaktivace autofagie odstraněním genu autofagie Atg7 předurčuje zvířata k patologii podobné PD . Naopak, to bylo nedávno prokázáno, že upregulace Atg7 zvyšuje autofagie a je škodlivé pro dopaminergní neurony přežití . Produkty Atg7 jsou nezbytné pro aktivaci (lipidaci) LC3 . V in vitro a in vivo experimentálních modelech PD a PACAP zobrazí nejen antiapoptotic ale také antiautophagic vlastnosti, protože se snížil autophagic vakuola tvorbu a lipidated LC3 úrovně a vyjádření autophagosomal nákladní protein p62 , který slouží jako spojení mezi LC3 a ubiquitní substráty. PACAP také podporoval správnou mitochondriální funkci v neuronech, které jsou odhodlány zemřít, což naznačuje jeho ochrannou roli během aberantní mitofagie indukované PD.

3.2. Látka P

látka P (SP) patří do rodiny tachykininů, která zahrnuje neuropeptidy exprimované v neuronálních a nonneuronálních buňkách, stejně jako v neinnervovaných tkáních . Mezi jeho více rolí, SP byl nedávno spojován se zvýšenou autofagií u myších modelů chronického psychického stresového stavu . Zejména Sp zvýšila hladiny kůže LC3-II a beclin-1, savčího ortologa kvasinek Atg6, který se podílel na tvorbě a zrání autofagozomu . Bylo také prokázáno, že SP aktivuje hyperaktivní aferentní signalizaci močového měchýře pomocí autofagie zprostředkované LC3-II . Tyto výsledky však zůstávají kontroverzní, protože obrat autofagozomu nebyl zkoumán.

3.3. Peptidy související s Agouti a Proopiomelanokortinovými peptidy

jednotlivé populace hypotalamických neuronů mohou kontrolovat homeostázu těla, neuroendokrinní výstupy a chování při krmení . Zejména neurony obloukového jádra hypotalamu uvolňují specifické neuropeptidy, které regulují krmení. Některé z nich zvyšují příjem potravy, jako je orexigenní peptid související s agouti (AgRP); některé další působí při supresi krmení, jako anorexigenní proopiomelanokortin (POMC) syntetizovaný POMC neurony.

Několik řádků důkazy naznačují roli autofagie v neuropeptidergic regulaci příjmu potravy a energetické bilance a regulace hypotalamus autofagie by se mohl stát efektivní intervence v podmínkách, jako je obezita a metabolický syndrom. Ztráta Atg7 v neuronech AgRP snížila hladiny AgRP, příjem potravy (zejména reakce na opětovné podávání nalačno) a adipozitu . Naproti tomu delece Atg7 v POMC neuronech zvýšila příjem potravy a tělesnou hmotnost . Podobné výsledky byly získány v nepřítomnosti Atg12, ale ne Atg5 . Kromě toho, selektivní ztráta autofagie (tj. ztráta Atg7) POMOCT neuronů se snížil α-melanocyty-stimulující hormon v krvi (aktivní derivát POMOCT), zvýšení tělesné hmotnosti, a zvýšil adiposity a intolerance glukózy pravděpodobné, ovládající energetické bilance . Tyto metabolické poruchy byly spojeny s akumulací p62-pozitivní agregáty v hypotalamu a narušení zrání POMOCT-obsahující axonální projekce . Nedávno bylo prokázáno, že v hypotalamu buněčné linie vystaveny nízké glukózy dostupnost, autofagie byla navozena prostřednictvím aktivace protein kinázy AMPK, která upravuje savčí rapamycinový cílový receptor (mTOR) cestou, jedním z nejdůležitějších proti proudu inhibitory autophagic proces , následuje snížená POMOCT výraz . Zájem vyřazující z AMPK v arcuate nucleus myši hypotalamu krmeny s vysokým obsahem tuku strava snížil autophagic aktivitu a zvýšenou POMOCT výraz, což vede ke snížení příjmu potravy a tělesné hmotnosti . Proto, zhoršení POMOCT-odvozené produkce adrenocorticotropin hormonu byla v korelaci s indukční endoplazmatického retikula stresem a autofagie v hypofýze sacharózy-bohaté stravy-léčených potkanů; pozoruhodné jsou tyto účinky zvrátit mírné cvičení, které má příznivý roli v inzulínové rezistence . Společně tyto údaje poskytují důkaz, že autofagie v neuronech POMC / AgRP je nutná pro normální metabolickou regulaci, nervový vývoj a kontrolu krmení.

