Úvod

Halpern & Bruno vymyslel model pro studium divergence bílkovin-kódování genů na základě Fisher–Wright model mutace, výběr a náhodný genetický drift . V modelu, každý konkrétní kodon stránky v genu je přidělena vlastní sadu aminokyselin fitnesses, a pak Fisher–Wright model se používá pro práci se evoluční rychlost webu. Model zaznamenala oživení v posledních letech, a změny to byly použity, například, studovat výkonu fylogenetické odvození metody , studovat kodonu použití a k odhadu rozdělení výběrové koeficienty v protein-kódujících genů . Možná překvapivě, model nebyl použit pro studium dynamiky non-synonymní synonymní poměr (také známý jako ω = dN/dS) protein-kódujících genů a její význam při studiu adaptivní molekulární evoluce.

účelem tohoto sdělení je navrhnout způsob, jak definovat a spočítat ekvivalentní klasické koncepce non-synonymní synonymní poměr, v kontextu mutace–výběr modelu Halpern & Bruno . To je doufal, že pomocí prvních principů populační genetiky, můžeme získat výrazem ω jako funkce výběr koeficienty působící v kodonu míst v protein-kódující gen. To by mělo poskytnout mnoho vhled do evoluční dynamika kodonu místa, a to by měla být výhoda v budově statistické modely pro detekci adaptivní evoluce v protein-kódujících genů.

místa-moudrý mutace–výběr modelu

Zvážit vývoj kodonu stránky k v protein-kódujících genů v populaci s N haploidní genomy. Předpokládejme, že místo je v současné době opraveno pro kodon I (tj. všechny n alely nesou I v místě k). Mutace–výběr rámci substituční rychlost (rychlost, kterou román mutant kodony J objeví, a nakonec se stal pevnou v populaci) je

2.1

Tady µIJ je neutrální mutace (za generaci) od I do J, SIJ,k = FJ,k – FI,k je výběrový koeficient ve prospěch kodonu J a FJ,k = 2NfJ,k je zmenšen Malthusian fitness, J. Přírodní výběr ovlivňuje relativní substituční rychlost. Když mutace je výhodné (SIJ,k > 0) substituce sazba je vyšší než neutrální sazba (qIJ,k > µIJ), ale pokud je mutace škodlivé (SIJ,k < 0), pak substituční rychlost je snížena (qIJ,k < µIJ). Zde předpokládáme, že synonymní substituce jsou neutrální (SIJ, k = 0), a proto je vývoj v místě k určen 20 aminokyselinovými fitnessami. Ta µIJ může být vyrobeno ze standardní DNA substituční modely (například, pokud I = TTT a J = TTC, pakpod HKY substituční model, viz podrobnosti).

rovnice (2.1) popisuje substituci kodonů v populacích jako Markovův proces spojitého času. To je rozumné, pokud na generaci mutací, je malé ve srovnání s velikostí populace (), takže tam je malý polymorfismus v populaci, a maximálně dvě alely segregují na místě v čase. Podíl času, nI,k, které stránky k tráví stanovené pro I (tj. stacionární frekvence I) je

, kdeje frekvence pro neutrálně se vyvíjející sekvenci (tj. pseudo-gen). To znamená, že substituční rychlost, k, v průměru v průběhu času, je

, kde součet je přes všechny kodonu dvojici I ≠ J. Tato sazba může být rozdělena do non-synonyma a synonyma složka sazby, pk = pN,k + pS,k, kde

a kde indikátor funkce V = 1, je-li substituce je non-synonyma a = 0, pokud jinak. Všimněte si,že synonymní sazba pS, k se mezi místy liší (například pokud je místo zachováno pro methionin, pak je synonymní sazba nulová). Pro neutrálně se vyvíjející sekvenci, sazby jsou dány

Všimněte si, že rovnice (2.1) dává okamžitou substituční rychlost, to je rychlost stabilizuje na místě k bytí fixní na I v současné době. Na druhé straně, pk je rychlost v rovnováze, zprůměrovaná na všechny kodony a vážená jejich stacionárními frekvencemi.

relativní non-synonymní substituce rychlost

absolutní non-synonymní synonymní substituce poměr, v místě, k pN,k/pS,k. Nicméně, protože synonymem sazby se liší více míst, musíme normalizovat poměr, podle webu je synonymem poměr, , a pak normalizovat pomocí (ke korekci různých poměrech synonymní a non-synonymní substituce na neutralitě). To vede k následující definici:

3.1

Alternativně, můžeme definovat wk jako relativní non-synonymem frekvence wk = cpN,k, kde konstanta c je nastaven tak, že poměr je jeden pro neutrálně vyvíjí sekvence, která je, v rámci omezení . Zřejmým řešením je vedoucí ke stejné definici jako výše. Všimněte si, že c má žádoucí vlastnost být konstantní nad weby. Čtenář by neměl být překvapen, že synonymní sazba vypadne z rovnice (3.1). Když děláte statistické inference, synonymní substituce informace o neutrální mutace sazby, a tím informovat hodnota . Podobně, relativní synonymem sazba na webu k je

