KLINICKÉ FARMAKOLOGIE
Mechanismus účinku
růst buněk rakoviny Prsu možná estrogen-dependentní. Aromatáza je hlavní enzym, který přeměňujeandrogeny na estrogeny jak u žen před a po menopauze. Zatímco mainsource estrogenu (hlavně estradiol) je ovarií u žen před menopauzou,hlavním zdrojem cirkulujících estrogenů u postmenopauzálních žen je fromconversion adrenálních a ovariálních androgenů (androstendionu a testosteronu)na estrogeny (estron a estradiol) prostřednictvím enzymu aromatázy v peripheraltissues.
exemestan je ireverzibilní inaktivátor steroidní aromatázy, strukturálně příbuzný přirozenému substrátuandrostendionu. Působí jako falešný substrát pro enzym aromatázy a je zpracován na meziprodukt, který se nevratně váže na aktivní místo theenzymu, což způsobuje jeho inaktivaci, což je účinek známý také jako “ sebevražedná inhibice.“Exemestan významně snižuje cirkulující estrogen koncentrace inpostmenopausal ženy, ale nemá žádný detekovatelný účinek na adrenální biosyntézu ofcorticosteroids nebo aldosteron. Exemestan nemá žádný účinek na jiné enzymy podílející se na steroidogenní dráze až do koncentrace nejméně 600krát vyšší než koncentrace inhibující enzym aromatázy.
Farmakodynamika
Vliv Na Estrogeny
opakované dávky exemestaneranging od 0,5 do 600 mg/den byly podávány postmenopauzálních žen withadvanced rakoviny prsu. Plazmatické estrogeny (estradiol, estron, a estronesulfate) potlačení bylo vidět, začíná na 5 mg denní dávka ofexemestane, s maximální potlačení nejméně z 85% na 95% dosaženo v a25-mg dávky. Exemestan 25 mg denně snižuje aromatizaci celého těla (asměřeno injekcí radioaktivně značeného androstendionu) o 98% u postmenopauzálníženy s rakovinou prsu. Po jedné dávce exemestanu 25 mg došlo k maximálnípotlačení cirkulujících estrogenů 2 až 3 dny po podání a trvala 4 až 5 dní.
Vliv Na Kortikosteroidy
V opakovaném studie dávky až do 200 mg denně,exemestan selektivita byla posuzována porovnáním jeho účinek na adrenální steroidy.Exemestan neovlivňoval na začátku sekreci kortizolu ani aldosteronu ani nereagoval na ACTH v žádné dávce. Při léčbě exemestanem tedy není nutná žádná glukokortikoidová nebo mineralokortikoidnahrazovací terapie.
Další Endokrinní Účinky
Exemestan se významně neváže na steroidalreceptors, až na mírnou afinitu k androgen receptor (0.28%relativní na dihydrotestosteron). Vazebná afinita jeho17dihydrometabolitu pro androgenní receptor je však 100krát vyšší než původní sloučenina. Denní dávky exemestan 25 mg neměl žádný significanteffect na cirkulující hladiny androstendionu, dehydroepiandrosteronesulfate, nebo 17-hydroxyprogesterone, a byl spojen s malým poklesem incirculating hladiny testosteronu. Zvýšení hladiny testosteronu aandrostendionu byly pozorovány při denních dávkách 200 mg nebo více. Pokles globulinu vázajícího pohlavní hormony (SHBG) závislý na Adose byl pozorován při denních dávkách exemestanu 2,5 mg nebo vyšších. Mírné, závislé na nondózězvýšení hladin luteinizačního hormonu v séru (LH) a folikuly stimulujícího hormonu(FSH) bylo pozorováno i při nízkých dávkách v důsledku zpětné vazbyna úrovni hypofýzy. Exemestan 25 mg denně neměl významný vlivfunkce štítné žlázy .
