Úvod

Viz Úvodník Patel

Když se ventil oprava není možná, chirurgická náhrada aortální chlopně (AVR), je nejvíce široce používané pro léčbu aortální chlopně onemocnění v nonelderly dospělé. Pro AVR jsou k dispozici dva typy náhrad ventilů: mechanické a biologické ventily. Mechanické ventily jsou často doporučovány u starších dospělých kvůli nižší, i když ne chybí, rychlost reoperace ve srovnání s biologickými ventily. Oni dělají, nicméně, vyžadovat celoživotní antikoagulační, protože jejich zvýšená trombogenní účinek, který vede ke značné riziko tromboembolických a krvácivých komplikací, které mohou mít významný dopad na kvalitu života.1 dále se pacienti potýkají s mezinárodní normalizovanou regulací poměru, zvukem ventilu a u žen v plodném věku potenciální rizika antikoagulace během těhotenství. Xenografty) a Rossův postup, nevyžadují dlouhodobou antikoagulaci, pokud není přítomna jiná indikace. V průběhu času však podléhají zhoršení chlopně a zejména mladí pacienti mohou později v životě vyžadovat reoperaci.

Vylepšení v designu bioprostheses s předpokládal, trvanlivost dávky, nadšení pro vyhlídka transcatheter valve-in-valve implantace jako možnost pro reintervention a rostoucí roli sdílené rozhodování ve ventilu výběru vedla ke zvýšení využití bioprostheses ve stále mladších pacientů. Zprávy o dlouhodobém výsledku po bioprotetické AVR u dospělých, kteří nejsou starší, jsou však rozptýleny. To ztěžuje vyvodit závěry o tom, co mohou pacienti očekávat po bioprotetické AVR, informace nezbytné pro vedení rozhodování. Dále, s rostoucí zájem transcatheter implantace aortální chlopně (TAVI) jako primární intervence ve stále mladší a nižší riziko u pacientů, tam je naléhavá potřeba pro vhled do dlouhodobého výsledku zlatý standard v nonelderly dospělých pacientů (chirurgické AVR) jako měřítko.

V tomto světle, tento systematický přehled a meta-analýza má za cíl poskytnout komplexní přehled hlášených výsledek a vypočítá microsimulation-na základě věkově specifických odhadů průměrná délka života a celoživotní riziko ventil-související události.

Metody

Vyhledávací Strategie a Výběr Studií

Tento systematický přehled byl proveden podle PRISMA guidelines2 a registrované ve PROSPERO registru (CRD42017079929). Data, analytické metody a studijní materiály budou zpřístupněny dalším výzkumným pracovníkům za účelem reprodukce výsledků nebo replikace postupu na vyžádání příslušnému autorovi.

Na 1. září 2016, Embase, MEDLINE, Cochrane Central, Google Scholar databázích byly vyhledávány pomocí biomedicínské informační specialista pomocí klíčových slov, o AVR s bioprostheses (Metody v Data Doplnit).

všechny studie byly prověřeny 2 nezávislými recenzenty (J. R. G. Etnel a s. a. Huygens). Observační studie a randomizované kontrolované studie vykazující klinický výsledek po AVR s aktuálně dostupnými bioprotézami (tj. Studie omezené na pacienty s již existujícími komorbiditami (dysfunkce mimokardiálních orgánových systémů) nebo s anamnézou předchozí AVR byly vyloučeny. Vyloučeny byly také studie s velikostí studie <20 pacientů nebo se zaměřením pouze na určité velikosti protézy. V případě více publikací na překrývající studie populace, publikace s největší celkové follow-up v pacient-roků a celková úplnost údajů byla zahrnuta pro každý výsledek zájmu samostatně. V případě neshody mezi recenzenty byla sjednána shoda.

extrakce dat

Microsoft Office Excel 2010 (Microsoft Corp, Redmond, WA)byl použit pro extrakci dat. Data byla extrahována nezávisle 2 recenzenty (P. Grashuis a B. Pekbay). Po extrakci dat každý recenzent ověřil údaje druhého recenzenta a údaje byly také ověřeny třetím recenzentem (J.R. G. Etnel). Zaznamenané charakteristiky studie, výchozí a operační charakteristiky pacienta a výsledné příhody jsou uvedeny v metodách v datovém dodatku.

morbidita a mortalita byly dokumentovány podle pokynů z roku 2008 Akins et al.3 Brzy příhody byly definovány jako vyskytující se během prvních 30 pooperačních dní, bez ohledu na pacienta, umístění, a pozdě příhody byly definovány jako vyskytující se po prvních 30 pooperačních dní. Strukturální ventil zhoršení bylo definováno jako dysfunkce nebo poškození vnitřní ovládaný ventil (bez infekce nebo trombózy), jak určí reoperace, pitvy, nebo klinické zkoušky (včetně pravidelné echokardiografické sledování). Pokud nebyla hlášena celková doba sledování v pacientorocích, byla vypočtena vynásobením počtu pacientů průměrnou dobou sledování v této studii.

statistické analýzy

použitý statistický software je uveden v metodách v datovém dodatku.

spojité proměnné jsou prezentovány jako průměr±SD. Kategorické proměnné jsou prezentovány jako počty a procenta. Linearizované míry výskytu událostí jsou uvedeny jako procenta ročně.

souhrnné výchozí charakteristiky pacientů byly vypočteny s použitím váhy velikosti vzorku. Brzy rizika úmrtnosti a linearizované výskyt pozdní nemocnosti a úmrtnosti byly vypočteny pro každý jednotlivý obor a sdružené s použitím inverzní rozptyl váhy v náhodných efektů model podle DerSimonian a Laird metoda. Výsledky byly soustředěny na logaritmické stupnici, jako Shapiro-Wilk test odhalil výrazně asymetrické rozdělení mezi zahrnutých studií ve většině výsledku opatření. Inverzní rozptylové vážení bylo provedeno podle počtu pacientů pro časnou mortalitu a podle počtu pacientoroků sledování pro pozdní příhody. V případě, že konkrétní událost byla hlášena není, že se vyskytují v individuálním studiu, předpokládalo se, že 0,5 pacient zažil, že události pro účely inverzní variance vážení. Statistika Cochran Q a statistika I2 byly použity k posouzení heterogenity mezi studiemi. Potenciální příčiny heterogenity byly prozkoumány zkoumající účinek všechny základní charakteristiky pacientů a operativní údaje uvedené v Tabulce 1, jakož i studie (retrospektivní versus prospektivní/randomizované kontrolované studii) a spojí medián rok operace prostřednictvím univariable náhodné účinky meta-regresi. Vlivem potenciální zkreslení na směsný výsledek byl vyšetřován provádění analýzy citlivosti tím, že dočasně bez nejmenší kvartil (podle velikosti vzorku) zahrnuta studie na všechny věkové skupiny.

