Keppra XR (Levetiracetam Tablety s prodlouženým Uvolňováním): Použití, Dávkování, Nežádoucí Účinky, Interakce, Varování

KLINICKÉ FARMAKOLOGIE

Mechanismus účinku

přesný mechanismus(s) studium levetiracetam působí jeho antiepileptické účinku není znám. Antiepileptická aktivita levetiracetamu byla hodnocena u řady zvířecích modelů epileptických záchvatů. Levetiracetam neinhiboval jeden seizuresinduced o maximální stimulaci elektrickým proudem nebo differentchemoconvulsants a ukázal pouze minimální aktivitu v submaximal stimulace a prahových testů. Ochrana byla pozorována, nicméně, proti secondarilygeneralized činnost od fokální záchvaty vyvolané pilokarpin a kainicacid, dva chemoconvulsants, které vyvolávají záchvaty, které napodobují některé funkce lidských komplexní parciální záchvaty se sekundární generalizací. Levetiracetamalso zobrazí inhibiční vlastnosti na podpal modelu u potkanů, anothermodel lidských komplexních parciálních záchvatů, a to jak během podpal rozvoj a plně vzplanul státu. Prediktivní hodnota těchto zvířecích modelů prospecifické typy lidské epilepsie jsou nejisté.

In vitro a in vivo nahrávky epileptiformní aktivita hipokampu ukázaly, že přípravek levetiracetam zabraňuje roztržení střelby bez affectingnormal neuronální dráždivost, což naznačuje, že přípravek levetiracetam může selectivelyprevent hypersynchronization z epileptiformní výboj střílet a šíření záchvatové aktivity.

přípravek Levetiracetam na concentrationsof až 10 µM ne demonstratebinding afinitu pro různé knownreceptors, jako jsou ty, spojené s benzodiazepiny, GABA(kyselina gama-aminomáselná), glycin, NMDA (N-methyl-D-aspartát), re-vychytávání stránek, a druhý posel systémy. Kromě toho, in vitro studie failedto najdete účinek levetiracetamu na neuronální napěťově řízených sodíkových nebo T-typecalcium proudy a levetiracetam nezobrazí přímo facilitateGABAergic neurotransmise. Studie in vitro to však prokázalylevetiracetam je proti aktivitě negativních modulátorů GABA-aglycinem řízených proudů a částečně inhibuje proudy vápníku typu N vneuronálních buňkách.

pro levetiracetam bylo popsáno saturovatelné a stereoselektivneuronální vazebné místo v mozkové tkáni potkanů.Experimentální údaje naznačují, že tímto vazebným místem je synaptický vezikulární protein SV2A, myslel být zapojen do regulace exocytóza váčků.Ačkoli molekulární význam levetiracetamu vazba na synapticvesicle protein SV2A není zřejmé, levetiracetam a související analogsshowed v pořadí afinity pro SV2A, která souvisí s energií jejich antiseizure činnost v audiogenic záchvat náchylné myši. Tyto nálezynaznačují, že interakce levetiracetamu s proteinem SV2A může přispětk antiepileptickému mechanismu účinku léčiva.

Farmakodynamika

Účinky Na QTc Interval

účinky přípravku KEPPRA XR na prodloužení QTc mělo být stejné jako s okamžitým uvolňováním přípravku KEPPRA. Účinek okamžitý-releaseKEPPRA na QTc interval byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené,pozitivní-řízené (moxifloxacin 400 mg) a placebem kontrolované crossoverstudy přípravku KEPPRA (1000 mg nebo 5000 mg) u 52 zdravých jedinců. Horní hranice 90% intervalu spolehlivosti pro největší QTc korigované na základě placeba byla nižší než 10 milisekund. Proto nebyl v této studii zjištěn žádný důkaz významného prodloužení QTc.

farmakokinetika

přehled

biologická dostupnost tablet KEPPRA XR je podobná biologické dostupnosti tablet Keppra s okamžitým uvolňováním. Farmakokinetika (AUC a Cmax)byla po jednorázovém podání 1000 mg,2000 mg a 3000 mg levetiracetamu s prodlouženým uvolňováním úměrná dávce. Plazmatický poločas levetiracetamu s prodlouženým uvolňováním je přibližně 7 hodin.

Levetiracetam je po perorálním podání téměř úplně absorbován. Farmakokinetika levetiracetamu je lineární a časově invariantní, s nízkou variabilitou uvnitř a mezi subjekty. Levetiracetam není významně vázán na proteiny (< 10% vázán) a jeho distribuční objem se blíží objemu intracelulární a extracelulární vody. Šedesát šest procent (66%) dávky se renálně vylučuje beze změny. Hlavní metabolickou cestou levetiracetamu (24% dávky) je enzymatická hydrolýza acetamidové skupiny. Není závislý na jaterním cytochromu P450. Metabolity nemají známou farmakologickou aktivitu a vylučují se ledvinami. Plasmapoložka levetiracetamu napříč studiemi je přibližně 6-8 hodin. Poločas se zvyšuje u starších pacientů (především v důsledku zhoršené renální clearance) a u pacientů s poruchou funkce ledvin.

