Genomový imprinting a lidské chromozomu 15
GABRIELA M. REPETTO
Oddělení Pediatrie, Facultad de Medicina, P. Universidad Católica de Chile, Santiago
Odpovídající Autor: Gabriela Repetto. Oddělení. pediatrie, Lékařská fakulta, P. Universidad Católica de Chile. Hotelový rezervační systém _ 2017 ©
ABSTRAKT
Genomový imprinting je reverzibilní jev, který ovlivňuje expresi genů v závislosti na jejich rodičovské původu. Nejlepší vyznačuje lidských poruchy vyplývající z změna imprintingu procesu jsou Angelman a Prader-Willi syndromu. Jsou způsobeny nedostatkem aktivních mateřských nebo otcovských genů z chromozomální oblasti 15q11q13. Většina případů vzniká intersticiálními delecemi. My přezkoumat důkazy, že další běžné cytogenetické změny tohoto regionu, intersticiální a nadpočetné zdvojování, by mohlo být vzájemné produkty delece a jsou také ovlivněny potisk jev, vzhledem k tomu, převaha matku-odvozené duplicit u pacientů zjištěno, vzhledem k vývojové zpoždění nebo autistické rysy.
klíčové pojmy: chromozom 15; delece/duplikace chromozomu 15; genomový imprinting
Genomový imprinting
Genomový imprinting je epigenetický jev, že výsledky v diferenciální exprese alel v závislosti na jejich rodičovské původu. I když tato funkce byla dobře známo, že biologové pro let v různých modelech na zvířatech, a to zejména prostřednictvím pronuclear transplantační experimenty, jeho klinické důsledky v člověka se teprve nedávno začaly být objasněn (Hoppe a Illmensee 1977, Sapienza a Hall, 1995). Odhaduje se, že méně než 1% lidského genomu podléhá potisku a bylo identifikováno několik shluků potištěných genů. Existují důkazy, že proces preferenční umlčování alel dochází v průběhu meiózy, je zprostředkován prostřednictvím metylace DNA, stejně jako alela-konkrétní načasování replikace rozdíly a je „reset“ v každé generaci (Nicholls 1994, Knoll et al 1994, Ledbetter a Engel 1995). Je známo, že proces potisku a jeho změny se podílejí na několika lidských poruchách, včetně určitých typů rakoviny; tento přehled se zaměří pouze na potištěnou chromozomovou oblast 15q11q13.
oblast lidského chromozomu 15q11q13
jedna z nejlépe charakterizovaných oblastí lidského potisku se nachází v proximálním dlouhém rameni chromozomu 15. Několik geny byly identifikovány v tomto regionu, a to nejméně sedm genů a transkriptů jsou známo, že je aktivní pouze z otcovské kopie: ZNF127, SOV, SNURF, SNRPN, IPW, PAR1 a PAR5 (Robinson et al 1997, Cassidy et al., 2000). Pouze jeden gen v této oblasti UBE3A, bylo prokázáno, že být vyjádřeny výhradně z mateřské alely (Kishino et al 1997, Matsuura et al., 1997), a to diferenciální výraz, je zvláště patrný v mozku (Rougeulle C et al 1997, Vu a Hoffman, 1997). Myší studie prokázaly expresi UBE3A pouze pro matku ve specifických částech mozku, jako jsou Purkinje buňky, oblasti hipokampu a čichový nerv (Albrecht et al 1997). Kromě toho studie pacientů s malými delecemi nebo translokacemi prokázaly přítomnost imprintingového centra působícího cis (Ohta et al 1999). Jeden non-potiskem gen z této oblasti, P genů, zapojených v biosyntéze melaninu, stojí za zmínku vzhledem k pigmentovým abnormality pozorovány u pacientů s cytogenetické změny v této oblasti (viz níže) (Lee et al 1994).