3.2

Obrázek 1a ukazuje příklad pro rbcL genu kvetení rostlin. Hodnoty Fitness byly odhadnuty podle modelu Halpern–Bruno Tamuri et al. , a jejich hodnoty použijeme pro výpočet wk a yk zde. Průměrné sazby přes stránky jsou. YK > 1). To je vzhledem k bizarní povaze genetického kódu spolu s mutační zkreslení (

non-synonymem frekvence během adaptivní evoluce

Když fitnesses aminokyselin jsou konstantní v čase, stránky budou trávit většinu času stanoveného pro optimální aminokyselin. Občas, suboptimální aminokyseliny se mohou fixovat a poté substituovat po krátkém období evolučního času. To znamená, že non-synonymní rychlost v místech je snížena ve srovnání s rychlostí pro neutrálně se vyvíjející sekvence (tj wk < 1). Nicméně, když fitnesses na stránky v průběhu času měnit (například po prostředí, shift nebo pod intenzivní frekvenčně závislé selekce ), non-synonymem frekvence může být urychlen ve srovnání se sazbou pro neutrálně vyvíjí sekvence (wk > 1). Nyní studujeme případ, kdy se fitnesses mění jako adaptace na nové prostředí.

zvažte místo k, kde je vhodnost i v prostředí a. Stacionární frekvence a okamžité nahrazení sazby jsou . Představte si, že se prostředí posouvá (například populace savců žijících v náhle chladnějším klimatu nebo virus kolonizující nového hostitele, kde se intracelulární prostředí v novém hostiteli liší od hostitele rezervoáru). Vhodnost I v novém prostředí B je nyní . Pravděpodobnost, že web je v současné době stanovena pro I v okamžiku, kdy životního prostředí směny je , ale substituční rychlost je nyní, že nové prostředí . Očekávané absolutní a relativní nesynonymní sazby při posunu prostředí jsou tedy

4.1

Pokud je posun v hodnotách fitness velký, rychlost bude mnohem zrychlena (). K tomu dochází, protože web je pravděpodobné, že najít sám stanovena na suboptimální aminokyselin v novém prostředí a nové mutace optimální aminokyselin bude opraven rychle. Pokud je však fitness posun mírný, může být rychlost stále nižší než neutrální rychlost ().

obrázek 1b ukazuje příklad genu PB2 viru chřipky. Hodnoty Fitness byly odhadnuty podle modelu Halpern–Bruno Tamuri et al. . Podmnožina 25 adaptivních míst (kde se fitnesses liší pro viry vyvíjející se u lidských versus ptačích hostitelů)byly identifikovány Tamuri et al. , a jejich fitnesses odhadované Tamuri et al. . Odhady používáme k výpočtu wk, yk a zde. Klasická linie lidské chřipky pravděpodobně pochází z přesunu hostitele z ptačí do savčí nádrže na počátku dvacátého století . We calculate at the putative host shift. The average rate at adaptive sites is (across all sites and ). Note that for 16 sites for which fitnesses are different between hosts, we find that . To naznačuje, že kritérium wk > 1 pro detekci adaptivní evoluce je v tomto případě konzervativní.

pravděpodobnost, že web je stanovena pro I, čas t, po životní prostředí směny je

4.2

jsou pravděpodobnosti přechodu získaných pomocí standardní Markov teorie, tj. výpočtem. Tak, absolutní a relativní non-synonymem sazby, čas t po směně, jsou

pravděpodobnosti přechodu v rovnici (4.2) jsou exponenciálního rozkladu funkce času, a takje také exponenciální rozpad. Zpočátku, hodnotabude vysoká, a jak čas jde do nekonečna,bude blížit stacionární hodnota dána rovnicí (3.1). Jinými slovy, brzy po posunu prostředí dojde k výbuchu adaptivních substitucí v místech, kde se změnily fitnesses, a substituce se budou hromadit, dokud gen kódující protein nedosáhne stavu adaptivní rovnováhy. Pro příklad, obrázek 2a ukazuje rozpad25 adaptivní míst v pb2 genu po řadu posun.

Závěr

Předchozí autorů ukázaly, že vztah mezi non-synonyma, rychlost a výběr koeficient je přibližně ω = S/(1 − exp(−Y)) , ale sbližování právních spoléhá buď na infinite-sites model, nebo se předpokládá, že všechny mutantní aminokyseliny mají stejnou fitness. Rovnice (3.1) a (4.1) poskytují realističtější aproximace, ale je těžké si je představit. Zvažte web opravený pro I. Pravděpodobnost, že další mutace bude J pro I ≠ J. v Průběhu času, podíl I J mutace na místě bude nI,kPIJ. To znamená, že průměrný koeficient výběr na mutace na webu k je