3.4. Neuropeptid Y

Živin zbavení (nebo omezení kalorií) může stimulovat autofagie a orexigennímu peptid, neuropeptid Y (NPY) v hypotalamu a kortikální neurony . NPY je jedním z nejvíce hojné neuropeptidy v mozku a působí (prostřednictvím svých receptorů, pojmenované Y1 6) důležitou roli v mnoha fyziologických funkcí, jako jsou příjem potravy, energetické homeostázy, cirkadiánní rytmus, poznávání, reakce na stres, neurogenezi, a neuroprotekce .

V myši hypotalamické neuronální buněčné linii a v rat diferencované hypotalamické neuronální buňky, NPY zvýšené neuronální autophagic tok jak ukázala analýza LC3-II obratu, snížení p62, a zvýšení počtu autophagosomes a autolysosomes . Tento účinek je vyvolán aktivací receptorů Y1 nebo Y5. Signální dráha spojená s indukcí autofagie pomocí NPY zahrnovala aktivaci různých proteinkináz, včetně PI3K, ERK1/ 2-MAPK a PKA. Stimulace autofagického toku vyvolaná NPY byla potvrzena u myších hypotalamů nadměrnou expresí NPY in vivo v obloukovitém jádru . Navíc u potkaních kortikálních neuronů NPY stimuluje autofagii (tj. zvýšení lc3-II a snížení exprese p62) pravděpodobně inhibicí aktivity mTOR . U myší krmených dietou s vysokým obsahem tuku delece aktivity AMPK v obloukovitém jádru hypotalamu snížila expresi autofagie a NPY, čímž se snížil příjem potravy a tělesná hmotnost . V souladu s tím byla v hypotalamických buněčných liniích indukována autofagie aktivací AMPK proteinkinázy, modulací signalizace mTOR a zvýšením hladin NPY .

Od obou autofagie a NPY úroveň klesá s věkem, strategie na podporu autofagie a zvýšení NPY, včetně omezení kalorií, byly navrženy k výrobě ochranné účinky oddálení postižení spojené s dlouhověkostí . Modulace hypotalamické autofagie může mít také důsledky pro prevenci obezity a metabolického syndromu stárnutí . Konečně, NPY měla neuroprotektivní účinek ve striatu a cerebellum dvou myších modelů spinocerebelární ataxie typu 3, což je onemocnění charakterizované autofagickými defekty. Autoři tak navrhli, že tato akce může souviset s aktivací mechanismů clearance proteinů, jako je autofagie, i když další údaje jsou povinné pro podporu této hypotézy . Celkový potenciál NPY zpoždění neurodegeneraci prostřednictvím stimulace autofagie jako strategie k jasné nenormální, patologickou konformací proteinů, které způsobují neurodegenerativní onemocnění si zaslouží být zkoumány v detailu.

3.5. Ghrelin a Leptin

Ghrelin je peptid produkovaný primárně v žaludku a vylučovaný do systémového oběhu. Vykazuje různé biologické účinky, jako je regulace příjmu potravy, gastrointestinální motilita a energetická homeostáza . Adipokin leptin, „hormon sytosti“, je peptid vytvářený tukovými buňkami, který pomáhá regulovat energetickou rovnováhu . Ghrelin,“ hladový hormon “ a leptinové akce jsou proti. Oba hormony fungují jako neuropeptidy v hypotalamu regulujícím krmení.

Nedávné důkazy naznačují, že ghrelin snižuje myší jaterní fibrózy a tato událost koreluje s poklesem LC3-II a zvýšení p62 výraz ve fibrotické jaterní tkáně . Ghrelin také podporoval přežití kardiomyocytů a udržování velikosti během srdeční dysfunkce potlačením nadměrné autofagie, což dokazuje pokles hladin LC3-II a autofagických vakuol. Tento efekt je rovnoběžný s upregulací dráhy mTOR, která pravděpodobně působí způsobem potlačeným AMPK a aktivovaným p38-MAPK . Naproti tomu ghrelin stimuloval hladiny inzulínu v kosterních svalech diabetických myší, čímž obnovil potlačenou autofagii závislou na mTOR . V souladu s tím v lidských epiteliálních karcinomových buňkách ghrelin inhiboval mTOR, zvýšil hladiny LC3-II a následně indukoval apoptózu . Podobně pod kalorickým omezením ghrelin a NPY synergizují v kortikálních neuronech potkanů, stimulují autofagický tok inhibicí mTOR . Od narušení autofagie dochází při stárnutí a s věkem související neurodegenerativní onemocnění, účinky NPY a ghrelinu na autofagie aktivace naznačovat terapeutický potenciál oddálit proces stárnutí. V reakci na omezení kalorií, růstový hormon (GH) a jater LC3-II se zvýšil v zájmu zachování hladiny glukózy v krvi; ghrelin podporuje sekreci GH což naznačuje mechanismus pro antihypoglycaemic roli peptidu v postil, tuk-ochuzený myši .