lidské poruchy způsobené potiskujícími účinky chromozomu 15
„chybějící aktivní geny“: Angelman a Prader-Willi syndromu,
klinické důsledky potisk proces a jeho vady byly poprvé popsány u pacientů s Angelman (AS) a Prader-Willi (PWS) syndromy, dvě fenotypově odlišné příčiny mentální retardace (MR). Pacienti s AS mají závažné PANE, chybí nebo jsou minimální řeči, křeče, ataxii chůze, záchvaty nadměrné smích, mikrognacie, a, v některých případech, hypopigmentace (Williams et al 1995). Naopak u pacientů s PWS mají novorozenecké centrální hypotonie, mírnou kognitivní poruchou, hyperfagie dětství nástupem vede k obezitě, hypogonadotropní hypogonadismus, malé ruce a nohy, charakteristické obličejové rysy a některé mají také hypopigmentace (Holm et al 1993). Oba syndromy, které se zřetelně odlišují v jejich fenotypové vlastnosti, sdílet společné etiologie: přibližně 70% pacientů má na smazání 15q11q13, obvykle zjistitelné s použitím techniky, jako jsou fluorescenční in situ hybridizace (FISH) (Cassidy et al., 1996, 2000). Delece zahrnují maternálně zděděnou kopii u jedinců s AS, zatímco ti s PWS mají delece otcovské alely (Knoll et al 1989). Delece genu P je považována za příčinu hypopigmentace. Molekulární analýza delece ukázaly, že většina pacientů sdílejí společný smazané oblasti asi 4Mb, s proximální zarážky mezi značkami D15S18 a D15S541 nebo mezi D15S541 a D15S543, a distální zarážky mezi D15S12 a D15S24 (Kuwano a kol., 1992, Christian et al 1995, Amos-Landgraf et al 1999). Toto shlukování hraničních bodů naznačuje nestabilitu regionu.
Téměř 30 % pacientů s PWS a 10% z těch, s JAKO mít uniparental disomy (UPD) chromozomu 15, což je dědictví oba homology ze stejné mateřské (Nicholls 1993, Cassidy et al., 2000). Zdá se, že tato abnormalita je důsledkem záchrany trizomie nebo monozomie a vede k absenci normálního biparentálního příspěvku genů v této oblasti (Ledbetter and Engel 1995). Uniparentální disomie je rutinně hodnocena v klinických laboratořích buď analýzou mikrosatelitů, nebo hodnocením stavu methylace, buď s Jižní skvrnou nebo methylační specifickou PCR (Cassidy et al 1996, Kubota et al 1996).
oba mechanismy, mikrodelece a UPD, se zdají být sporadickými příhodami s nízkým rizikem recidivy u sourozenců postižených pacientů. Byly hlášeny některé případy rekurentních AS a PWS v rodinách. Základní mechanismy byly buď potisk centrum mutace nebo delece v PWS (Buiting et al 1994 a Ohta et al., 1999) a ve skutečnosti, mutace maternální kopie UBE3A v případech JAKO (Kishino et al 1997, Matsuura et al 1997) v souladu s představou, že ta je monogenních onemocnění. Pokud je matka nosičem mutací, riziko, že její potomci budou mít AS, je 50%. Jak bylo uvedeno výše, UBE3A, který kóduje protein zapojený do ubikvitinace, je jediný známý gen z regionu, která je vyjádřena výhradně z mateřské kopírování. Není jasné, zda je fenotyp PWS způsoben nedostatkem jednoho nebo několika genů; současná myšlenka je, že odpovídá souvislému genovému syndromu. Stručně řečeno, absence příspěvku otcovských genů v regionu vede k PWS, absence mateřsky aktivních genů vede k fenotypu AS a několik mechanismů by mohlo tyto jevy vysvětlit.
„Extra geny“: Nadpočetné a Intersticiální duplikace
Další přestavby může ovlivnit této chromozomální oblasti, nejčastější je zdvojení, které mohou být buď nadpočetné nebo intersticiální. Nadpočetné duplikace se často vyskytují jako bisatelitovaný dicentrický chromozom 15 (dic (15)). Jedná se o jeden z nejběžnějších nadpočetných markerů, což představuje 50% těch, které byly nalezeny během rutinního karyotypování (Webb 1994). Na základě přítomnosti nebo nepřítomnosti genů od běžné JAKO/PWS regionu, tyto markery lze rozdělit na malé a velké dic (15)s, které se také liší v jejich klinické důsledky (Webb, 1994). Malé dic (15)s může být familiární, a ve většině případů jsou spojeny s normální fenotypy, ale velké dic (15)jsou obvykle vidět u pacientů s vývojovými zpoždění a autismus nebo autistické rysy podobné, obvykle doprovázena další zjištění, jako je hypotonie, křeče a charakteristický vzhled obličeje. Molekulární analýzy těchto markerů ukázaly, že malé dic (15) zarážky podobné proximální delece zarážku, jak je popsáno výše, mezi D15S18 a D15S541 nebo D15S541 a D15S543. Obecně neobsahují další kopie potištěných genů a mohou být buď mateřského nebo otcovského původu. V kontrastu, tam je širší variace ve velikosti velké dic (15)s, s některými rozšíření společné distální vymazání zarážky mezi D15S12 a D15S24, ale s některými markery i větší rozšíření (Cheng et al 1994). To znamená, že tito pacienti mají tetrasomii pro geny z potištěné oblasti. Překvapivě většina hlášených pacientů má dic (15)odvozené z mateřských chromozomů, většina odvozená z obou homologů, což naznačuje, že pocházejí z meiózy I (Wolpert et al 2000). Studie genové exprese chybí, pravděpodobně kvůli absenci výhradně mateřských aktivních genů, které by mohly být hodnoceny v krvi nebo jiných vzorcích. Jedna nedávná studie pomocí RT-PCR ukázala, zdánlivý přebytek přepis SNRPN v jedince s velkou dic (15) a autistické rysy podobné ve srovnání s kontrolní sekvence, což naznačuje, že přebytek geny mohou být schopni, aby se vyhnuli potisk proces (Muralidhar et al 1999). Vztah tohoto nálezu k kognitivnímu fenotypu je nejasný.
