Abstrakt
Peroxisomal poruchy jsou skupinou geneticky heterogenní metabolické onemocnění spojené s dysfunkcí peroxizómech. Dysmorfické rysy, neurologické abnormality a jaterní dysfunkce mohou vykazovat známky peroxizomálních poruch. Zde jsme představili dysmorfické rysy obličeje a další klinické charakteristiky u dvou pacientů s genovou mutací PEX1. Období sledování byla u pacientů 3, 5 roku a 1 rok. Případ byl jeden-rok-stará dívka, která prezentovány s vývojovými zpoždění, hepatomegalie, bilaterální ztráta sluchu, a vizuální problémy. Oftalmologické vyšetření navrhlo septooptickou dysplazii. Kraniální zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) ukázalo nešpecifickou gliózu v subkortikální a periventrikulární hluboké bílé hmotě. Případ byl 2,5-letá dívka předána k vyšetřování globálního vývojového zpoždění a zvýšených jaterních enzymů. Výsledky oftalmologického vyšetření byly v souladu s bilaterálním nystagmem a retinitis pigmentosa. Kraniální magnetická rezonance byla normální. Dysmorfní rysy obličeje, včetně široké kořenem nosu, nízko posazené uši, dolů šikmé oči, klesající šikmé obočí, a epichantal záhyby byly běžné nálezy u dvou pacientů. Molekulárně genetická analýza ukázala homozygotní román IVS1-2A>G mutaci v Případě a homozygotní p.G843D (c.2528G>A), mutace v Případě, že v PEX1 gen. Klinické nálezy a vývojová prognóza se liší v mutaci genu PEX1. Fenotyp podobný Kabuki spojený s patologií jater může naznačovat poruchy Zellwegerova spektra (ZSD).
1. Úvod
Peroxizomální poruchy jsou skupinou geneticky heterogenních metabolických onemocnění souvisejících s dysfunkcí peroxizomů. Peroxizomy se podílejí hlavně na metabolismu lipidů. Syntetizují etherfosfolipidy, nazývané plazmalogeny, a beta oxidují mastné kyseliny s velmi dlouhým řetězcem. Podílejí se také na oxidaci kyseliny fytanové, tvorbě žlučových kyselin z mevalonátu a katabolismu lysinu a glyoxylátu . Dysmorfické rysy, neurologické abnormality a jaterní a gastrointestinální dysfunkce mohou vykazovat známky peroxizomálních poruch. Dysmorfní rysy mohou zahrnovat kraniofaciální dysmorphism, kosterní abnormality, zkrácení proximální končetiny, kalcifikující tečkování epifýz a renální cysty v různých poruchy spojené s peroxisomal dysfunkce . Zde uvádíme dysmorfické rysy obličeje a další klinické charakteristiky u dvou pacientů s genovou mutací PEX1 (Peroxisomální Biogenezní faktor 1).
2. Případ i
jednoletá dívka byla předána do našeho centra s neurodevelopmentálním zpožděním, bilaterální ztrátou sluchu a zrakovými problémy. Rodiče byli bratranci. Perinatální historie byla všední. Při fyzickém vyšetření byly parametry růstu v normálních mezích. Měla ztrátu sluchu a používala bilaterální sluchadla. Játra byla hmatatelná 6 cm pod pravým okrajem. Dysmorfní rysy obličeje, včetně klenuté obočí, široký nosní kořen, nízko nasazené uši, dolů šikmé oči, epichantal záhyby, strabismus, a myopatický tvář byla si všiml. Laboratorní nálezy odhalily následující: ALT: 101 U / L (: 0-37) a AST: 53 U / L (: 0-41). Oftalmologické vyšetření navrhlo septooptickou dysplazii. Optický disk byl bledý a okraje optického disku byly nepravidelné(Obrázky 1 (A) a 1 (b)). Vizuální evokované potenciály vykazovaly bilaterální prodlouženou latenci P100. Zobrazování lebeční magnetickou rezonancí (MRI) ukázalo nešpecifickou gliózu v subkortikální a periventrikulární hluboké bílé hmotě (Obrázek 2). Vynikající okraj sella vykazoval mírně vzestupnou konvexnost.