Kaplan–Meier Meta-Analýzy

Sdružených Kaplan–Meiera čas-událost meta-analýza byla provedena pomocí extrapolace a sdružování odhady jednotlivých pacientů time-to-event data z publikovaných Kaplan–Meierovy křivky. Publikoval Kaplan–Meierovy křivky byly digitalizovány a odhad individuální pacient time-to-data událostí byl pak extrapolovat z digitalizované křivky souřadnice, za předpokladu konstantní míra cenzury mezi každý časový bod, ve kterém se počet pacientů s rizikem bylo uvedeno.4. Pokud tam byly žádné Kaplan–Meierovy křivky k dispozici, ale čas body každé události byly hlášeny nebo tam byly žádné události, jednotlivých pacientů, time-to-event data byla ručně rekonstrukci až do maximální follow-up mean follow-up + 2 SDs, pod stejným předpokladu konstantní míra cenzury. Poté byly kombinovány rekonstruované údaje o době od události jednotlivých pacientů v každé studii.

Microsimulation

microsimulation model založený na souhrnné výsledky odhadů naše meta-analýza byla použita pro výpočet věku-konkrétní délka života a celoživotní riziko ventil-související morbidity.5-7

operační riziko úmrtnosti, míra výskytu každé ventil-související události a riziko úmrtnosti a reintervention jako přímý výsledek každého z těchto ventil-související události byly získané z meta-analýzy. Míra výskytu strukturální ventil zhoršení byl modelován montáž Weibullova rozdělení pro naše pooled time-to-data událostí, krvácení log-normální rozdělení, byla použita, a pro tromboembolie a endokarditida gama rozdělení. Předpokládalo se, že výskyt všech ostatních událostí je lineární. Další zvýšení mortality, které nejsou přímo vyplývající z ventil-související události se odhaduje odděleně pro věkové skupiny 20-40, 40-50 a 50-60 let, na základě dříve publikovaných věku-specifické přežití po bioprosthetic AVR, pomocí metody nejmenších čtverců (podrobnosti v Metody v Data Doplnit).8,9 pozadí úmrtnosti obecné populace byla získána pro sdružené střední rok intervence u zahrnutých studií (1998, za předpokladu konstantní míra výskytu v průběhu času v každé studii) a pro regiony, které většina zahrnuty studijní populace pochází ze (Severní Amerika, 41% pacientů a v Evropě, 30% pacientů).10,11

získat odhady střední délky života a celoživotní riziko ventil-související nemocnosti, s přihlédnutím prvního řádu nejistoty (náhodná variabilita výsledků mezi stejnými pacientů) a druhého řádu nejistoty (nejistoty ve vstupních parametrů), pravděpodobnostní analýza citlivosti byla provedena. Mikrosimulační model byl spuštěn iterativně pro 500 simulací s velikostí vzorku 1000 pacientů na simulaci (tato množství byla založena na metodě popsané O ‚ Haganem et al12). V každé z 500 simulací, hodnoty vstupních parametrů byly náhodně vylosovány z distribucí, odpovídá každý parametr je bodový odhad a rozptyl, získané z meta-analýzy, jak je popsáno výše. To přineslo kompletní sadu odhadů výsledků pro každou z 500 simulovaných populací pacientů. Pro každý výsledek měření, průměrné výsledky odhadů přes 500 simulované populace byla považována za bodový odhad výsledku, a 2,5 tis a 97,5 percentil byly považovány za spodní a horní meze 95% důvěryhodný interval, resp. Získat věkově specifické odhady, tento proces byl opakován samostatně pro konkrétní věkové kategorie 25, 35, 45 a 55 let a u muž/žena poměr získané z meta-analýzy (53.1% mužů).

Pro účely interní validace modelu byla navíc běh na 10 000 iterací na sdružené střední věk (50,7 let) a spojí samec/samice poměr (53.1% mužů) z meta-analýzy. Pojistně matematická křivka přežití získaná z tohoto modelu byla poté vynesena proti souhrnné křivce celkového přežití pozorované v naší Kaplan-Meierově metaanalýze, s výjimkou časné úmrtnosti.

Software

Meta-analýza výchozího stavu pacienta a studovat vlastnosti a události, rizika a linearizované výskyt sazby byly provedeny v aplikaci Microsoft Office Excel 2011 (Microsoft Corp., Redmond, WA). Publikované Kaplan-Meierovy křivky byly digitalizovány pomocí Engauge Digitizer (verze 10.3, http://markummitchell.github.io/engauge-digitizer). Extrapolace odhadovaných individuálních údajů o době od události pacienta z digitalizovaných křivek, jejich metaanalýza, mikrosimulace a meta-regrese byly provedeny ve statistickém softwaru R (verze 3.3 .2, R Development Core Team, R Foundation for Statistical Computing, Vídeň, Rakousko).

Výsledky

systematické rešerše odborné literatury identifikovat 4105 publikací, z nichž 19 byly zahrnuty do meta-analýzy, zahrnující celkem 2686 pacientů s 21 117 pacient-roky follow-up (pooled mean follow-up: 7.9±4,2 let; viz Obrázek 1).13-31tabulka 1 v doplňku údajů představuje charakteristiky zahrnutých studií.

Sdružené základní charakteristiky pacientů jsou uvedeny v Tabulce 1.