Studie jedinců s intersticiální duplikace, že výsledek v trizomie pro geny v regionu také ukazují, zarážky, které jsou podobné delece. Pacienti s mateřských duplicity byly identifikovány v průběhu hodnocení vývojové zpoždění, a zdá se, že otcovské duplicity jsou asymptomatické (Cook et al 1997, Repetto et al 1998).
převaha matku-zdědil zdvojování naznačuje, že události, které vedou ke zdvojení jsou buď častější v ženské meiózy nebo že tam je zaujatost zjištění, které může být vzhledem k normální nebo mírnější fenotyp nebo do začátku lethality paternální duplikace. Studie pacientů zjištěných nezaujatým způsobem, například během prenatální diagnostiky, pomohou objasnit význam pozorování.
závěry
Imprinting je komplexní jev, který modifikuje jednoduchou Mendelovskou dědičnost. Jeho důsledky pro člověka jsou teprve nedávno uznávány, zejména prostřednictvím studií nemocí, které jsou důsledkem abnormalit v normálním procesu biparentální dědičnosti. Je pozoruhodné, že popsané změny chromozomální oblasti 15q11q13 sdílejí společné hraniční body, což naznačuje, že by mohl existovat společný mechanismus pro tyto abnormality. Je možné, že změny vyplývají z nerovných přechodových událostí v meióze a že delece a duplikace jsou reciproční produkty. To bylo popsáno pro jiné poruchy, jako je Charcot-Marie-Tooth typu IA a dědičná neuropatie s odpovědností za tlakové obrny v chromozomu 22 (Chance et al 1994). Shluky opakovat sekvence byly popsány ve společném zarážky v chromozomu 15, takže to věrohodné hypotézy (Amos-Landgraf et al 1999).
je také zřejmé, že tyto poruchy sdílejí přítomnost různého stupně kognitivní dysfunkce, i když specifické fenotypy jsou zcela odlišné. To by mohlo být vzhledem k shlukování genů, které kódují receptory neurotransmiterů, jako jsou gama amino máselná receptor podjednotky (Greger et al 1995, Cassidy et al., 2000). Cytogenetické abnormality chromozomu 15 jsou nejčastější známou příčinou autistické poruchy. Kromě toho studie vazeb u jedinců s touto a dalšími souvisejícími poruchami bez cytogenetických abnormalit prokázaly pozitivní výsledky pro markery v této oblasti, což naznačuje přítomnost genů citlivosti (Cook et al 1998). Jasně, mnohem více je třeba se dozvěděl o potisk procesu, jeho důsledky pro lidské nemoci a zvláště na poruchy zde uvedeno, že tvoří významnou část příčin kognitivní zdravotním postižením.
