Úvod

Neuroendokrinní nádory (NETs) jsou pomalu rostoucí heterogenní nádory, které jsou obecně viděn s příznivou prognózou. Tato skupina heterogenních novotvarů definovaných buď jako nefunkční nádory často spojené s jaterními metastázami v době diagnózy, nebo fungující nádory, které vylučují peptidové hormony. Tyto hormony mohou způsobit charakteristické vzorce příznaků, jako je návaly horka, průjem a palpitace. Sítě jsou poměrně méně časté, s rozsahem incidence od 2, 5 do 5, 3 na 100 000 (1). Primárně vznikají sítě z gastroentero-pankreatického neuroendokrinního traktu. Gastro-entero-pankreatických neuroendokrinních nádorů (GEP-NETs) může být buď benigní nádory, které vznikají z endokrinních buněk gastrointestinálního traktu, nebo pankreatické neuroendokrinní nádory (2).

V roce 2010, Světová Zdravotnická Organizace (WHO) a Nádor Uzlin Metastázy (TNM) staging systému Evropské Neuroendokrinní Tumor society (ENETS) a Amerického Společného Výboru pro Rakovinu (AJCC) uznal nový systém klasifikace, který identifikoval tři druhy nádorů (G1, G2, G3), definované tím, že proliferační index (hodnotí mitotický index a/nebo Ki 67). Zatímco většina Net je rozpoznána jako dobře diferencované nádory (G1, G2), neuroendokrinní karcinomy patří do kategorie G3 (3).

po lymfatických uzlinách jsou játra převládajícím místem metastáz NETs. Synchronní jaterní metastázy přítomné u 75-80% pacientů, což je klíčový nepříznivý prognostický faktor. Pokud je to proveditelné, agresivní chirurgická léčba primárního nádoru i jaterních metastáz značně zlepšuje celkovou míru přežití (4-6). Primární jaterní neuroendokrinní nádory jsou extrémně vzácné a jsou diagnostikovány vyloučením jiných primárních nádorů. Stejně jako u metastáz je hlavní léčbou primárních jaterních sítí chirurgická resekce (7,8).

V současné době existuje mnoho terapeutických možností pro metastatické sítě. To zahrnuje chirurgický zákrok (např., otevřená resekce laparoskopická resekce, transplantace jater), medikamentózní léčba (např. chemoterapie, bioterapie s somatostatinu a interferon, ablativní tepelné techniky (např. radiofrekvenční ablace (RFA), mikrovlnná ablace, kryoterapie) a embolizace pomocí transcatheter embolizace, chemoembolizace, nebo radioembolization.

RFA je paliativní možnost zaměřená na odstranění a kontrolu hormonálních příznaků. V souladu s tím byla navržena laparoskopická RFA, když selhaly jiné způsoby léčby včetně chemoterapie, analogů somatostatinu, chemoembolizace a resekce. Akyildiz et al. hlášena jedna z největších prospektivních zkušeností s radiofrekvenční ablací neuroendokrinních jaterních metastáz. Akyildiz doporučená kritéria výběru pro tuto studii zahrnují maximální velikost nádoru 10 cm, maximální počet nádorů patnácti a méně než 20% postižení jater. Zmírnění příznaků bylo dosaženo u 97% všech pacientů léčených laparoskopickou RFA (9). Navíc Berber et Siperstein prokázal, že nedošlo k významnému zvýšení morbidity u případů opakované ablace. To podporuje koncept, že laparoskopická RFA může být provedena opakovaným způsobem v případě recidivy (10).

kromě histopatologické analýzy a klinického hodnocení hraje biochemický profil hlavní roli v diagnostice NETs. Sérum 5-hydroxyindoleactic kyseliny (5-GIDROKSIINDOLUKSUSNOJ) produkt serotoninu členění lze měřit ve vzorku moči získané v průběhu 24 hodin, je vysoce specifické pro Sítě. Nicméně, 5-GIDROKSIINDOLUKSUSNOJ úrovně necitlivosti vyžadují měření jiných cirkulující peptidové hormony, jako jsou Chromogranin A, Chromogranin A je 100% specifické a vysoce citlivý marker pro Sítě (11-13). Na druhou stranu, určité nádory jsou charakterizovány specifické hormony, jako je například slinivky břišní, inzulinomu, která je spojena s zvýšené hladiny Inzulínu a c-peptidu; to platí i v případě, gastrinom a Gastrin. Další markery jsou společné pro všechny Sítě, jako je synaptophysin, neuron-specifické enolázy (NSE) a kalcitonin (4,14,15).