Souhrnná rizika časné mortality a souhrnná linearizovaná míra výskytu pozdní mortality a pozdních morbidních příhod jsou uvedena v tabulce 2(odhady jednotlivých studií jsou uvedeny v tabulce 2 v datovém dodatku). Časné morbidity, s výjimkou reexploration pro krvácení a tromboembolismu, stejně jako pozdní implantaci kardiostimulátoru nebyly hlášeny důsledně přes >1 studie, a proto nemohla být zahrnuta do analýzy. Sdružené Kaplan-Meierovy křivky svobody od mortality a morbidity ze všech příčin jsou znázorněny na obrázcích 2 až 5. Medián doby do zhoršení strukturální chlopně byl 17,3 roku a medián doby do první reintervence ze všech příčin byl 16,9 roku.

Microsimulation-based age-specific estimates of lifetime risk of valve-related morbidity and life expectancy are shown in Figures 6 and 7, respectively. Mikrosimulační model se dobře kalibroval se souhrnnou mortalitou pozorovanou v naší metaanalýze (Obrázek 1 v datovém dodatku).

Nadměrné úmrtnosti nesouvisí přímo s ventil-související události byl značný; u pacientů ve věku 20 až 40 let, na operaci poměr rizika pro pozadí + nadměrné úmrtnosti oproti pozadí úmrtnost byla 3.6, pro 40 – až 50-rok-olds poměr rizik=2.7, a za 50, – až 60-letých poměr rizik=1.7 (Tabulka 3 v Datové Doplněk). Pro 25-rok-starý, střední délka života (32.5 let) bylo 64,1%, že ve věku a pohlaví-uzavřeno obecné populace (50,7 let), na 35-rok-starý 61.6% (25.5 versus 41.3 let), 45-rok-starý 64.9% (21.0 versus 32.3 let), a 55-rok-starý 75.0% (23.9 versus 23.9 let).

Citlivost analýzy ukázaly, že případné zkreslení nijak výrazně ovlivnit naše souhrnných výsledků, jako souhrn výsledků zůstal z velké části nezměněn po dočasném vyloučení z nejmenších kvartil studií velikost vzorku (před versus po vyloučení: časná mortalita, pozdní mortalita, reintervence, strukturální zhoršení chlopně, endokarditida, tromboembolismus a krvácení).

analýza Citlivosti zahrnuje pouze studie, jejichž průměrný věk ≤50 let (n=9; Tabulka 4 v Datové Doplněk), ve srovnání s naší hlavní analýzy všech studií průměrný věk ≤55 let (n=19), bylo zjištěno vyšší předčasné úmrtnosti (4.59% versus 3.30%, respektive), snížení pozdní mortality (1.61%/y versus 2.39%/y) a srovnatelné sazby reintervention (1.69%/y versus 1.82%/y), strukturální ventil zhoršení (1.28%/y versus 1.59%/y), endokarditida (0.43%/y versus 0.48%/y), tromboembolie (0.50%/y versus 0.53%/y), a krvácení (0.19%/y versus 0.22%/y). Studie s nižší průměrný věk starší střední roku chirurgie (Pearson r=0.60), více revmatické příčiny (Pearson r=-0.89), vyšší předoperační New York Heart Association class (Pearson r=-0.66), více současně prstencovité rozšíření postupů (Pearson r=-0.78).

heterogenita

došlo k podstatné heterogenitě při reexploraci pro krvácení, pozdní mortalitu, reintervenci a strukturální zhoršení chlopně.

Univariable náhodné účinky meta-regrese (Tabulka 5 v Datové Doplněk) ukázal, že studium hlásí vyšší pozdní úmrtnost součástí kohorty s vyšší průměrný věk (P=0.006), vyšší podíl vrozené příčiny (P=0,001; mírné korelaci s vyšší podíl před operaci, Pearson r=0.44), častější použití bovinní perikardiální protézy oproti prasat protézy (P=0.048; mírné korelaci s vyšší věk, Pearson r=0.48), a méně časté prstencovité rozšíření postupů (P<0.001).

Studie hlásí vyšší pozdě reintervention sazby zahrnuty kohort s nižší podíl revmatické příčiny (P=0.014).

Studie vykazující vyšší míru strukturální ventil zhoršení součástí kohorty s dřívější roku po operaci (P=0,03), delší střední doba sledování (P=0.007), vyšší podíl degenerativní/kalcifikující příčiny (P=0.037), a nižší předoperační New York Heart Association třídy (P=0.012; silná korelace s vyšším podílem degenerativních/kalcifikující způsobit, Pearson r=více -0,92).

rozdíly v designu studie, pohlaví, naléhavosti, hemodynamice a předchozích intervencích nebyly spojeny s heterogenitou v žádném z těchto výsledných opatření.

Žádné sdružení byly nalezeny mezi studie/základní charakteristiky pacientů a reexploration pro krvácení, i když omezené velikosti vzorku neumožňuje zahrnutí všech proměnných do analýzy.

Diskuse

Tato studie ukazuje, že AVR s bioprostheses u mladých dospělých je spojena s vysokou mírou strukturální ventil zhoršení a reintervention, se téměř u všech pacientů ve věku 20 až 40 let na plánované operaci podstoupit jednu nebo více reinterventions během jejich života a ≈60% až 75% pacientů ve věku 40 až 60 let na operaci. Ačkoli je časná úmrtnost nízká, dlouhodobé přežití je narušeno, s očekávanou délkou života ≈60% až 75% průměrné délky života v obecné populaci odpovídající věku a pohlaví. Tromboembolie a krvácení jsou nižší než po mechanické AVR, ale ne nulové, s celoživotním rizikem tromboembolie ≈10% až 20% a rizikem krvácení 5% až 10%, v závislosti na věku při operaci.

Úmrtnosti

Naše výsledky ukazují, že bioprosthetic AVR u mladých dospělých je spojena s nízkými předčasné úmrtnosti (3.30%), i když pozdě úmrtnost je vysoká (2.39%/y) a tedy průměrná délka života je snížena ve srovnání s běžnou populací. Tento pozdní mortalita je vyšší než pozdě úmrtnosti již bylo dříve oznámeno pro Ross postup (0.64%/y) a mechanické AVR (1.55%/y) u mladých dospělých.1,32

To může být vysvětleno v části o bioprosthetic AVR s nejvyšší celkovou reintervention sazby 3 v kombinaci s vyšší tromboembolie a krvácení sazby, než po Ross postup, s následně vyšší ventil-související úmrtí.