(a)
(b)
(a)
(b)
Velmi dlouhé řetězce mastných kyselin analýza odhalila zvýšenou C26:0, nízké C24:0, nízké C22:0, zvýšené C26:0/C22:0 poměr, vysoce zvýšené phytanic kyseliny, a pristanic hladiny kyseliny a je kompatibilní s Zellweger spektra (Tabulka 1). Molekulárně genetická analýza genů PEX ukázala homozygotní novel IVS1-2A>g mutaci v genu PEX1.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
She is five years old now. She has delayed speech, cognitive delay, and prominent facial dysmorphic features (Figures 3(a) and 3(b)). She has no marked motor dysfunction.
(a)
(b)
(a)
(b)
3. Případ II
2,5-letá dívka byla předána na naši kliniku pro vyšetřování globálního vývojového zpoždění a zvýšených jaterních enzymů. Narodila se bez problémů, termín porodu. Její rodiče byli bratranci. Mírná hepatomegalie a zvýšené jaterní enzymy byly poprvé náhodně detekovány, když jí byly 3 měsíce. Mohla chodit v 19 měsících a mluvila s několika jedinými slovy v 2,5 letech. Při fyzickém vyšetření byly parametry růstu v normálních mezích. Játra byla hmatatelná 3 cm pod pravým okrajem. Měla bilaterální nystagmus. Dysmorfní rysy obličeje byly stanoveny podobné definovanými v Případě já, včetně klenuté obočí, široký nosní kořen, nízko nasazené uši, dolů šikmé oči, epichantal záhyby, strabismus, a myopatický tvář (obrázky 4(a) 4(b)).
(a)
(b)
(a)
(b)
Laboratory findings showed anemia, mildly elevated liver enzymes, and coagulopathy and revealed the following: WBC: 24.000/mm3, Hgb: 7.9 g/dL, Hct: 28.3%, MCV: 62,6 fL, RDW: 19.7%, plt: 533.000/mm3, AST: 51 U/L (0–35), ALT: 13 U/L (0–35), GGT: 24 U/L (4-22), APTT: 34,1 s (19,7–27,6), PT: 14,7 s (9,4–13,7) a INR: 1,26 (0,82–1,20).
nálezy z oftalmologického vyšetření byly konzistentní s bilaterálním nystagmem a retinitis pigmentosa. Vizuální evokované potenciály vykazovaly bilaterální prodlouženou latenci P100. Hodnocení sluchu bylo normální. Echokardiografie byla normální s výjimkou tenkého patentovaného ductus arteriosus. Abdominální ultrasonografie vykazovala mírnou hepatomegalii a zvýšenou echogenitu jaterního parenchymu. Dopplerova sonografie portálního žilního systému byla normální. Kraniální a difúzní vážená MRI byla normální.
Velmi dlouhé řetězce mastných kyselin analýza odhalila zvýšenou C26:0, normální C24:0, nízké C22:0, zvýšené C26:0/C22:0 poměr, vysoce zvýšené phytanic kyseliny, a pristanic hladiny kyseliny a je kompatibilní s Zellweger spektra (Tabulka 1). Molekulárně-genetické analýzy pro PEX geny uvedeno homozygotní p.G843D (c.2528G>A), mutace v PEX1 gen.
je jí nyní 3,5 roku. Má mírné kognitivní zpoždění a mírné motorické zpoždění. Stále může mluvit jedinými slovy a může vylézt po schodech přidržením. Dvakrát potřebovala transfuzi erytrocytů, a to i přes léčbu železem v následném období. Při posledním přijetí se její hladina hemoglobinu snížila na 5 g / dL; anémie byla v souladu s nedostatkem železa. Počet leukocytů a krevních destiček byl normální.