Zobrazovací techniky mají významnou roli v diagnostice a léčbě pacientů s jaterními metastázami, to zahrnuje somatostatinové receptorové scintigrafie, CT a MR zobrazování. Tyto techniky pomáhají při detekci přítomnosti jaterních metastáz odhadující hmotnostní charakteristiky, distribuce, a umístění do hlavních cév. Bohužel, všechny tyto techniky byly neúspěšné identifikovat poddimenzované jaterní metastázy (tj. nádory <0,5 cm v průměru).

tato diskuse se zaměřuje na chirurgickou léčbu metastáz jater NETs a zkoumá všechny formy chirurgické resekce, stejně jako transplantace jater.

Otevřít chirurgická resekce

obecně platí, Sítě pacientů s jaterní metastázy přítomny v jednom ze dvou způsobů: (I) značné onemocnění jater s karcinoidním syndromem potřebují debulking nebo (II) omezená onemocnění potenciálně léčitelná s agresivní kurativní resekce. Četné studie potvrdily kompletní jaterní resekce jaterních metastáz významně zlepšila dlouhodobé přežití ve srovnání s jinými konzervativními léčbami (5,6,16-18).

agresivní chirurgická resekce zvyšuje 5leté přežití sítí se solitárními jaterními metastázami na 100%. Kde diseminované metastatické sítě trpí 51% 5letou mírou přežití po chirurgické resekci (19). V celkovém přežití hraje hlavní roli více faktorů včetně místa primárního nádoru, histologického stupně a metastatických míst jiných než játra (20,21). Použitý chirurgický přístup závisí na distribuci metastáz. V unilobar metastázy, resekce primárního nádoru a jaterních metastáz může být dokončena synchronně, zatímco bilobar metastázy často vyžaduje neúplné levého laloku resekce a pravé portální žíly podvaz, následuje pravého laloku resekce ve dvou krocích (22).

resekce primárního nádoru a sousedních mezenterických lymfatických uzlin přináší významné zvýšení míry přežití. Princip znepokojení nad agresivní operace je bezpečnost pacientů, hepatektomii ve spojení s břišní resekce může být spojena s významnou morbiditou a mortalitou, zejména synchronní pankreatektomie (23). Zlepšení přežití bylo hlášeno Hill et al. když je resekce jater spojena s resekcí pankreatických sítí. Tato studie však byla kritizována za významné zkreslení výběru (24).

významné snížení biomarkerů je spojeno s úlevou od příznaků a kontrolou onemocnění. V případě více neresekovatelných jaterních metastáz však žádná klinická studie neobhajuje chirurgický zákrok před jinými způsoby. Po resekci jaterních metastáz byla navíc hlášena recidiva onemocnění (25).

operační léčba s SSAs je indikována, aby se zabránilo intra a pooperační karcinoidní krizi. To je zvláště důležité v případě metastaticky fungujících nádorů často charakterizovaných karcinoidním syndromem (26).

profylaktická cholecystektomie během průzkumu břicha je indikována u pacientů s Nets s jaterními metastázami. Tato strategie je uvedeno, aby se zabránilo žlučové kameny spojené s somatostatin dlouhodobou léčbu, a zabránit žlučníku nekróza v důsledku jaterní tepna embolizace jaterních metastáz (27).

minimálně invazivní laparoskopická chirurgie

obezita a mastná játra jsou často považovány za hlavní překážky při chirurgické resekci metastatických jaterních sítí. Metastatické léze jsou často početné a velmi cév, více než 90% jaterních Metastatických lézí jsou dodávány prostřednictvím jaterní tepny, což resekce technicky náročnější. To by mohlo vysvětlit trend směrem k méně invazivním přístupům k metastatickým nádorům jaterní sítě, jako je arteriální embolizace (28,29).