Kromě vyšší ventil-související úmrtnosti, zvýšení mortality, které přímo nesouvisí se ventil-související události je také vyšší než po Ross postup.33 méně příznivá hemodynamika bioprotéz může hrát roli v tomto pozorovaném rozdílu.Rovněž je třeba vzít v úvahu 34 rozdílů v předoperačních charakteristikách pacienta. Ve srovnání s dospělými prochází Ross postup, bioprosthetic AVR pacienti jsou v průměru o něco starší, častěji mají degenerativní a revmatické ventil onemocnění, a častěji podstoupit současné postupy, ale naopak, také měli méně před operaci, a podstoupit menší souběžné operaci aorty.33

srovnání našich nálezů s mortalitou po opravě aortální chlopně je obtížné z důvodu řídkosti dostupných údajů o výsledcích, rozdílů v indikacích a nedostatečné standardizace v hlášení dat.35 iniciativ spolupráce, jako je AVIATOR registry, může vrhnout více světla na to, zda se výhody nativního zachování ventilu promítají do výhody přežití.35

Strukturální Ventil Zhoršení a Reintervention

nejdůležitější nevýhodou bioprostheses je jejich náchylnost ke strukturální ventil zhoršení v průběhu času, zejména u mladších pacientů.19,27,28,36 To se odráží naše zjištění strukturálních ventil zhoršení sazby z úvěrů 1,59%/y, výrazně vyšší, než bylo oznámeno dříve pro středního věku a starší pacienti (0.60%/y).37 To znamená, aby všichni pacienti mladší než 40 let věku na plánované operaci podstoupit jednu nebo více reinterventions během jejich života a ≈60% až 75% pacientů ve věku 40 až 60 let. Celkové míry reintervence jsou vyšší než po Rossově postupu, a to i po zohlednění reintervencí výtokového traktu pravé komory spojených s Rossovým postupem.32 míra reintervence je také vyšší, než bylo dříve hlášeno pro opravu aortální chlopně u vybraných pacientů a pro mechanickou AVR.1,35

přesný mechanismus věkové povahy strukturálního zhoršení chlopně není dosud zcela objasněn. Zvýšená imunitní kompetence, aktivnější metabolismus vápníku a hemodynamika byly dříve navrženy tak, aby hrály roli, nicméně chybí definitivní důkazy.36,38,39 s ohledem na stále více uznávaný vztah mezi hemodynamikou a trvanlivostí chlopně se technické úvahy zaměřené na zamezení nesouladu mezi pacientem a protézou mohou ukázat jako užitečné při zlepšování výsledku.36

Mnoho vylepšení v designu moderní bioprostheses byly navrženy s cílem zlepšit odolnost a hemodynamiky, nicméně, klinické důkazy o předpokládané přínosy poskytované těmito úpravami je neprůkazné.40-42

Valve-in-valve TAVI je rozvíjející se jako perspektivní možnost pro reintervention selhání bioprostheses ve vysoce rizikových starších pacientů i když existují značná rizika zařízení, malposition, vysoké gradienty, arytmie, koronární obstrukce.43 jeho účinnost u mladších pacientů s nižším rizikem, proveditelnost vícenásobného sekvenčního TAVIs ve ventilu a střednědobý až dlouhodobý výsledek je však třeba zkoumat.

Tromboembolie a Krvácení

Naše studie ukazuje, že tromboembolie (0.53%/y) a krvácení (0.22%/y) četnost výskytu je mnohem nižší, než bylo hlášeno u mechanických AVR u mladých dospělých (0,90% / y a 0,85% / y).1 tato rizika však nejsou nulová. Našli jsme tromboembolie a krvácení sazby vyšší než v obecné populaci a vyšší, než se uvádí po Ross postup (tromboembolie a krvácení v kombinaci 0.36%/y) a aortální chlopně, i když bioprosthetic AVR, Ross postup a chlopně podobně cílem je, aby se vyhnuli nutnosti antikoagulace.32,35,44

Kromě toho možné rozdíly ve výchozích charakteristik pacienta, pozorovaný rozdíl v tromboembolie a krvácení sazby může být také způsobeno z části k indikace k antikoagulační vzniklé v průběhu follow-up. Dvě ze zahrnutých studií uváděly, že na konci sledování (průměr ≈10 let) vyžadovalo 25% až 30% pacientů perorální antikoagulační terapii, většinou kvůli fibrilaci síní.15,20 v tomto světle mohou další studie o předoperačních faktorech spojených s pooperačním vývojem indikací pro antikoagulaci pomoci při výběru pacientů, kteří mají největší prospěch z bioprotetické AVR.

Endokarditida

našli Jsme endokarditida sazba po bioprosthetic AVR (0.48%/y) srovnatelné mechanické AVR (0.41%/y), ale vyšší než po Ross postup (autograft 0.18%/y, pravé komory výtokové 0.14%/rok, celkem 0.27%/y) a aortální chlopně (o 0,16%/rok) u mladých dospělých.1,35,45 to může být projevem zvýšené náchylnosti k infekci protetického materiálu na rozdíl od autologní tkáně, která by měla být vždy vzata v úvahu.46

Ventil Výběr/Budoucí Perspektivy

V roce 2017 se Spojené Státy a Evropské pokyny pro řízení o chlopenní srdeční onemocnění a to jak doporučují mechanické protézy přes biologické alternativy pro AVR u dospělých mladších než 50 až 60 let. Pokud je antikoagulace kontraindikována nebo pokud pacient preferuje biologickou alternativu, obě pokyny doporučují bioprotézy a pouze pokyny Spojených států naznačují, že lze zvážit postup Ross.47,48