ALBRECHT U., SUTCLIFFE JS, CATTANACH BM, BEECHEY CV, ARMSTRONG D, EICHELE G, BEAUDET AL (1997) Potiskem výraz murine Angelman syndrom genu Ube3a, v hipokampu a Purkyňova neuronů. Nat Genet 17:75-78
AMOS-LANDGRAF JM, JI Y, GOTTLIEB W, DEPINET T, WANDSTRAT AE, CASSIDY SB, DRISCOLL DJ, ROGAN PK, SCHWARTZ S, NICHOLS RD (1999) Chromozomů v Prader-Willi a Angelman syndromu zahrnuje rekombinaci mezi velké, přepisována opakuje v proximální a distální zarážky. Am J Hum Genet 65: 370-386
BUITING K, SAITOH S., HRUBÝ S., DITTRICH S, SCHWARTZ S, NICHOLLS RD, HORSTHEMSKE B (1994) Zdědil microdeletions v Angelman a Prader-Willi syndromu definovat potisk center na lidském chromozomu 15. Nat Genet 9:395-400
CASSIDY SB, BEAUDET AL, KNOLL JHM, LEDBETTER DH, NICHOLLS RD, SCHWARTZ S, BUTLER MG, WATSON, M (1996), Diagnostické testování pro Prader-Willi a Angelman syndromu: Zpráva ASHG/ACMG testování a Transfer Technologií Výboru. Am J Hum Genet 58: 1085-1088
CASSIDY SB, DYKENS E, WILLIAMS CA (2000) Prader-Williho a Angelmanovy syndromy: sestra potiskem poruchy. Am J Med Genet 97: 136-146
ŠANCE, PF, ABBA SN, LESCH MN, PENTAO L, ROA BB, PI PATEL, LUPSKI JR (1994) Dva autosomálně dominantní neuropatie výsledkem vzájemné DNA duplikace/delece oblasti na chromozomu 17. Hum Molec Genet 3:223-228
CHENG Y-D, SPINNER N, ZACKAI E, KNOLL JHM (1994) Cytogenetické a molekulární charakterizace obrácené duplicitní chromozomu 15 od 11 pacientů. Am J Hum Genet 55:753-759
KŘESŤANSKÉ SL, ROBINSON WP, HUANG B, MUTIRANGURA, LINKA PANE, NAKAO M, SURTI U, CHAKRAVARTI, LEDBETTER DH (1995) Molekulární charakterizace dvou proximální vymazání zarážky regionů v proximální v obou Prader-Willi a Angelman syndromem. Am J Hum Genet 57:40-48
COOK, EH, LINDGREN V, LEVENTHAL BL, COURCHESNE R, LINCOLN, SHULMAN C, PÁN C, COURCHESNE E (1997) Autismus nebo atypický autismus v mateřských, ale ne paternální proximální 15q duplikace. Am J Hum Genet 60:928-934
COOK, EH, COURCHESNE RY, COX NJ, PÁN C, GONEN D, GUTER SJ, LINCOLN, NIX K, HAAS R, LEVENTHAL BL, COURCHESNE E (1998) Vazba-nerovnováhu mapování poruchou autistického s 15q11q13 značky. Am J Hum Genet 62:1077-1083
GREGER V, KNOLL JH, WOOLFOVÁ E, GLATT K, TYNDALE RF, DELOREY TM, OLSEN RW, TOBIN J., SIKELA JM, NAKATSU Y (1995), gama-aminomáselná kyselina receptor gamma 3 podjednotky genu (GABRG3) je pevně spojena s alfa 5 podjednotky genu (GABRA5) na lidský chromozom 15q11-q13 a je přepsán ve stejné orientaci. Genomika 26:258-64
HOLM V, CASSIDY SB, BUTLER MG, HANCHETT JM, GREENSWAG LR, WHYMAN, GREENBERG F (1993) Prader-Williho syndrom: konsenzus diagnostických kritérií. Pediatrics 91: 398-402
HOPPE PC, ILLMENSEE k (1977) Mikrochirurgicky produkované homozygotní diploidní uniparentální myši. Proc Natl Acad Sci USA 74: 5657
Kishino T, LALANDE M, Wagstaff J (1997) mutace UBE3A/E6AP způsobují Angelmanův syndrom. Nat Genet 15:70-73
KNOLL JHM, NICHOLLS RD, MAGENIS ZNOVU, GRAHAM JM Jr, LALANDE M, LATT SA (1989) Angelman a Prader-Willi syndromu sdílejí společný chromozom 15 smazání, ale liší se v rodičovské původu vymazání. Am J Med Genet 32: 285-90
KNOLL JH, CHENG SD, LALANDE M (1994) specificita alely načasování replikace DNA v chromozomální oblasti s potiskem Angelman/Prader-Williho syndromu. Nat Genet. 6:41-6