Koagulace A Lipidů Účinky
Ve studii 027 postmenopauzálních žen s časným breastcancer léčených exemestanem (N=73) nebo placebem (N=73), tam byl žádné změny v koagulační parametry aktivovaný parciální tromboplastinový čas ,protrombinový čas , fibrinogen. Plazmatické hladiny HDL cholesterolu byl decreased6–9% v exemestan léčených pacientů; celkový cholesterol, LDL cholesterol,triglyceridy, apolipoprotein-A1, apolipoprotein-B a lipoprotein-wereunchanged. Bylo také pozorováno 18% zvýšení hladin homocysteinu u pacientů léčených inexemestanem ve srovnání s 12% zvýšením pozorovaným u placeba.
Farmakokinetika
Po perorálním podání zdravým postmenopausalwomen, plazmatické koncentrace exemestan pokles polyexponentially s amean terminálním poločasem přibližně 24 hodin. Farmakokinetika exemestanujsou dávky úměrné po jednorázových (10 až 200 mg) nebo opakovaných perorálních dávkách (0, 5 až 50 mg). Po opakovaných denních dávkách exemestan 25 mg, plasmaconcentrations nezměněného léku jsou podobné úrovně naměřené po singledose. Farmakokinetické parametry u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu po jednorázových nebo opakovaných dávkách byly porovnány s parametry u zdravých postmenopauzálních žen. Po opakovaném podávání, průměrná oralclearance u žen s pokročilým karcinomem prsu byl 45% nižší než oralclearance u zdravých postmenopauzálních žen, s odpovídající vyšší systemicexposure. Průměrné hodnoty AUC po opakovaných dávkách u žen s karcinomem prsu (75.4 ng * h / mL) byly přibližně dvakrát vyšší než u zdravých žen (41,4 ng•h/mL).
Absorpce
Po perorálním podání se exemestan se objevil na beabsorbed rychleji u žen s rakovinou prsu, než u zdravých žen,s průměrným tmax 1,2 hodiny u žen s rakovinou prsu a 2,9 hodin inhealthy ženy. Přibližně 42% radioaktivně značeného exemestanu bylo absorbováno z gastrointestinálního traktu. Snídaně s vysokým obsahem tuku zvýšila AUC a Cmax exemestanu o 59% a 39% ve srovnání se stavem nalačno.
distribuce
exemestan je extenzivně distribuován do tkání.Exemestan je z 90% vázán na plazmatické proteiny a vázaná frakce je nezávislá na celkové koncentraci. Albumin a α11-kyselý glykoproteinjak přispívají k vazbě. Distribuce exemestanu a jehometabolity do krevních buněk jsou zanedbatelné.
metabolismus
exemestan je extenzivně metabolizován, přičemž hladiny nezměněného léčiva v plazmě představují méně než 10% celkové radioaktivity. Počátečními kroky metabolismu exemestanu jsou oxidace methylenové skupiny v poloze 6 a redukce 17-keto skupiny s následnou tvorbou mnoha sekundárních metabolitů. Každý metabolit představujepouze pro omezené množství materiálu souvisejícího s léčivem. Metabolity jsouinaktivní nebo inhibují aromatázu se sníženou účinností ve srovnání s parentdrogy. Jeden metabolit může mít androgenní aktivitu .Studie na preparátech z lidských jater ukazují, že cytochromu P 450 3A4 (CYP3A4) je hlavním enzymem podílí se na oxidaci exemestan.Exemestan je metabolizován také aldoketoreduktázami.
Odstranění
Po podání značeného exemestan tohealthy postmenopauzálních žen, kumulativní množství radioaktivity excretedin moč a výkaly byly podobné (42 ± 3% v moči a 42 ± 6% ve stolici v průběhu a1-týden období sběru). Množství léčiva vylučovaného v nezměněné podobě močí byloméně než 1% dávky.
specifické populace
geriatrické
zdravé postmenopauzální ženy ve věku 43 až 68 let byly zařazeny do farmakokinetických studií. Změny exemestanefarmakokinetiky související s věkem nebyly v tomto věkovém rozmezí pozorovány.
Pohlaví
farmakokinetika přípravku exemestan followingadministration jediné, 25 mg tableta na lačno zdravých mužů (průměrný věk 32years) byla podobná farmakokinetice z exemestan v postil healthypostmenopausal žen (průměrný věk 55 let).