4. Diskuse
Peroxizomální poruchy jsou heterogenní skupinou metabolických poruch, které vedou k poškození funkcí peroxizomu. Neurologické, jaterní a gastrointestinální abnormality jsou běžnými klinickými nálezy u různých genetických abnormalit spojených s peroxizomálními dysfunkcemi. Dysmorfické rysy mohou mít také prominentní znaky. Peroxizomální poruchy jsou rozděleny do dvou hlavních kategorií, včetně poruch peroxizomové biogeneze a nedostatku jediného peroxizomálního enzymu. Biogeneze peroxizomů zahrnuje tvorbu peroxizomálních membrán, import peroxizomálních membránových a matricových proteinů, peroxizomální růst, dělení a proliferaci . Peroxisome biogeneze poruchy (PBD) jsou rozděleny do dvou skupin, včetně Zellweger spectrum disorder (ZSD) a rhizomelic chondrodysplázie punctata typu 1. Mutace ve dvanácti různých genech PEX, které kódují peroxiny, jsou zodpovědné za PBD. Mutace v genu PEX1 jsou nejčastější příčinou PBD . Zde jsme představili dysmorfické rysy obličeje a další klinické charakteristiky u dvou pacientů s genovou mutací PEX1.
pex1 gen kóduje člena rodiny AAA Atpáz, což je velká skupina Atpáz spojených s různými buněčnými aktivitami. Cytogenetické umístění je na chromozomu 7q21-q22. Tento protein je cytoplazmatický, ale je často ukotvena na peroxisomal membrány, kde tvoří heteromeric komplexu a hraje roli v importu proteinů do peroxizómech a peroxisome biogeneze. Mutace v tomto genu byly spojeny s doplnění skupiny 1 peroxisomal onemocnění jako neonatální adrenoleukodystrofie (NALD), infantilní Refsum onemocnění (IRD), klasické Zellweger syndrom (ZWS), a ZSD . Mezi třemi fenotypy, známými také jako ZSD, existuje klinické, biochemické a genetické překrývání. Klinické rozdíly mezi fenotypy nejsou ostře definovány .
široké klinické spektrum nedostatků PBD, jediného enzymu a transportéru může souviset se zbytkovou aktivitou postiženého proteinu, genetickým pozadím nebo faktory prostředí . Dysmorfní rysy, neurologické abnormality, oční abnormality, onemocnění jater, ledvin vady, a patelární kalcifikující tečkování jsou charakteristické klinické nálezy pacientů s klasickou ZWS. Přežití je obvykle kratší než jeden rok. Pacienti s atypickým NALD a IRD mohou mít podobné klinické charakteristiky, ale přežití je delší . Nedávno Braverman et al. doporučuje se nahradit tyto názvy celkovou klasifikací poruch biogeneze peroxizomu v ZSD . Většina dětí s NALDEM umírá před třemi až pěti lety. IRD je méně závažná než ZWS nebo NALD, většina postižených jedinců může chodit jako u našich pacientů a mnozí přežívají do dospívání. Někteří pacienti s poruchami biogeneze peroxizomu přežívají do dospělosti. V této skupině byla hlášena zejména mutace p. G843D identifikovaná u našeho pacienta (případ).
PEX1 G843D alely detekován v naší pacienta (Case ) byla spojena s méně závažnou konci phenotypical kontinuum PBD, a peroxisomal matrix protein import byl ohlásen být blíže k normálu . Anketa – et al. vymezila přirozenou historii 31 pacientů s PBD systematickým klinickým a biochemickým vyšetřováním. Vyloučili klasickou ZS a zahrnuli všechny pacienty s biochemicky potvrzenou generalizovanou peroxisomální poruchou starší než 1 rok. Na molekulární úrovni mělo 21 pacientů mutace v genu PEX1. Dva nejběžnější PEX1 mutace byly G843D (c.2528G>) missense a c.2097insT posunovými mutacemi. Pacienti s genotypy G843D/G843D nebo G843D/c. 2097inst byli porovnáváni. Pacienti homozygotní pro G843D měli obecně lepší vývojový výsledek. Zdůraznili však, že vedle genotypu PEX1 určují konečný fenotyp další faktory . V naší studii Případě nést toto mírné mutace měla jater příznaky z 3-měsíc-staré, mírná kognitivní zpoždění a mírné motorické zpoždění na 3,5 let a dysmorfní rysy. Neměla sluchové postižení, ale oftalmologické nálezy včetně nystagmu a retinitis pigmentosa. Těžká přetrvávající anémie z nedostatku železa byla jedním z pozoruhodných nálezů u tohoto pacienta.