Laparoskopická resekce jater se stala preferovanou chirurgický přístup pro mnoho lékařů, protože kratší operativní času, snížení krevní ztráty a menší krevní transfuze, navíc celkově pobyt v nemocnici byla také výrazně snížena, což dokazuje dřívější zlepšení a obnovení fyziologických funkcí (30-32). To je nejpozoruhodnější u obézních pacientů. Za druhé se ukázalo, že laparoskopická hepatektomie je onkologicky zdravá s rovnocenností s otevřenou operací (32).

při laparoskopické resekci jater by chirurgové měli udržovat pozice na opačných stranách pacienta. V případě levostranných nádorů je primární chirurg na pravé straně pacienta. Tato poloha umožňuje primárnímu chirurgovi umístit pravou ruku pod levý boční segment, což umožňuje nižší zatažení jater pro řez a rozdělení koronárních příloh. Ruční asistenční zařízení je vloženo do pravého midabdominálního kvadrantu přiléhajícího ke středovému portu (Obrázek 1). Během pravé jaterní resekce je umístění portu ručního asistenta ve vyšší a boční poloze a chirurg je umístěn na levé straně pacienta a vloží levou ruku (Obrázek 2). Selektivní vaskulární izolace je dosaženo pomocí sešívačky hepatektomie. Během resekce se jaterní kapsle vyřízne a tloušťka parenchymu se sníží ultrazvukovým disektorem nebo zařízením tissuelink (obrázek 3). Jakmile jsou počáteční 2 cm parenchymu vyříznuty, zbývající resekce je doplněna endovaskulární sešívačkou. Homeostáza je následně dosažena argonovým paprskem a dokončena použitím biologických lepidel.

Obrázek 1 Port umístění a chirurg umístění pro laparoskopické resekce jater (levostranná resekce)

Obrázek 2 Port umístění a chirurg polohování během laparoskopické resekce jater (pravostrannou resekci)

Obrázek 3 použití ultrazvukové dissector pro nařízněte Glisson je kapsle před hlavní jaterní přetnutí je nezbytné před umístění endovaskulární sešívačky

v Poslední době jsme publikovali naše zkušenosti srovnání laparoskopická k otevření resekce jater pro léčbu čistých jaterních metastáz. Laparoskopická resekce jater má nižší míru recidivy, 27% v průměrném intervalu 14 měsíců ve srovnání se 47% v průměrném intervalu 15,9 měsíců v otevřené resekci. Laparoskopická resekce má kratší operační dobu a pobyt v nemocnici. Celkové 3leté přežití a 3leté přežití bez onemocnění pro laparoskopickou skupinu 100% a 73,3%. Komplikace byly nižší v laparoskopické skupině ve srovnání se skupinou otevřené chirurgie. Kromě toho je laparoskopická chirurgie považována za bezpečnou a proveditelnou v případě velké, menší, atypické a dokonce i opakované hepatektomie. Metastázy by však neměly být větší než čtyři a neměly by vyžadovat prodlouženou hepatektomii k dosažení negativních okrajů (33).

transplantace jater

transplantace jater by měla být považována za další chirurgickou možnost, pokud chirurgická i lékařská léčba nedokáže eradikovat onemocnění (34,35). Bohužel úmrtnost po transplantaci jater z recidivujícího onemocnění jater zůstává hlavním problémem. Pětileté míry bez opakování se pohybují od 25-50% (36). Transplantace jater je proveditelnou možností pro mladé pacienty (<50 let) s neresekovatelným nádorem, nízkým indexem ki-67 a bez extra jaterního onemocnění (15,37). Podezřelé Mimojaterní léze by měly být hodnoceny pomocí průzkumné laparoskopie nebo laparotomie před zahájením transplantace jater.