KUBOTA T, SUTCLIFFE JS, ARADHYA S, GILLESSEN-KAESBACH G, CHRISTIAN SL, HORSTHEMKE B, BEAUDET AL, LEDBETTER DH (1996) Validační studie SNRPN metylace jako diagnostický test pro Prader-Willi syndrom. Am J Med Genet 66:77-80
KUWANO, MUTIRANGURA, DITTRICH B, BUITING K, HORSTHEMSKE B, SAITOH S, NIIKAWA N, LEDBETTER SA, GREENBERG S, CHINAULT AC, LEDBETTER DH (1992) Molekulární disekce Prader-Willi/Angelman syndrom regionu (15q11q13) podle POKYNŮ klonování a FISH analýzu. Hum Molec Genet 1: 417-425
LEDBETTER DH, ENGEL E (1995) Uniparentální disomie u lidí: vývoj otiskovací mapy a její důsledky pro prenatální diagnostiku. Hum Mol Genet 4:1757-1764
značka LEE S-T, NICHOLLS RD, STRUNK KM, BUNDEY S, LAXOVA R, MUSARELLA M, STŘÍKNOUT RA (1994) Mutace P gen v typu II oculocutaneous albinismus, Prader-Willi plus albinismus a „autosomálně recesivní albinismus“ N Engl J Med 330:529-534
MATSUURA T, SUTCLIFFE JS, FANG P, GALJAARD RJ, JIANG YH, BENTON CS, ROMMENS JM, BEAUDET AL (1997) De novo zkrácení mutace v E6-AP ubiquitin-protein ligase gen (UBE3A) v Angelman syndrom. Nat Genet 15:74-77
Muralidhar B, MARNEY a, BUTLER MG (1999) analýza potištěných genů u subjektů s Prader-Williho syndromem a abnormalitami chromozomu 15. Genetika v medicíně 1: 141-145
NICHOLLS RD (1993)genomický imprinting a uniparentální disomie u Angelmanova a Prader-Williho syndromu: přehled. Am J Med Genet 46: 16-25
NICHOLLS RD (1994) nové poznatky odhalují složité mechanismy v genomickém imprintingu. Am J Hum Genet 54:733-740
OHTA T, ŠEDÁ TA, ROGAN PK, BUITING K, GABRIELA JM, SAITOH S, MURALIDHAR B, BILIENSKA B, KRAJEWSKA-WALASEK M, DRISCOLL DJ, HORSTHEMSKE B, BUTLER MG, NICHOLLS RD (1999) Potisk-mutace mechanismus v Prader-Willi syndrom. Am J Hum Genet 64:397-413
REPETTO GM, WHITE LM, BADER PJ, JOHNSON D, KNOLL JH (1998). Intersticiální duplikace chromozomální oblasti 15q11q13: klinická a molekulární charakterizace. Am J Med Genet 79:82-8
ROBINSON WP, HORSTHEMSKE B, LEONARD S., MALCOLM S, MORTON C, NICHOLLS RD, RITHCHIE RJ, ROGAN PK, SCHULTZ R, PRUDKÝ J., TRENT R, WEVRICK R, WILLIAMSON N, KNOLL JHM (1997) Zpráva o třetí mezinárodní workshop na lidském chromozomu 15 mapování 1996. Cytogenet Buňky, Genet 76:1-13
ROUGEULLE C, GLATT H, LALANDE M (1997), Angelman syndrom genu UBE3A/E6AP, je s potiskem v mozku. NAT Genet 17:14-15
SAPIENZA C, HALL JG (1995) genetický otisk a lidská nemoc. V: SCRIVER CR, BEAUDET AL, SLY WS, VALLE D (eds) metabolické a molekulární báze dědičných onemocnění. 7.vydání. New York: Mc Graw-Hill. pp: 437-458
VU TH, Hoffman AR (1997) otisk genu Angelmanova syndromu, UBE3A, je omezen na mozek. Nat Genet 17:12-13
WEBB T (1994) Inv dup (15) nadpočetné markerové chromozomy. J Med Genet 31: 585-594
WILLIAMS, CA, ANGELMAN H, CLAYTON-SMITH, J., DRISCOLL DJ, HENDRICKSON JE, KNOLL JH, MAGENIS ZNOVU, SCHINZEL, WAGSTAFF J, WHIDDEN EM (1995). Angelmanův syndrom: konsensus pro diagnostická kritéria. Nadace Angelmanova Syndromu. Am J Med Genet 56:237-8
WOLPERT CM, MENOLD MM, PROJÍT MP, QUMSIYEH MB, DONNELLY SL, RAVAN SA, VANCE JM, GILBERT JR., ABRAMSON RK, WRIGHT HH, = = sousední obce ML, PERICAK-VANCE MA (2000) Tři probands s autistickou poruchou a isodicentric chromozomu 15. Am J Med Genet 96: 365-372