klíčová role autofagie byla nedávno hlášena u leptinem indukované proliferace jaterních buněk a buněk karcinomu prsu za použití in vitro i xenograftových modelů . Zejména leptin způsobil aktivaci tvorby autofagie a autofagozomu prostřednictvím upregulace osy p53 / FoxO3, což podpořilo růst nádoru a pravděpodobně i invazi nádoru. Kromě toho byl stav jater u obézních myší s deficitem leptinu spojen s blokádou autofagie, i když data jsou kontroverzní a chybí měření tvorby autofagického toku / autofagozomu . Zájmu, skutečnost, že leptin indukuje autofagie a působí v patogenezi obezity zvyšuje možnost role připojení obezitou a vznikem rakoviny způsobené produkce leptinu.

3.6. Somatostatin, Orexin A a peptid uvolňující Gastrin

jiné neuropeptidy jsou navrženy tak, aby se podílely na zahájení a progresi rakoviny modulací autofagie. Somatostatin nebo somatotropin release inhibující faktor (SRIF) je malý peptid, který je klasicky považován za klíčový endogenní inhibitor růstového hormonu z hypotalamu . SRIF je přítomen v mnoha oblastech centrální a periferní nervový systém, ale také v periferní nonneuronal tkání, jako gastrointestinálního traktu, endokrinní orgány a buňky imunitního systému . Funkčně, SRIF působí jako neurotransmiter/neuromodulator a provádí inhibiční působení na sekreci mnoha biologicky aktivních látek . Analogy somatostatinu jsou současnou hlavní léčbou akromegalie a gastroenteropankreatických neuroendokrinních nádorů . Nedávno bylo navrženo, že předoperační léčba agonisty SRIF u pacientů s akromegalií zvýšila autofagii a snížila proliferaci buněk ve vzorcích ex vivo adenomů vylučujících GH . Zejména léčba SRIF stanovila významné snížení imunopozitivity beclin-1 a zvýšení barvení Atg-5, což je faktor indukující tvorbu LC3-II a autofagozomu .

orexiny (nebo hypocretiny) jsou hypotalamické neuropeptidy, které regulují vzrušení, bdělost a chuť k jídlu . Bylo prokázáno, že Orexin a indukuje tvorbu autofagických vakuol, lipidaci LC3-II a zvýšení exprese beclin-1 v lidských buňkách rakoviny tlustého střeva . Účinky vyvolané orexinem a se objevily prostřednictvím upregulace dráhy ERK. Kromě toho, střeva neuropeptid názvem gastrin-uvolňující peptid a jeho receptor jsou vyjádřeny v neuroblastomové buňky a podporovat angiogenezi, tumorigenezi, a metastatického potenciálu. Pozoruhodné je, že zvýšená autofagie závislá na mTOR blokovala angiogenezi degradací peptidu uvolňujícího gastrin .

3.7. Angiotensin II

angiogenní proces a vaskulární endoteliální stav zahrnují roli angiotensinu II (Ang-II), periferního hormonu, který zvyšuje krevní tlak vazokonstrikcí. Ang-II také působí jako neuropeptid v centrálním nervovém systému a podílí se na neuronální dysfunkci .

Různé studie naznačují, že autofagie má ochranný vliv na cévní poškození v důsledku Ang-II, protože je schopen odstranit poškozené mitochondrie a další buněčné organely. Například, v lidské pupeční vaskulární endoteliální buňky, Ang-II indukované buněčné senescence a apoptózy a zvýšení počtu autophagosomes, LC3-II, a beclin-1 exprese . Také Ang-II zvýšil autofagický tok v buňkách hladkého svalstva cév produkcí mitochondriálních reaktivních druhů kyslíku . V ledvinách ang-II zvýšil počet autofagozomů podocytů a expresi autofagických genů, jako jsou LC3-II a beclin-1, prostřednictvím generace reaktivních druhů kyslíku . Autofagie tak může hrát roli také při prevenci progrese proteinurie. V kultivované neonatální krysí komorových kardiomyocytů to bylo hlásil, že Ang-II-stimulované cardiomyocyte hypertrofie upregulated exprese LC3-II, stejně jako počet autophagic vakuoly a inhibice Ang-II-indukované účinky na autofagie bylo navrženo k ochraně proti patologické hypertrofie myokardu . V této souvislosti je třeba poznamenat, že dvojí roli Ang-II bylo hlášeno srdeční selhání spojené s modulace autofagie, neboť někteří autoři naznačují, že autofagie aktivace oslabených Ang-II-vyvolaná hypertrofie a naopak .

