Temporální Vztah Mezi MMR Deficience a Další Tumorigenní Akcí

MMR vady patří mezi nejstarší zjistitelné změny v cancer-prone cílové tkáně LS jedinců. Střevní resekce pro malé nebo velké střevní rakoviny z LS nosiče mutace zobrazení léze nazývané MMR-nedostatečné crypt foci s frekvencí jednoho ohniska na 1 cm2 nontumorous sliznice, v porovnání se nikdo v non-LS kontrolních pacientů. MMR protein chybí a MSI je přítomen v takových lézích, což naznačuje biallelickou inaktivaci genu MMR. Množství ložisek krypty s deficitem MMR kontrastuje s nízkým počtem adenomů nebo karcinomů pozorovaných v LS a naznačuje, že většina lézí neprobíhá k malignitě. V kolorektální polypy z MMR genu nosiče mutace, výskyt MMR deficience zvyšuje s velikostí a dysplazie adenomatózní polypy, z 67% adenomů s nízkým stupněm dysplazie 100% na adenomy s vysokým stupněm dysplazie; ta frekvence je podobná kolorektální karcinomy. Hyperplastické polypy od jedinců LS vzácně (< 5%) vykazují MMR defekty a jejich maligní potenciál je považován za nízký. Analogicky k kolorektální tumorigenezi se prevalence MMR defektů zvyšuje s progresí endometriálního nádoru v LS. Byla hlášena snížená exprese MMR proteinu u 7% v normálním endometriu, 40% U jednoduché hyperplazie a ∼ 100% u komplexní hyperplazie s atypií nebo bez atypie a podobně u karcinomu endometria; frekvence MSI jsou poněkud nižší.

pozorování bohaté MMR-nedostatečné crypt foci bez progrese viditelné nádory na jedné straně a adenom rozvoj bez biallelic MMR genové inaktivace na druhou stranu znamenat, že je třeba jiných onkogenních událostí, kromě MMR nedostatek. Jak již bylo zmíněno dříve, změny methylace DNA mohou být časnými událostmi v tumorigenezi. Promotor methylace SFRP1 a SLC5A8 může tvořit defekty pole v histologicky normální sliznici tlustého střeva od jedinců LS. Studie o sporadické případy, odhalila časté hypermethylation z SFRP1 a SLC5A8 organizací nenormální crypt foci, nejdříve detekovatelné morfologické léze kolorektálního tumorigenezi, že obvykle postrádají APC mutace a metylace je doprovázen snížená exprese příslušných proteinů. Opravy genu MGMT kódování O6-methylguanine DNA methyltransferáza je další gen, jehož ztráta exprese, obvykle tím, že metylace promotoru, může pole formuláře vady v normální sliznici od LS a ojedinělé případy. Výsledné selhání procesu mutagenní methyl adukty mohou vyvolat buněčné transformace vyvoláním mutací v rakovinou souvisejících genů, například genu KRAS nebo inaktivací MMR genů mutacemi nebo metylace promotoru. Předpokládá se, že tolerance methylace v důsledku defektů pole MGMT může iniciovat sporadický nebo LS-asociovaný MSI-kolorektální karcinom před nedostatkem MMR. Protože však nejsou k dispozici žádné takové studie, které by zkoumaly nejčasnější léze (aberantní krypty) pro abnormality MMR i methylace, zůstává nejisté, které aberace jsou na prvním místě.

Mutace APC, důležitý strážný tlustého střeva tumorigenezi, je známo, že se vyskytují na počátku tlustého střeva tumorigenezi; tudíž, tento gen byl použit ve studiích zabývá temporální vztah mezi MMR vady a další molekulární události. Vyšetřování na myši heterozygotní pro Apc Min mutace a vykrojení pro vybrané MMR genů (Min/+, Msh2 −/− a Min/+, Mlh1 −/− myších), prokázat, že MMR deficience změny spektra somatických Apc změny z LOH, obvykle druhý zásah, bodové mutace, což naznačuje, že nedostatečné MMR uplatňuje svůj účinek, než Apc. Na druhou stranu, srovnání APC spektra mutací v sporadické MSI a MSS rakoviny tlustého střeva se nepodařilo identifikovat v bývalé nádorů žádné jasné překročení změny charakteristické MMR vady, jako je například přednostní zapojení opakovat sekvence, což naznačuje, že MMR nedostatku dochází po APC mutace. Dohromady, dosud provedené studie zůstaly konfliktní nebo neprůkazné ve snaze určit chronologické pořadí defektů MMR ve srovnání s jinými molekulárními událostmi v vícestupňové tumorigenezi.