Vylepšení v designu bioprostheses s předpokládal, hemodynamické a trvanlivost dávky, trvalé zlepšování v oblasti bezpečnosti a výsledek reinterventions a nadšení pro vyhlídka transcatheter valve-in-valve replacement jako možnost pro reintervention vedly ke zvýšení využití bioprostheses ve stále mladších pacientů.14,23,31,49 Nicméně, tam je málo klinické důkazy podporují představu, že životnost moderních bioprostheses je zlepšení a budoucí role transcatheter valve-in-valve náhradní v těchto mladých pacientů zůstává nejistý. To spolu s vyšší mírou tromboembolie, krvácení,reintervence a úmrtnosti než po Rossově postupu zpochybňuje hodnotu bioprotéz jako biologické alternativy u těchto mladých pacientů. Nicméně, jejich široká dostupnost a snadná implantace na rozdíl od technicky náročné povaze Ross postup, aby bioprostheses atraktivní alternativu v centrech s omezeným přístupem k odborné znalosti na Ross postup a u pacientů, kteří nejsou kandidáty pro Ross postup.

s ohledem na omezení všech aktuálně dostupných ventil náhražky, aktuálně probíhajícího technického pokroku a rozšíření indikací v aortální chlopně jsou slibné a mohou poskytnout možnost nativní ventil uchování v rostoucím počtu pacientů v budoucnosti.35,50

v každém případě má velký význam předávání rizik a přínosů všech možností léčby přizpůsobených pacientovi ve společném rozhodovacím procesu.47,48 inovativní řešení, jako jsou informační portály pro pacienty a rozhodovací pomůcky, se mohou v tomto nastavení ukázat jako užitečné.51,52

Navíc, s rostoucí zájem o TAVI jako primární intervence ve stále mladší a méně rizikové pacienty, naše výsledky poskytují cenný vhled do dlouhodobého výsledku zlatý standard v nonelderly dospělých pacientů (chirurgické AVR) jako měřítko. Potenciální úloha TAVI u těchto pacientů však musí být objasněna.

omezení

nejprve je třeba vzít v úvahu inherentní omezení metaanalýz převážně retrospektivních observačních studií.53 zkreslení výběru mohlo ovlivnit pozorované výsledky, protože nebyly zahrnuty nezveřejněné údaje, abstrakty a prezentace. Trychtýř pozemky nemohly být použity, aby prošetřila zkreslení, jako trychtýř pozemků neumožňují smysluplnou interpretaci v případě, že absolutní riziko výsledky.54 přímé srovnání s alternativními protézami chlopně brání nedostatek publikovaných srovnávacích údajů. Heterogenita může mít zavedeny nejistoty v našich výsledcích, i když tato nejistota se odráží v našich 95% interval/věrohodné intervalech vzhledem k použití náhodných efektů modely. Model mikrosimulace vyžaduje, aby byly učiněny předpoklady o vývoji míry výskytu událostí po sledovaném období sledování, což mohlo vést k nejistotě. Porovnání našich výsledků mikrosimulace s dříve publikovanými mikrosimulačními studiemi mechanického AVR je obtížné z důvodu rozdílů v metodice.1

Závěry

Bioprosthetic AVR u mladých dospělých je spojena s vysokou celkovou reintervention sazby, a to především z důvodu vysokého věku závislé strukturální ventil zhoršení. Vyhýbání trombogenicitu a zátěž antikoagulace, bioprosthetic AVR u mladých dospělých je spojena s nízkými tromboembolie a krvácení sazby. Tato rizika však nejsou nepřítomná a podstatně vyšší, než bylo dříve hlášeno pro Rossův postup, ačkoli srovnávací údaje chybí. Pozdní úmrtnost je vysoká a průměrná délka života je snížena ve srovnání s běžnou populací. Na závěr, výsledek po bioprosthetic AVR u mladých dospělých je optimální, i když se to podaří v poskytování biologického možnost pro pacienty, jejichž preference nejsou v souladu s výsledkem poskytnuté mechanické chlopně a kteří nejsou kandidáty pro Ross postup. Pacienti, kteří čelí AVR, mají právo předávat odhady rizik a přínosů všech možností léčby založené na důkazech ve společném rozhodovacím procesu.

Poděkování

děkujeme Wichor Bramer (biomedicínské informační specialista, Erasmus University Medical Center) za jeho pomoc při vyhledávání literatury.