5.1

Obrázek 2b ukazuje wk jako funkcepro simulované stránky, když fitnesses jsou konstantní, nebo když se posunu s prostředím. Všimněte si, že aproximace ω = S/(1-exp (- S)) poskytuje přiměřenou dolní mez wk. Obecně platí, žezvyšuje s, ale vztah není tak jednoduché, jako v předchozí aproximace .

v modelu site-wise mutation-selection člověk nejprve vypočítá koeficienty výběru, a proto může vědět, zda byl web pod pozitivním výběrem bez výpočtu wk . Model je však nadměrně parametrizovaný, výpočetně nákladný a fitnesses lze dobře odhadnout pouze ve velkých datových sadách . Místo toho by měl být model výhodný v evolučním uvažování a při budování modelu. Například, chování wk rámci složitějších modelů (jako jsou frekvenčně závislé selekce , adaptace na postupné změny životního prostředí nebo výběr na kodonu použití ) může být také studoval pod místo-moudrý mutace–výběr rámce. Bude to užitečné úsilí, protože to osvětlí naši schopnost detekovat adaptivní vývoj v molekulárních sekvencích.

Přístupnost údajů

údaje doprovázené touto studií jsou k dispozici na adrese Dryad doi:10.5061/dryad.3r3q4.

prohlášení o financování

m. d. R. je podporováno grantem BBSRC (UK) č. BB / J009709 / 1 udělena Ziheng Yang.

střet zájmů

nemám žádné konkurenční zájmy.

Poznámky pod čarou

• 1
  Halpern AL& Bruno WJ. 1998evoluční vzdálenosti pro sekvence kódující proteiny: modelování kmitočtů reziduí specifických pro danou lokalitu. Molo. Biol. Evol. 15, 910–917. (doi:10.1093 / oxfordjournals.molbev.a025995). Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar
• 2
  Fisher R. 1930genetická teorie přirozeného výběru. Oxford, Velká Británie: Clarendon Press. Google Scholar
• 3
  Wright s. 1931evoluce v Mendelovských populacích. Genetika 16, 97-159. PubMed, Google Scholar
• 4
  Držák MT, Zwickl DJ& Dessimoz C. 2008Evaluating spolehlivost fylogenetických metod mezi-stránky variabilita v substituční procesy. Phile. Trans. R.Soc. B 363, 4013-4021. (doi:10.1098 / rstb.2008.0162). Link, ISI, Google Scholar
• 5
  Spielman SJ& Wilke CO. 2015vztah mezi DN / dS a škálovanými koeficienty výběru. Molo. Biol. Evol. 32. (doi:10.1093 / molbev / msv003). Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar
• 6
  Yang Z& Nielsen R. 2008Mutation–výběr modelů kodonu substituce a jejich použití pro odhad selektivní silné stránky na kodonu použití. Molo. Biol. Evol. 25, 568–579. (doi:10.1093 / molbev / msm284). Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar
• 7
  Rodrigue N, Philippe H& Lartillot N. 2010Mutation–výběr modelů kódování sekvence evolution s web-heterogenní aminokyselin fitness profily. Proc. Natl Acad. Věda. USA 107, 4629-4634. (doi:10.1073 / pnas.0910915107). Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar
• 8
  Tamuri AU dos Reis M& Goldstein RA. 2012odhadování rozdělení selekčních koeficientů z fylogenetických dat pomocí modelů sitewise mutation-selection. Genetika 190, 1101-1115. (doi:10.1534 / genetika.111.136432). Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar
• 9
  Tamuri AU, Goldman N& dos Reis, M. 2014A penalizován-pravděpodobnost metoda pro odhad rozdělení výběrové koeficienty z fylogenetická data. Genetika 197, 257-271. (doi:10.1534 / genetika.114.162263). Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar
• 10
  dos Reis m. 2013populační genetika a substituční modely adaptivní evoluce. (http://arxiv.org/abs/1311.6682). Google Scholar
• 11
  Tamuri AU dos Reis M, Seno AJ& Goldstein RA. 2009identifikace změn selektivních omezení: přesuny hostitele v chřipce. PLoS Comput. Biol. 5, e1000564. (doi:10.1371 / deník.pcbi.1000564). Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar
• 12
  dos Reis M, Seno AJ& Goldstein RA. 2009pomocí nehomogenních modelů substituce nukleotidů k identifikaci událostí posunu hostitele: aplikace na původ pandemického viru chřipky 1918. J. Mol. Evol. 69, 333–345. (doi:10.1007 / s00239-009-9282-x). Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar
• 13
  Nielsen R& Yang Z. 2003Estimating rozdělení výběrové koeficienty z fylogenetických dat s aplikací na mitochondriální a virové DNA. Molo. Biol. Evol. 20, 1231–1239. (doi:10.1093 / molbev/msg147). Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar
• 14
  Bustamante CD. 2005populační genetika molekulární evoluce. Statistické metody v molekulární evoluci (ed. & Nielsen R), s. 63-99. New York, NY: Springer. Crossref, Google Scholar