primární nádor a lymfatické uzliny musí být resekovány před transplantací jater. To pomůže vyhnout se vysokým perioperačním rizikům spojeným se spojením pankreatických nebo střevních resekcí s transplantační operací (36,38). Kromě toho, dříve primárního nádoru, resekce pomáhá stanovení histopatologické charakteristiky SÍTĚ, včetně Ki-67 index, a stupeň diferenciace, které jsou významné pro výběr pacientů pro transplantaci. Kritéria výběru pacientů zahrnují pacienty s nízkým stupněm nádoru, G1, deset procent nebo méně Ki-67 index a 2 nebo méně mitóz na vysoce výkonné pole (39).

neřešitelný karcinoidní syndrom a příznaky jaterního selhání jsou indikací pro transplantaci jater. Kritéria výběru pro transplantaci by však měla zajistit klinické zlepšení. V důsledku toho musí zlepšení kvality života pacienta překročit značná rizika spojená jak s transplantací jater, tak s imunosupresí (36,40,41).

I když Chemoterapeutika, arteriální embolizace, a agresivní operace pro recidivující nádor může zlepšit přežití (42), vzhledem k tomu, poptávka po dárcovských orgánů a potřebu spravedlivé kritéria výběru, transplantace jater je kontroverzní (41).

závěry

existuje řada chirurgických možností pro léčbu jaterních metastáz NETs. Volba léčby závisí na symptomech, distribuci metastáz a histologických vlastnostech nádoru. Nicméně, není tam žádný důkaz, data založená na srovnání chirurgie versus ostatní jater-režie možnosti léčby, jako jsou termální ablace techniky, embolizace, a somatostatinu v léčbě pacientů s metastazujícím Sítě. Budoucnost se zdá být povzbudivější s variabilními možnostmi léčby. I když agresivní chirurgická resekce zůstává zlatým standardem pro řízení, laparoskopické možnost zkušených laparoskopických chirurgů jater může být bezpečné, proveditelné a poskytuje dříve zotavení a méně komplikací. Pacienti by však měli být léčeni pod dohledem multidisciplinárního týmu, aby bylo zaručeno, že všechny možnosti léčby budou prozkoumány jak při diagnostice, tak při sledování.

Děkujeme

Zveřejnění: (I) Všechny finanční a materiální podporu pro tento výzkum a práce byla plně podpořena Tulane University a Tulane University Hospital; (II) autoři nemají žádné finanční zájmy ve společnosti nebo jiné subjekty, které mají zájem o informace obsažené v příspěvku; (III) Navíc, tam jsou žádné další konflikty zájmu hlásit.

1. Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. Sto let po „karcinoid“: epidemiologie a prognostické faktory pro neuroendokrinní nádory v 35,825 případech ve Spojených Státech. J Clin Oncol 2008; 26: 3063-72.
2. Rossi RE, Massironi S, SPAMPATTI MP, et al. Léčba jaterních metastáz u pacientů s zažívacími neuroendokrinními nádory. J Gastrointest Surg 2012; 16: 1981-92.
3. Rindi G, Arnold R, Bosman FT, et al. Nomenklatura a klasifikace neuroendokrinních novotvarů trávicího systému. In: WHO klasifikace nádorů trávicího systému. Franci: Mezinárodní agentura pro výzkum rakoviny (IARC), Lyon 2010. IARS, 2010: S1-S14.
4. Basuroy R, Srirajaskanthan R, Ramage JK. Multimodální přístup k léčbě neuroendokrinních nádorových jaterních metastáz. Int J Hepatol 2012; 2012: 819193.
5. Chamberlain RS, Canes D, Brown KT, et al. Jaterní neuroendokrinní metastázy: mění intervence výsledky? J Am Sb Surg 2000; 190: 432-45.
6. Sarmiento JM, Heywood G, Rubin J, et al. Chirurgická léčba neuroendokrinních metastáz do jater: žádost o resekci ke zvýšení přežití. J Am Sb Surg 2003; 197: 29-37.
7. Huang YQ, Xu F, Yang JM, et al. Primární jaterní neuroendokrinní karcinom: klinická analýza 11 případů. Hepatobiliární Pankreat Dis Int 2010; 9: 44-8.
8. Yalav O, Ülkü A, Akçam TA, et al. Primární jaterní neuroendokrinní nádor: pět případů s různými předoperačními diagnózami. Turek J Gastroenterol 2012; 23: 272-8.
9. Akyildiz HY, Mitchell J, Milas M, et al. Laparoskopická radiofrekvenční tepelná ablace neuroendokrinních jaterních metastáz: dlouhodobé sledování. Chirurgie 2010; 148: 1288-93; diskuse 1293.
10. Berber E, Siperstein AE. Perioperační výsledek po laparoskopické radiofrekvenční ablaci nádorů jater: analýza 521 případů. Surg Endosc 2007; 21:613-8.
11. O ‚ Connor DT, Pandlan MR, Carlton E, et al. Rychlá radioimunoanalýza cirkulujícího chromograninu a: in vitro stabilita, zkoumání neuroendokrinního charakteru neoplazie a hodnocení účinků selhání orgánů. Clin Chem 1989; 35: 1631-7.
12. O ‚ Connor DT, Deftos LJ. Sekrece chromograninu a endokrinními novotvary produkujícími peptidy. N Engl J Med 1986;314: 1145-51.
13. Eriksson B, Arnberg H, Oberg K, et al. Polyklonální antisérum proti chromograninu a A B-nový citlivý marker neuroendokrinních nádorů. Acta Endocrinol (Copenh) 1990; 122: 145-55.
14. Oberg K, Stridsberg m. Chromograniny jako diagnostické a prognostické markery u neuroendokrinních nádorů. Adv Exp Med Biol 2000; 482: 329-37.
15. Steinmüller T, Kianmanesh R, Falconi M, et al. Konsensus pokyny pro péči o pacienty s jaterními metastázami z trávicí (neuro)endokrinní nádory: foregut, střeva, hindgut, a neznámé primární. Neuroendokrinologie 2008; 87: 47-62.
16. Frilling A, Sotiropoulos GC, Li J, et al. Multimodální léčba neuroendokrinních jaterních metastáz. HPB (Oxford) 2010; 12: 361-79.
17. Mayo SC, de Jong MC, Bloomston M, et al. Chirurgie versus intraarteriální terapie neuroendokrinních jaterních metastáz: multicentrická mezinárodní analýza. Ann Surg Oncol 2011; 18: 3657-65.
18. Chen H, Hardacre JM, Uzar A, et al. Izolované jaterní metastázy z neuroendokrinních nádorů: prodlužuje resekce přežití? J Am Sb Surg 1998; 187: 88-92; diskuse 92-3.
19. Frilling A, Li J, Malamutmann E, et al. Léčba jaterních metastáz z neuroendokrinních nádorů ve vztahu k rozsahu onemocnění jater. Br J Surg 2009; 96: 175-84.
20. Saxena A, Chua TC, Sarkar A, et al. Progrese a výsledky přežití po radikální jaterní metastazektomii indolentních pokročilých neuroendokrinních novotvarů (NENs) podporuje agresivní chirurgický přístup. Chirurgie 2011; 149: 209-20.
21. Cho CS, Labow DM, Tang L, et al. Histologický stupeň koreluje s výsledkem po resekci jaterních neuroendokrinních novotvarů. Rakovina 2008; 113: 126-34.