Poznámky pod čarou

• 1. Korteland NM, Etnel JRG, Arabkhani B, Mokhles MM, Mohamad, Roos-Hesselink JW, Bogers AJJC, Takkenberg JJM. Mechanická náhrada aortální chlopně u starších dospělých: metaanalýza a mikrosimulace.Eur Srdce J. 2017; 38: 3370-3377. doi: 10.1093 / eurheartj / ehx199CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 2. Liberati, Altman DG, Tetzlaff J, Mulrow C, Gøtzsche PC, Ioannidis JP, Clarke, M, Devereaux PJ, Kleijnen J, Moher D. PRISMA prohlášení pro vykazování systematické přehledy a meta-analýzy studií, které hodnotí zdravotní péče intervence: vysvětlení a rozpracování.Ann Intern Med. 2009; 151: W65-W94.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 3. Akins CW, Miller DC, Turina MI, Kouchoukos NT, Blackstone EH, Grunkemeier GL, Takkenberg JJ, Davide TE, Butchart NAPŘ, Adams DH, Shahian DM, Hagl S, Mayer JE, Lytle BW; Rady Americké Asociace pro Hrudní Chirurgie; Společnost hrudních chirurgů; Evropská asociace pro kardio-hrudní chirurgii; Ad Hoc styčný Výbor pro standardizaci definic Morbidity protetické srdeční chlopně. Pokyny pro hlášení mortality a morbidity po zásazích srdeční chlopně.J Thorac Cardiovasc Surg. 2008; 135: 732-738. doi: 10.1016 / j. jtcvs.2007.12.002 CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 4. Guyot P, Ades AE, Ouwens MJ, Welton NJ. Vylepšená sekundární analýza údajů o přežití: rekonstrukce dat z publikovaných křivek přežití Kaplan-Meier.BMC Med Res Methodol. 2012; 12:9. doi: 10.1186/1471-2288-12-9CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 5. Takkenberg JJ, Puvimanasinghe JP, Grunkemeier GL. Simulation models to predict outcome after aortic valve replacement.Ann Thorac Surg. 2003; 75:1372–1376.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 6. Puvimanasinghe JP, Takkenberg JJ, Eijkemans MJ, Steyerberg EW, van Herwerden LA, Grunkemeier GL, Habbema JD, Bogers AJ. Choice of a mechanical valve or a bioprosthesis for AVR: does CABG matter?Eur J Cardiothorac Surg. 2003; 23:688–695; discussion 695.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 7. Huygens SA, Rutten-van Mölken MP, Bekkers JA, Bogers AJ, Bouten CV, Chamuleau SA, de Jaegere PP, Kappetein AP, Kluin J, van Mieghem NM, Versteegh MI, Witsenburg M, Takkenberg JJ. Koncepční model pro včasné hodnocení zdravotnických technologií současných a nových intervencí srdečních chlopní.Otevřené Srdce. 2016; 3: e000500. doi: 10.1136 / openhrt-2016-000500CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 8. Schnittman SR, Adams DH, Itagaki S, Toyoda N, Egorova NN, Chikwe J. Bioprosthetic aortální chlopně: přehodnocení protézy volby u pacientů mladších než 50 let.Jaromír Jágr 2018; 155:539–547.e9. doi: 10.1016/j.jtcvs.2017.08.121CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 9. Goldstone AB, Chiu P, Baiocchi M, Lingala B, Patrick WL, Fischbein MP, Woo YJ. Mechanical or biologic prostheses for aortic-valve and mitral-valve replacement.N Engl J Med. 2017; 377:1847–1857. doi: 10.1056/NEJMoa1613792CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 10. Anderson RN. United States life tables, 1998.Natl Vital Stat Rep. 2001; 48:1–40.MedlineGoogle Scholar
• 11. World Health Organization Global Health Observatory Data Repository (European Region). http://apps.who.int/gho/data/view.main-euro.LIFEEUR?lang=en. Přístup 8. Října 2017.Google Scholar
• 12. O ‚ Hagan A, Stevenson M, Madan J. analýza pravděpodobnostní citlivosti Monte Carlo pro simulační modely na úrovni pacientů: efektivní odhad průměru a rozptylu pomocí ANOVA.Zdraví Econ. 2007; 16:1009–1023. doi: 10.1002 / hec.1199CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 13. Anantha Narayanan M, Suri RM, Ugur M, v oblasti it KL, Stulak JM, Dearani JA, Joyce LD, Pochettino, Li, Z., Schaff HV. Prediktory přežití a způsoby selhání po náhradě mitroflow aortální chlopně u 1 003 dospělých.Ann Thorac Surg. 2015; 100: 560-567. doi: 10.1016 / j.athoracsur.2015.03.002 CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 14. Bourguignon T, El Khoury R, Candolfi P, Loardi C, Mirza, Boulanger-Lothion J, Bouquiaux-Stablo-Duncan AL, Espitalier F, Marchand M, Aupart M. Velmi dlouho-termín výsledky Carpentier-Edwards perimount aortální chlopně u pacientů ve věku 60 let nebo mladší.Ann Thorac Surg. 2015; 100:853-859. doi: 10.1016 / j. athoracsur.2015.03.105 CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 15. Minakata K, Tanaka S, Takahara Y, Kaneko T, Usui A, Shimamoto M, Okawa Y, Yaku H, Yamanaka K, Tamura N, Sakata R. Dlouhodobá trvanlivost perikardiálních chlopní v aortální poloze u mladších pacientů: kdy je nutná reoperace?J Card Surg. 2015; 30: 405-413. doi: 10.1111/jocs.12537CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 16. Wang Y., Chen S., Shi J, Li G, Dong N. Střednědobý – dlouhodobý výsledek srovnání Medtronic Hancock II a bi-leták mechanické aortální chlopně u pacientů mladších než 60 let věku: sklon-uzavřeno analýzy.Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2016; 22: 280-286. doi: 10.1093 / icvts / ivv347CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 17. Bach DS, Metras J, Doty JR, Yun KL, Dumesnil JG, Kon ND. Svoboda ze strukturálních ventil zhoršení u pacientů ve věku < nebo = 60 let, kteří podstoupili Freestyle stentless aortální chlopně.J Srdeční Chlopně Dis. 2007; 16: 649-655; diskuse 656.MedlineGoogle Scholar