Homozygotní IVS1-2A>G mutace v PEX1 genu detekována v Případě, že byl román. Její fenotyp byl také v ZSD v souladu s IRD nebo peroxizomovými poruchami biogeneze přežívajícími do dospělosti. Měla bilaterální ztrátu sluchu, zpožděná řeč, kognitivní zpoždění, a prominentní dysmorfické rysy obličeje. Neměla žádnou výraznou motorickou dysfunkci. Septooptická dysplazie byla zajímavým klinickým nálezem u tohoto pacienta.
i když většinou u pacientů s IRD nemají žádné zjevné obličeje dysmorfie; PBD může být zaměňována s jinými podmínkách v důsledku poruchy funkce, neurologické problémy a vidění a sluchu. Dysmorfní rysy, včetně velké fontanelles, vysoké čelo, epichantal záhyby, a abnormální uši mohou být zaměněny za chromozomálních poruch, jako je downův syndrom-jako facie . Ezgu et al. hlášen případ s pozdním nástupem Zellwegerovým syndromem, který měl některé fenotypové nálezy, které jsou také pozorovány u Kabuki syndromu. Klenuté obočí, velké vyčnívající uši, modré skléry, strabismus, epichantal záhyby, krátká nosní přepážky, myopatie, clinodactyly páté prsty, a přetrvávající fetální polštářky prstů jsou dysmorfní rysy, které jsou hlášeny v jejich pacienta. Dospěli k závěru, že Zellwegerův syndrom by měl být zahrnut do diferenciální diagnostiky pacientů s fenotypem podobným Kabuki a zdůraznili abnormální jaterní funkce . Oba naši pacienti měli nálezy obličeje podobné pacientovi hlášeným Ezgu et al. Dysmorfické rysy obličeje podobné Kabuki lze považovat za klinický nález PBD.
retinální dystrofie a abnormality zrakového nervu jsou časté u PBD-ZSD a mohou vést k další ztrátě zraku . U našich pacientů byly abnormality zrakového nervu prominentním znakem, ale v případě, že byla detekována retinitis pigmentosa. Vizuální evokované potenciály byly u obou pacientů prodlouženy. Ztráta sluchu je také běžným nálezem u pacientů s PBD-ZSD . Jeden z našich pacientů potřeboval bilaterální sluchadla, ale hodnocení sluchu bylo normální u našeho druhého pacienta ve věku 3,5 let.
MRI je u některých pacientů s IRD normální; u této nejméně závažné formy ZSD nebyly popsány žádné migrační defekty . Po stabilních neurologických nálezech se však může objevit progresivní leukoencefalopatie . Corpus callosum, oblasti obklopující boční komory, vnitřní tobolky, peridentátová bílá hmota, mozkový kmen a centrální bílá hmota mozkových hemisfér mohou být zapojeny do oblastí. V našich pacientů, kraniální MRI ukázal, nespecifické gliosis v subkortikální a periventrikulární hluboké bílé hmoty v Případě a lebeční zobrazovací bylo normální v Případě . Klinický průběh je u PBD variabilní . Kognitivní a motorický vývoj se liší mezi těžkým handicapem a středně těžkou poruchou učení s hluchotou a zrakovým postižením souvisejícím s retinopatií. Oba naši pacienti měli u jednoho z našich pacientů mírné až střední kognitivní zpoždění spojené se zrakovými problémy a sluchovým postižením.
Závěrem lze říci, že klinické nálezy, kraniální zobrazovací nálezy a vývojová prognóza jsou variabilní v mutaci genu PEX1. Neuroimaging není vždy korelován s neurologickým výsledkem. Fenotyp podobný Kabuki spojený s patologií jater může naznačovat PBD-ZSD.
souhlas
od pacientů byl získán informovaný souhlas.
Konkurenční Zájmy
Autor Mehmet Gunduz a Ozlem Unal prohlašují, že nemají konflikt zájmů.