Rasa
vliv rasy na farmakokinetiku exemestanu nebyl hodnocen.
Jater
farmakokinetika přípravku exemestan byly investigatedin pacientů se středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce jater (Childs-Pugh B nebo C).Po jednorázové perorální dávce 25 mg byla AUC exemestanu přibližně 3krát vyšší než AUC pozorovaná u zdravých dobrovolníků.
funkce Ledvin
AUC exemestan po jedné 25 mg dávky wasapproximately 3 krát vyšší u jedinců se středně těžkou nebo těžkou renalinsufficiency (clearance kreatininu <35 mL/min/1,73 m2) ve srovnání s theAUC u zdravých dobrovolníků.
pediatrické
farmakokinetika exemestanu nebyla u pediatrických pacientů studována.
lékové interakce
exemestan neinhibuje žádný z hlavních Cypisoenzymů, včetně CYP 1A2, 2C9, 2D6, 2E1 a 3A4.
Ve studii farmakokinetické interakce 10 healthypostmenopausal dobrovolníků předem se silnými CYP3A4 induktory rifampicin 600 mg denně po dobu 14 dnů, poté následuje jedna dávka exemestan 25 mg, meanplasma Cmax a AUC 0–∞ exemestan byl snížen o 41% a 54%,resp.
v klinické farmakokinetické studii nemá současné podávání ketokonazolu, silného inhibitoru CYP 3A4, významný vliv na farmakokinetiku exemestanu. Ačkoli nebyly provedeny žádné jiné formální lékové interakcestudie s inhibitory, zdá se, že významné účinky na exemestaneclearance inhibitory izoenzymu CYP jsou nepravděpodobné.
Klinické Studie
Adjuvantní Léčba V Časné Rakoviny Prsu,
Meziskupiny Exemestan Studie 031 (IES) byla arandomized, dvojitě zaslepené, multicentrické, mnohonárodní studii srovnávající exemestan(25 mg/den) vs. tamoxifen (20 nebo 30 mg / den) u postmenopauzálních žen s časnýmrakovina prsu. U pacientů, kteří zůstali bez onemocnění po obdržení adjuvanttamoxifen terapie pro 2 na 3 roky byli randomizováni do skupin pro další 3or 2 roky AROMASIN nebo tamoxifen k dokončení celkem 5 let hormonaltherapy.
primárním cílem studie bylo determinewhether, z hlediska přežití bez známek onemocnění, to bylo více efektivní přejít toAROMASIN spíše než pokračující terapie tamoxifen po zbytek let. Přežití bez onemocnění bylo definováno jako doba od randomizace k času lokální nebo vzdálené recidivy rakoviny prsu, kontralaterální invazivní rakoviny prsu nebo úmrtí z jakékoli příčiny.
sekundárním cílem bylo porovnat oba režimy z hlediska celkového přežití a dlouhodobé snášenlivosti. Byl také vyhodnocen čas do kontralaterální invazivní rakoviny prsu a přežití bez vzdálené recidivy.
celkem 4724 pacientů v intent-to-treat (ITT)analýzy byli randomizováni do skupin užívajících AROMASIN (exemestan tablety) 25 mg jednou denně (N =2352), nebo i nadále dostávat tamoxifenu jednou denně ve stejné dávce receivedbefore randomizace (N = 2372). Demografie a výchozí nádorcharakteristiky jsou uvedeny v tabulce 5. Předchozí léčba rakoviny prsu jesummarized v tabulce 6.