• 18. McClure RS, McGurk S, Cevasco M, Maloney A, Gosev I, Wiegerinck EM, Salvio G, Tokmaji G, Borstlap W, Nauta F, Cohn LH. Pozdní výsledky porovnání nonelderly pacienti s takových bioprosthetic a mechanické chlopně v aortální pozici: sklon-uzavřeno analýzy.J Thorac Cardiovasc Surg. 2014; 148: 1931-1939. doi: 10.1016 / j. jtcvs.2013.12.042 CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 19. Chan V, Malas T, Lapierre H, Boodhwani M, Lam BK, Rubens FD, Hendry PJ, Mistři RG, Goldstein W, Mesana TG, Ruel M. Reoperace z levé srdeční chlopně bioprostheses podle věku na implantaci.Oběh. 2011; 124 (11 suppl): S75-S80. doi: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.110.011973 LinkGoogle Scholar
• 20. Forcillo J, El Hamamsy I, Stevens LM, Badrudin D, Pellerin M, Perrault LP, Cartier R, Bouchard D, Carrier M, Demers P. obvodový ventil v poloze aorty: dvacetiletá zkušenost s pacienty mladšími 60 let.Ann Thorac Surg. 2014; 97: 1526-1532. doi: 10.1016 / j. athoracsur.2014.02.019 CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 21. Christ T, Grubitzsch H, Claus B, Konertz W. náhrada aortální chlopně bez stentu u mladého pacienta: dlouhodobé výsledky. Jaromír Jágr 2013; 8: 68. doi: 10.1186 / 1749-8090-8-68CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 22. Vrandecic M, Fantini FA, Filho BG, de O, da, C, Vrandecic E. dlouhodobé výsledky s Biocor-SJM stentless prasečí aortální bioprotéza.J Srdeční Chlopně Dis. 2002; 11:47–53.MedlineGoogle Scholar
• 23. Une D, Ruel M, David TE. Dvacetiletá trvanlivost bioprotézy aorty Hancock II u mladých pacientů: je dostatečně trvanlivá?Eur J Cardiothorac Surg.2014; 46:825-830. doi: 10.1093/ejcts/ezu014CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 24. Von Oppell UO, Stemmet F, Levetan B, Heijke SA, Brink J. Biocor Ne – Reagovat stentless chlopní–krátkodobé výsledky.Cardiovasc J S Afr. 2001; 12:152–158.MedlineGoogle Scholar
• 25. Ruggieri VG, Flecher E, Anselmi A, Lelong B, Corbineau H, Verhoye JP, Langanay T, Leguerrier a. Dlouhodobé výsledky protézy Supraannulární aortální chlopně Carpentier-Edwards.Ann Thorac Surg. 2012; 94: 1191-1197. doi: 10.1016 / j. athoracsur.2012.05.003 CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 26. Weber, Noureddine H, Englberger L, Dick F, Gahl B, Aymard T, Czerny M, Tevaearai H, Stalder M, Carrel TP. Desetileté srovnání chlopní perikardiální tkáně versus mechanické protézy pro náhradu aortální chlopně u pacientů mladších 60 let.J Thorac Cardiovasc Surg. 2012; 144: 1075-1083. doi: 10.1016 / j. jtcvs.2012.01.024 CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 27. Banbury MK, Cosgrove DM, White JA, Blackstone EH, Frater RW, Okies JE. Vliv věku a velikosti chlopně na dlouhodobou trvanlivost perikardiální bioprotézy aorty Carpentier-Edwards.Ann Thorac Surg. 2001; 72: 753-757.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 28. Nishida T, Sonoda H, Oishi Y, Tatewaki H, Tanoue Y, Shiokawa Y, Tominaga R. dlouhodobé výsledky aortální chlopně mechanickou protézou nebo Carpentier-Edwards perimount bioprotéza v Japonských pacientů podle věku.Circ J. 2014; 78: 2688-2695.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 29. Wei X, Yi W, Chen W, Ma X, Lau WB, Wang H, Yi D. klinické výsledky s epicholorohydrinem modifikovanou prasečí aortální srdeční chlopní: 15leté sledování.Ann Thorac Surg. 2010; 89: 1417-1424. doi: 10.1016 / j. athoracsur.2010.02.009 CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 30. Vrandecic M, Fantini FA, Filho BG, de Oliveira OC, da Costa Júnior IM, Vrandecic E. Retrospektivní klinická analýza takových vs. stentless prasečí aortální bioprostheses.Eur J Cardiothorac Surg. 2000; 18: 46-53.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 31. Niclauss L, von Segesser LK, Ferrari e. Protéza aortální biologické chlopně u pacientů mladších 65 let: přechod na flexibilní věkovou hranici?Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2013; 16: 501-507. doi: 10.1093 / icvts / ivs514CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 32. Takkenberg JJ, Klieverik LM, Škole PH, van Suylen RJ, van Herwerden LA, Zondervan PE, Roos-Hesselink JW, Eijkemans MJ, Yacoub MH, Bogers AJ. Rossův postup: systematický přehled a metaanalýza.Oběh. 2009; 119:222–228. doi: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.107.726349 LinkGoogle Scholar
• 33. Etnel JRG, Grashuis P, Huygens SA, Pekbay B, Papageorgiou G, Helbing WA, Roos-Hesselink JW, Bogers AJJC, Mokhles MM, Takkenberg JJM. Rossův postup: systematický přehled, metaanalýza, a mikrosimulace.Circ Cardiovasc Qual Výsledky. 2018; 11: e004748. doi: 10.1161 / CIRCOUTCOMES.118.004748 LinkGoogle Scholar
• 34. Hlava SJ, Mokhles MM, Osnabrugge RL, Pibarot P, Mack MJ, Takkenberg JJ, Bogers AJ, Kappetein AP. Dopad nesouladu protézy-pacienta na dlouhodobé přežití po výměně aortální chlopně: systematický přehled a metaanalýza 34 observačních studií zahrnujících 27 186 pacientů se 133 141 pacientoroky.Eur Srdce J. 2012; 33: 1518-1529. doi: 10.1093 / eurheartj / ehs003CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 35. Arabkhani B, Takkenberg JJ. Dlouhodobé výsledky opravy a výměny aortální chlopně.Vojáček J, Zacek P, Dominik J, eds. In: aortální regurgitace: Springer; 2018: 281-292.Google Scholar
• 36. Rodriguez-Gabella T, Voisine P, Puri R, Pibarot P, Rodés-Cabau J. trvanlivost aortální bioprostetické chlopně: výskyt, mechanismy, prediktory a řízení degenerace chirurgické a transkatetrické chlopně.J Am Sb Cardiol. 2017; 70:1013–1028. doi: 10.1016 / j. jacc.2017.07.715 CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 37. Huygens SA, Mokhles MM, Hanif M, Bekkers JA, Bogers AJ, Rutten-van Mölken MP, Takkenberg JJ. Současné výsledky po chirurgické náhradě aortální chlopně bioprotézami a aloštěpy: systematický přehled a metaanalýza.Eur J Cardiothorac Surg.2016; 50:605-616. doi: 10.1093/ejcts / ezw101CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 38. Mahjoub H, Mathieu P, Larose E, Dahou, Sénéchal M, Dumesnil JG, Poté, JP, Pibarot P. Determinanty aortální bioprosthetic ventil kalcifikace hodnotí multidetektorovou CT.Srdce. 2015; 101:472–477. doi: 10.1136 / heartjnl-2014-306445CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 39. Manji RA, Menkis AH, Ekser B, Cooper DK. Budoucnost bioprotetických srdečních chlopní.Indian J Med Res. 2012; 135: 150-151.MedlineGoogle Scholar