3.8. Intermedin, Urocortin 1, a Mozkový Natriuretický Peptid

Intermedin (nebo adrenomedullin 2) je POMOCT-odvozené neuropeptid produkovaný v hypotalamu, hypofýzy, a několik periferní tkáně s mnoha fyziologických funkcí . Úloha intermedinu v útlumu infarktu myokardu implikuje zvýšení LC3-II v krysím modelu ischemického srdečního selhání, i když autofagická dynamika zůstává nejasná . Podobně, intermedin zvýšil lipidated LC3 a autophagosome čísla v hypertrofické srdce myší a kultivované buňky prostřednictvím aktivace obou cAMP/PKA a ERK1/2-MAPK dráhy, což vede k poklesu cardiomyocyte velikost a apoptózy .

Urocortin 1, 40-aminokyselin, peptidů, které patří k kortikotropin-uvolňující faktor rodiny, je další neuropeptid propuštěn v mnoha oblastech mozku, ale také v periferii včetně srdeční tkáně . Zejména je urokortin 1 upregulován v nezdravém srdci a má kardioprotektivní roli . Je pozoruhodné, že snížila autofagii a buněčnou smrt v kardiomyocytech vystavených poškození ischemií/reperfuzí snížením exprese beclin-1 . Tento efekt zahrnoval aktivaci signalizační dráhy PI3K / Akt a nevyžadoval ERK1 / 2-MAPK.

Brain natriuretický peptid (nebo komorový natriuretický peptid) je 32-aminokyselin polypeptidový vylučují převážně komor srdce v reakci na nadměrné roztahování kardiomyocytů, ale také je přítomen v centrálním nervovém systému, kde představuje důležitý neuromodulačním systémem . V případě, že zpráva studie v 75-rok-starý muž bez zjevné srdeční selhání ukázal rozšířená plazmatické hladiny mozkový natriuretický peptid, který může být zodpovědný za přítomnost nápadné autophagic vakuoly v kardiomyocytech .

4. Závěr

současný konsensus je, že role autofagie, pokud jde o buněčnou smrt, je primárně ochranná . Opravdu, ve většině buněk autofagie dochází v bazální úrovně, ale je často zvýšená v nepříznivých podmínkách poskytují odolnost vůči stresu a podporuje buněčné přežití, jako důležitou cytoprotektivní mechanismus. Na druhé straně vysoké nebo nadměrné hladiny autofagie mohou vyvolat „autofagickou buněčnou smrt“, termín používaný k popisu buněčné smrti, který je potlačen downregulací autofagického stroje . Jak je zde přezkoumáno, nedávná pozorování, i když předběžná, naznačují roli endogenních neuropeptidů v regulaci autofagie, která si zaslouží další zkoumání. To může poskytnout lepší znalost molekulárních mechanismů a funkční dynamiky autofagického procesu i jeho patofyziologie.

klinické potenciál neuropeptidy je dobře známý a netřeba dodávat, že mnohost peptidergic receptory a funkce peptidergic převodovka nabízejí jedinečné a důležité otvory pro vývoj nových specifických léčiv . Studie neuropeptidů v biologii autofagie má potenciál pro usnadnění rozvoje autofagie-based terapeutických intervencí , cílení, například, neurodegeneraci, metabolické poruchy, rakovina, infekce různými patogeny. Například, urocortins a další endogenní neuropeptidy, jako jsou vazoaktivní střevní peptid, adrenomedullin, kortikotropin-uvolňující hormon, ghrelin, a melanocyty-stimulující hormon bylo prokázáno, že vykazují antimikrobiální vlastnosti proti Trypanosoma brucei podporovat energetický metabolismus selhání, které spouští autophagic-jako buněčné smrti .

aktivace autofagie může mít terapeutický přínos, i když existují také okolnosti, za kterých autofagická indukce umožňuje patogenezi . Vzhledem k jeho dvojí patofyziologickou úlohu autofagie byla předmětem intenzivního studia, s cílem získat lepší znalosti o jeho molekulární mechanismus a odhalit nové terapeutické cíle. V tomto ohledu, pro léčbu autofagie-relevantní lidských onemocnění, a to jak farmakologické aktivátory a inhibitory autophagic proces, jsou zajímavé jako potenciální nová léčiva . V této souvislosti může být neuropeptidový systém vzrušující výzvou.

Střet Zájmů

autoři prohlašují, že neexistují žádné střety zájmů týkající se zveřejnění této práce.

Poděkování

Tato práce byla podpořena granty z „Ministero dell‘ Istruzione, Università e Ricerca“ (MIUR, PRIN2015), Davide Cervia.