Tabulka 5: Demographic and Baseline TumorCharacteristics from the IES Study of Postmenopausal Women with Early BreastCancer (ITT Population)
| Parameter | Exemestane (N = 2352) |
Tamoxifen (N = 2372) |
| Age (years): Median age (range) | 63.0 (38.0 – 96.0) | 63.0 (31.0 – 90.0) |
| Race, n (%): | ||
| Caucasian | 2315 (98.4) | 2333 (98.4) |
| Hispanic | 13 (0.6) | 13 (0.5) |
| Asian | 10 (0.4) | 9 (0.4) |
| Black | 7 (0.3) | 10 (0.4) |
| Other/not reported | 7 (0.3) | 7 (0.3) |
| Nodal status, n (%): | ||
| Negative | 1217 (51.7) | 1228 (51.8) |
| Positive | 1051 (44.7) | 1044 (44.0) |
| 1-3 Positive nodes | 721 (30.7) | 708 (29.8) |
| 4-9 Positive nodes | 239 (10.2) | 244 (10.3) |
| >9 Positive nodes | 88 (3.7) | 86 (3.6) |
| Not reported | 3 (0.1) | 6 (0.3) |
| Unknown or missing | 84 (3.6) | 100 (4.2) |
| Histologic type, n (%): | ||
| Infiltrating ductal | 1777 (75.6) | 1830 (77.2) |
| Infiltrating lobular | 341 (14.5) | 321 (13.5) |
| Other | 231 (9.8) | 213 (9.0) |
| Unknown or missing | 3 (0.1) | 8 (0.3) |
| Receptor status*, n (%): | ||
| ER and PgR Positive | 1331 (56.6) | 1319 (55.6) |
| ER Positive and PgR Negative/Unknown | 677 (28.8) | 692 (29.2) |
| ER Unknown and PgR Positive**/Unknown | 288 (12.2) | 291 (12.3) |
| ER Negative and PgR Positive | 6 (0.3) | 7 (0.3) |
| ER Negative and PgR Negative/Unknown (none positive) | 48 (2.0) | 58 (2.4) |
| Missing | 2 (0.1) | 5 (0.2) |
| Tumor Size, n (%): | ||
| ≤ 0.5 cm | 58 (2.5) | 46 (1.9) |
| > 0.5 – 1.0 cm | 315 (13.4) | 302 (12.7) |
| > 1.0 – 2 cm | 1031 (43.8) | 1033 (43.5) |
| > 2.0 – 5.0 cm | 833 (35.4) | 883 (37.2) |
| > 5.0 cm | 62 (2.6) | 59 (2.5) |
| Not reported | 53 (2.3) | 49 (2.1) |
| Tumor Grade, n (%): | ||
| G1 | 397 (16.9) | 393 (16.6) |
| G2 | 977 (41.5) | 1007 (42.5) |
| G3 | 454 (19.3) | 428 (18.0) |
| G4 | 23 (1.0) | 19 (0.8) |
| Unknown/Not Assessed/Not reported | 501 (21.3) | 525 (22.1) |
| * Výsledky pro receptor stavu zahrnovat výsledky tisku-randomizace testování vzorků od subjektů, pro které receptor statuswas neznámé na randomizace. * * pouze jeden subjekt ve skupině exemestane měl Neznámý stav ER a status positivePgR. |
||
Tabulka 6: Prior Breast Cancer Therapy of Patients inthe IES Study of Postmenopausal Women with Early Breast Cancer (ITTPopulation)
| Parameter | Exemestane (N = 2352) |
Tamoxifen (N = 2372) |
| Type of surgery, n (%): | ||
| Mastectomy | 1232 (52.4) | 1242 (52.4) |
| Breast-conserving | 1116 (47.4) | 1123 (47.3) |
| Unknown or missing | 4 (0.2) | 7 (0.3) |
| Radiotherapy to the breast, n (%): | ||
| Yes | 1524 (64.8) | 1523 (64.2) |
| No | 824 (35.5) | 843 (35.5) |
| Not reported | 4 (0.2) | 6 (0.3) |
| Prior therapy, n (%): | ||
| Chemotherapy | 774 (32.9) | 769 (32.4) |
| Hormone replacement therapy | 567 (24.1) | 561 (23.7) |
| Bisphosphonates | 43 (1.8) | 34 (1.4) |
| Duration of tamoxifen therapy at randomization (months): | ||
| Median (range) | 28.5 (15.8 – 52.2) | 28.4 (15.6 – 63.0) |
| Tamoxifen dose, n (%): | ||
| 20 mg | 2270 (96.5) | 2287 (96.4) |
| 30 mg* | 78 (3.3) | 75 (3.2) |
| Not reported | 4 (0.2) | 10 (0.4) |
| * dávka 30 mg byla použita pouze v Dánsku, kde byla tato dávka standardem péče. | ||
Po střední dobu léčby ze dne 27 měsíců a s mediánem follow-up 34,5 měsíce, 520 událostí bylo hlášeno 213 v theAROMASIN skupiny a 307 v tamoxifen skupiny (Tabulka 7).