• 40. Veselý i. vývoj bioprotetické konstrukce srdeční chlopně a její vliv na trvanlivost.Kardiovaskulární Patol. 2003; 12:277–286.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 41. Wang M, Furnary AP, Li HF, Grunkemeier GL. Bioprosthetic aortic valve durability: a meta-regression of published studies.Ann Thorac Surg. 2017; 104:1080–1087. doi: 10.1016/j.athoracsur.2017.02.011CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 42. Grunkemeier GL, Furnary AP, Wu Y, Wang L, Starr A. Durability of pericardial versus porcine bioprosthetic heart valves.J Thorac Cardiovasc Surg. 2012; 144:1381–1386. doi: 10.1016/j.jtcvs.2012.08.060CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 43. Dvir D, Webb JG, Bleiziffer S, Pašič M, Waksman R, Kodali S, Barbanti M, Latib, Schaefer U, Rodés-Cabau J, Treede H, Piazza N, Hildick-Smith, D, Himbert D, Walther T, Hengstenberg C, Nissen H, Bekeredjian R, Presbitero P, Ferrari E, Segev, de Weger, Windecker S, Příkop NE, Napodano M, Wilbring M, Cerillo AG, Brecker S, Tchetche D, profesor lefebvre T, De Marco F Fiorina C, Petronio JAKO, Teles RC, Testa L, Laborde JC, Leon MB, Kornowski R; Valve-in-Valve Mezinárodní Data Registru Vyšetřovatelé. Implantace transkatetrické aortální chlopně u neúspěšných bioprotetických chirurgických chlopní.Jamo. 2014; 312:162–170. doi: 10.1001 / jama.2014.7246 CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 44. Rothwell PM, Coull AJ, Stříbro LE, Fairhead JC, Giles MF, Lovelock CE, Redgrave JN, Býk LM, Welch SJ, Cuthbertson FC, Binney LE, Gutnikov SA, Anslow P, Zákaz AP, Mant D, Mehta Z.; Oxford Cévní Studie. Populační studie míry příhod, incidence, úmrtnosti a úmrtnosti na všechny akutní cévní příhody ve všech arteriálních teritoriích (Oxfordská vaskulární studie).Lanceta. 2005; 366:1773–1783. doi: 10.1016/S0140-6736(05)67702-1CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 45. da Costa FDA, Etnel JRG, Charitos EI, Sievers HH, Stierle U, Fornazari D, Takkenberg JJM, Bogers AJJC, Mokhles MM. Decellularized versus standardní plicní aloštěpy v Ross postup: sklon-uzavřeno analýzy.Ann Thorac Surg. 2018; 105: 1205-1213. doi: 10.1016 / j. athoracsur.2017.09.057 CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 46. Habib G, Lancellotti P, Antunes MJ, Bongiorni MG, Casalta JP, Del Zotti F, Dulgheru R, El Khoury G, Erba PA, Plic B, Miro JM, Muldere BJ, Plonska-Gosciniak E, Cena S., Roos-Hesselink J, Snygg-Martin U, Thuny F, Tornos Mas P, Vilacosta jsem, Zamorano JL; Skupina vědeckých dokumentů ESC. 2015 ESC Pokyny pro řízení infekční endokarditidy: pracovní skupina pro Řízení Infekční Endokarditidy Evropské Kardiologické Společnosti (ESC). Schváleno: Evropskou asociací pro kardio-hrudní chirurgii (EACTS), Evropskou asociací nukleární medicíny (EANM).Eur Srdce J. 2015; 36: 3075-3128. doi: 10.1093 / eurheartj / ehv319CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 47. Nishimura RA, Otto CM, Bonow RO, Carabello BA, Erwin JP, Fleisher LA, Jneid H, Mack MJ, McLeod CJ, O’Gara PT, Rigolin VH, Sundt TM, Thompson A. 2017 AHA/ACC Zaměřil Aktualizace 2014 AHA/ACC doporučení pro péči o pacienty s chlopenní srdeční onemocnění: zpráva z American College of Cardiology/American Heart Association Task Force na Pokyny Klinické Praxe.Oběh. 2017; 135: e1159-e1195. doi: 10.1161/CIR.0000000000000503LinkGoogle Scholar
• 48. Baumgartner H, Falk V, Bax JJ, De Bonis M, Hamm C, Holm PJ, Plic B, Lancellotti P, Lansac E, Rodriguez Muñoz D, Rosenhek R, Sjögren J, Tornos Mas P, Vahanian, Walther T, Wendler O, Windecker S, Zamorano JL; ESC Vědecké Skupiny Dokumentů. 2017 Esc / EACTS pokyny pro léčbu chlopňových srdečních chorob.Eur Srdce J. 2017; 38: 2739-2791. doi: 10.1093 / eurheartj / ehx391CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 49. Davierwala PM, Borger MA, David TE, Rao V, Maganti M, Yau TM. Reoperace není nezávislým prediktorem úmrtnosti během operace aortální chlopně.J Thorac Cardiovasc Surg. 2006; 131: 329-335. doi: 10.1016 / j. jtcvs.2005.09.022 CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 50. Boodhwani M, El Khoury G. Oprava aortální chlopně: indikace a výsledky.Curr Cardiol Rep. 2014; 16: 490. doi: 10.1007/s11886-014-0490-7CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 51. Etnel JRG, van Dijk APJ, Kluin J, Bertels RA, Utens EMWJ, van Galen, E, R, Bogers AJJC, Takkenberg JJM. Vývoj online, informační portál o pacientech založený na důkazech pro vrozené srdeční choroby: pilotní studie. Přední Kardiovasc Med. 2017; 4:25. doi: 10.3389 / fcvm.2017.00025 CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 52. Korteland NM, Ahmed Y, Koolbergen DR, Brouwer M, de Heer F, Kluin J, Bruggemans EF, Klautz RJ, Stiggelbout JSEM, Bucx JJ, Roos-Hesselink JW, Polák P., Markou T, van den Broek jsem, Ligthart R, Bogers AJ, Takkenberg JJ. Má použití rozhodovací pomoci zlepšit rozhodování při výběru protetické srdeční chlopně? Multicentrická Randomizovaná Studie.Circ Cardiovasc Qual Výsledky. 2017; 10: e003178. doi: 10.1161 / CIRCOUTCOMES.116.003178 LinkGoogle Scholar
• 53. Ioannidis JP, Lau J. výsledky výzkumu sdružování: výhody a omezení metaanalýzy.Jt Comm J Qual Improv. 1999; 25:462–469.MedlineGoogle Scholar
• 54. Sterne JA, Egger M. Funnel plots for detecting bias in meta-analysis: guidelines on choice of axis.J Clin Epidemiol. 2001; 54:1046–1055.CrossrefMedlineGoogle Scholar