22. Kianmanesh R, Sauvanet A, Hentic O, et al. Dvoustupňová operace pro synchronní bilobární jaterní metastázy z trávicích endokrinních nádorů: bezpečný přístup k radikální resekci. Ann Surg 2008; 247: 659-65.
23. D ‚ Angelica M, Martin RC 2nd, Jarnagin WR, et al. Hlavní hepatektomie se současnou pankreatektomií pro pokročilou hepatobiliární rakovinu. J Am Sb Surg 2004; 198: 570-6.
24. Hill JS, McPhee JT, McDade TP, et al. Pankreatické neuroendokrinní nádory: dopad chirurgické resekce na přežití. Rakovina 2009; 115: 741-51.
25. Dousset B, Saint-Marc O, Pitre J, et al. Metastatické endokrinní nádory: lékařské ošetření, chirurgická resekce nebo transplantace jater. World J Surg 1996; 20: 908-14; diskuse 914-5.
26. Oberg K, Kvols L, Caplin M, et al. Konsensuální zpráva o použití analogů somatostatinu pro léčbu neuroendokrinních nádorů gastroenteropankreatického systému. Ann Oncol 2004; 15: 966-73.
27. Benkel M, Brasch F, Neumann JD, et al. Špatně diferencovaný neuroendokrinní malobuněčný karcinom žlučníku. Zentralbl Chir 2012; 137: 71-2.
28. Harring TR, Nguyen NT, Goss JA, et al. Léčba jaterních metastáz u pacientů s neuroendokrinními nádory: komplexní přehled. Int J Hepatol 2011; 2011: 154541.
29. Atwell TD, Charboneau JW, Que FG, et al. Léčba neuroendokrinní rakoviny metastazující do jater: role ablativních technik. Cardiovasc Intervent Radiol 2005; 28: 409-21.
30. Morino M, Morra I, Rosso E, et al. Laparoskopická vs otevřená jaterní resekce: srovnávací studie. Surg Endosc 2003; 17: 1914-8.
31. Polignano FM, Quyn AJ, de Figueiredo RS, et al. Laparoskopická versus otevřená segmentektomie jater: prospektivní, shodná s případy, analýza klinických výsledků a efektivita nákladů. Surg Endosc 2008; 22:2564-70.
32. Buell JF, Thomas MT, Rudich S, et al. Zkušenosti s více než 500 minimálně invazivními jaterními výkony. Ann Surg 2008; 248: 475-86.
33. Kandil E, Noureldine SI, Koffron A, et al. Výsledky laparoskopické a otevřené resekce neuroendokrinních jaterních metastáz. Chirurgie 2012; 152: 1225-31.
34. Ramage JK, Ahmed A, Ardill J, et al. Pokyny pro léčbu gastroenteropankreatických neuroendokrinních (včetně karcinoidních) nádorů (NETs). Gut 2012; 61: 6-32.
35. Grossman EJ, Millis JM. Transplantace jater pro malignitu nehepatocelulárního karcinomu: Indikace, omezení a analýza současné literatury. Transplantace Jater 2010; 16:930-42.
36. Le Treut YP, Grégoire E, Belghiti J, et al. Prediktory dlouhodobého přežití po transplantaci jater pro metastatické endokrinní nádory: Francouzská multicentrická zpráva o 85 případech. Am J Transplantace 2008; 8: 1205-13.
37. Pavel M, Baudin E, Couvelard A, et al. ENETS konsensuální pokyny pro léčbu pacientů s játry a jinými vzdálenými metastázami z neuroendokrinních novotvarů foregut, midgut, hindgut a neznámý primární. Neuroendokrinologie 2012; 95: 157-76.
38. Máthé Z, Tagkalos E, Paul A, et al. Transplantace jater pro jaterní metastázy neuroendokrinních nádorů pankreatu: analýza založená na přežití. Transplantace 2011; 91: 575-82.
39. Klimstra DS, Modlin IR, Coppola D, et al. Patologická klasifikace neuroendokrinních nádorů: přehled nomenklatury, třídění, a stagingové systémy. Slinivka 2010; 39: 707-12.
40. Lang H, Oldhafer KJ, Weimann A, et al. Transplantace jater pro metastatické neuroendokrinní nádory. Ann Surg 1997; 225: 347-54.
41. Frilling A, Malago M, Weber F, et al. Transplantace jater u pacientů s metastatickými endokrinními nádory: zkušenosti s jedním centrem s 15 pacienty. Transplantace Jater 2006; 12:1089-96.
42. Gregoire E, Le Treut YP. Transplantace jater pro primární nebo sekundární endokrinní nádory. Transpl Int 2010; 23: 704-11.