Tabulka 7: Primary Endpoint Events (ITT Population)
| Event | First Events N (%) |
|
| Exemestane (N = 2352) |
Tamoxifen (N = 2372) |
|
| Loco-regional recurrence | 34 (1.45) | 45 (1.90) |
| Distant recurrence | 126 (5.36) | 183 (7.72) |
| Second primary -contralateral breast cancer | 7 (0.30) | 25 (1.05) |
| Death – breast cancer | 1 (0.04) | 6 (0.25) |
| Death – other reason | 41 (1.74) | 43 (1.81) |
| Death – missing/unknown | 3 (0.13) | 5 (0.21) |
| Ipsilateral breast cancer | 1 (0.04) | 0 |
| Total number of events | 213 (9.06) | 307 (12.94) |
Nemoc-free survival v theintent-to-treat populace byla statisticky významně lepší v theAROMASIN ramene v porovnání s tamoxifenem ruku. V hormonálních receptorů-positivesubpopulation což představuje asi 85% hodnocení pacientů, nemoc-freesurvival byl také statisticky významně vyšší (HR = 0.65, 95% CI:0.53, 0.79, P = 0, 00001) v AROMASIN ramene v porovnání s tamoxifenem ruku.Konzistentní výsledky byly pozorovány u podskupin pacientů s nodenegative nebo pozitivní onemocnění, a pacientů, kteří měli nebo neobdržel priorchemotherapy.
celkové přežití aktualizace at119 měsíců medián follow-up ukázal, žádný významný rozdíl mezi oběma uskupeními, s 467 úmrtí (19.9%), vyskytující se v AROMASIN skupiny a 510 úmrtí(21.5%) tamoxifen skupiny.
tabulka 8: Efficacy Results from the IES Study inPostmenopausal Women with Early Breast Cancer
| Hazard Ratio (95% CI) | p-value (log-rank test) | |
| ITT Population | ||
| Disease-free survival | 0.69 (0.58-0.82) | 0.00003 |
| Time to contralateral breast cancer | 0.32 (0.15-0.72) | 0.00340 |
| Distant recurrence-free survival | 0.74 (0.62-0.90) | 0.00207 |
| Overall survival | 0.91 (0.81-1.04) | 0.16* |
| ER and/or PgR positive | ||
| Disease-free survival | 0.65 (0.53-0.79) | 0.00001 |
| Time to contralateral breast cancer | 0.22 (0.08-0.57) | 0.00069 |
| Distant recurrence-free survival | 0.73 (0.59-0.90) | 0.00367 |
| Overall survival | 0.89 (0.78-1.02) | 0.09065* |
| *Not adjusted for multipletesting. | ||
Obrázek 1: Onemocnění-FreeSurvival v IES Studii u Postmenopauzálních Žen s časným karcinomem Prsu (ITTPopulation)
Léčbě Pokročilé Rakoviny Prsu,
Exemestan 25 mg administeredonce denně byla hodnocena v randomizované, dvojitě slepé, multicentrické mezinárodní srovnávací studie a ve dvě multicentrické jednoramenné studie ofpostmenopausal žen s pokročilým karcinomem prsu, kteří měli onemocnění progresepo léčbě tamoxifenem pro metastatické onemocnění nebo jako adjuvantní terapie.Někteří pacienti také podstoupili předchozí cytotoxickou léčbu, buď jako adjuvantní léčbu, nebo pro metastazující onemocnění.
primárním účelem těchto tří studií bylo hodnocení míry objektivní odpovědi (úplná odpověď a částečná odpověď). Doba do progrese nádoru a celkové přežití bylotaké hodnoceno ve srovnávací studii. Odpovědi byly hodnoceny na základě onWorld Zdravotnické Organizace (WHO) kritérií, a ve srovnávací studii, weresubmitted na externí recenze výbor, který byl oslepen, aby patienttreatment. Ve srovnávací studii, 769 pacienti byli randomizováni k receiveAROMASIN (exemestan tablety) 25 mg jednou denně (N = 366), nebo megestrol acetate40 mg čtyřikrát denně (N = 403). Demografie a základní charakteristiky jsou uvedeny v tabulce 9.
Tabulka 9: Demographics andBaseline Characteristics from the Comparative Study of Postmenopausal Womenwith Advanced Breast Cancer Whose Disease Had Progressed after TamoxifenTherapy
| Parameter | AROMASIN (N = 366) |
Megestrol Acetate (N = 403) |
| Median Age (range) | 65 (35-89) | 65 (30-91) |
| ECOG Performance Status | ||
| 0 | 167 (46%) | 187 (46%) |
| 1 | 162 (44%) | 172 (43%) |
| 2 | 34 (9%) | 42 (10%) |
| Receptor Status | ||
| ER and/or PgR + | 246 (67%) | 274 (68%) |
| ER and PgR unknown | 116 (32%) | 128 (32%) |
| Responders to prior tamoxifen | 68 (19%) | 85 (21%) |
| NE for response to prior tamoxifen | 46 (13%) | 41 (10%) |
| Site of Metastasis | ||
| Visceral ± other sites | 207 (57%) | 239 (59%) |
| Bone only | 61 (17%) | 73 (18%) |
| Soft tissue only | 54 (15%) | 51 (13%) |
| Bone & soft tissue | 43 (12%) | 38 (9%) |
| Measurable Disease | 287 (78%) | 314 (78%) |
| Prior Tamoxifen Therapy | ||
| Adjuvant or Neoadjuvant | 145 (40%) | 152 (38%) |
| Advanced Disease, Outcome | ||
| CR, PR, or SD ≥ 6 months | 179 (49%) | 210 (52%) |
| SD < 6 months, PD or NE | 42 (12%) | 41 (10%) |
| Prior Chemotherapy | ||
| For advanced disease ± adjuvant | 58 (16%) | 67 (17%) |
| Adjuvant only | 104 (28%) | 108 (27%) |
| No chemotherapy | 203 (56%) | 226 (56%) |
The efficacy results from thecomparative study are shown in Table 10. Míra objektivní odpovědi pozorovaná ve dvou léčebných ramenech ukázala, že AROMASIN se neliší od megestrolacetátu. Míra odpovědi na léčbu AROMASINEM ve dvou jednoramenných studiích byla 23,4% a 28,1%.
Tabulka 10: Efficacy Results from the Comparative Studyof Postmenopausal Women with Advanced Breast Cancer Whose Disease HadProgressed after Tamoxifen Therapy
| Response Characteristics | AROMASIN (N=366) |
Megestrol Acetate (N=403) |
| Objective Response Rate = CR + PR (%) | 15.0 | 12.4 |
| Difference in Response Rate (AR-MA) | 2.6 | |
| 95% C.I. | 7.5, -2.3 | |
| CR (%) | 2.2 | 1.2 |
| PR (%) | 12.8 | 11.2 |
| SD ≥ 24 Weeks (%) | 21.3 | 21.1 |
| Median Duration of Response (weeks) | 76.1 | 71.0 |
| Median TTP (weeks) | 20.3 | 16.6 |
| Hazard Ratio (AR-MA) | 0.84 | |
| Abbreviations: CR = complete response, PR = partial response, SD = stable disease (no change), TTP = time to tumor progression, C.I. = confidence interval, interval spolehlivosti, MA = megestrol acetát, AR = AROMASIN | ||
Tam bylo příliš málo deathsoccurring všech léčebných skupinách vyvodit závěry o celkové survivaldifferences. Kaplan-Meierova křivka pro čas do progrese nádoru vkomparativní studie je znázorněna na obrázku 2.
Obrázek 2: Čas do Progrese Nádoru v ComparativeStudy u Postmenopauzálních Žen S Pokročilým karcinomem Prsu, Jejichž Onemocnění HadProgressed Po Tamoxifenu