absorpce a distribuce

maximální koncentrace levetiracetamu s prodlouženým uvolňovánímdochází přibližně za 4 hodiny. Doba do dosažení maximálních plazmatických koncentrací je přibližně o 3 hodin delší u levetiracetamu s prodlouženým uvolňováním než u tablet s okamžitým uvolňováním.

jednorázové podání dvou 500 mg s prodlouženým releaselevetiracetam tablety jednou denně vyrábí srovnatelné maximální plasmaconcentrations a plocha pod křivkou plazmatické koncentrace v závislosti na čase stejně jako příslušné jedna 500 mg s okamžitým uvolňováním dvakrát denně v fastingconditions. Po opakovaném podání dávky tablet levetiracetamu s prodlouženým uvolňováním byl rozsah expozice (AUC0-24) podobný rozsahu expozice po podání násobené dávky tablet s okamžitým uvolňováním. Cmax a Cmin byly nižší o 17% a 26% po opakovaném podání levetiracetamu tablet s prodlouženým uvolňováním ve srovnání s opakovaným příjmem tablet s okamžitým uvolňováním. Příjem snídaně s vysokým obsahem tuku a kalorií před podáním levetiracetamtabletů s prodlouženým uvolňováním vedl k vyšší maximální koncentraci a delšímu mediánu času. Medián doby do dosažení vrcholu (Tmax) byl ve stavu po jídle o 2 hodiny delší.

Dvě 750 mg s prodlouženým uvolňováním tablety levetiracetam werebioequivalent na jediném podání tři 500 mg s prodlouženým releaselevetiracetam tablety.

metabolismus

Levetiracetam není u lidí extenzivně metabolizován.Hlavní metabolickou cestou je enzymatická hydrolýza acetamidové skupiny,která vyrábí karboxylový metabolit ucb L057 (24% dávky) a není závislý na žádné jaterního cytochromu P450. Hlavní metabolit je inaktivní u zvířecích modelů záchvatů. Dva méně významné metabolity byly identifikovány jako výnosů z hydroxylace 2-oxo-pyrrolidin kroužek (2% dávky) a openingof 2-oxo-pyrrolidin kruhu v poloze 5 (1% dávky). Neexistuje anantiomerní interkonverze levetiracetamu nebo jeho hlavního metabolitu.

eliminace

plazmatický poločas levetiracetamu u dospělých je 7 ± 1 hodinu a není ovlivněn ani dávkou, ani opakovaným podáním. Levetiracetamje vylučován ze systémového oběhu renální exkrecí jako nezměněný lék, který představuje 66% podané dávky. Celková tělesná clearance je0, 96 mL/min/kg a renální clearance je 0, 6 mL / min / kg. Mechanismus vylučování je glomerulární filtrace s následnou částečnou tubulárníreabsorpcí. Metabolit ucb L057 se vylučuje glomerulární filtrací aaktivní tubulární sekrecí s renální clearance 4 mL / min / kg. Levetiracetameliminace koreluje s clearance kreatininu. Clearance levetiracetamu jesnížená u pacientů s poruchou funkce ledvin .

specifické populace

starší pacienti

nejsou k dispozici dostatečné Farmakokinetické údaje ke konkrétnímu řešení použití levetiracetamu s prodlouženým uvolňováním u starších osob.

farmakokinetika levetiracetamu s okamžitým uvolňováním byla hodnocena u 16 starších subjektů (ve věku 61-88 let) s clearancí kreatininu v rozmezí od 30 do 74 mL/min. Po perorálním podání dvakrát-dailydosing za 10 dní, celková tělesná clearance se snížila o 38% a poločas was2.5 hodin déle, u starších osob ve srovnání se zdravými dospělými. To je nejpravděpodobnějšív důsledku snížení funkce ledvin u těchto subjektů.

Pediatrických Pacientů

otevřená, multicentrická, paralelní skupina, dvou-ruku studie bylo projednat provedla hodnotící farmakokinetiku přípravku KEPPRA XR u pediatrických pacientů (ve věku 13 až 16 let) a dospělí (od 18 do 55 let) s epilepsií.KEPPRA XR orální tablety (1000 mg do 3000 mg) byl podáván jednou denně s minimálně 4 dny a maximálně 7 dní léčby 12 pediatrické pacienty kancelář a chci 13 dospělých ve studii. Na dávku normalizované parametry expozice v ustáleném stavu, Cmax a AUC, byly srovnatelné u pediatrických i dospělých pacientů.

těhotenství

hladiny Keppra XR se mohou během těhotenství snížit.

pohlaví

Cmax levetiracetamu s prodlouženým uvolňováním byla o 21-30% vyšší a AUC byla o 8-18% vyšší u žen (N=12) ve srovnání s muži (N=12). Vůle upravená podle tělesné hmotnosti však byla srovnatelná.

Rasa

formální farmakokinetické studie účinků rasa nebyly provedeny s prodlouženým uvolňováním nebo s okamžitým uvolňovánímetiracetamem. Křížová srovnání studií zahrnující bělochy (N=12) a asiatky(N=12) však ukazují, že farmakokinetika levetiracetamu s okamžitým uvolňováním byla mezi oběma rasami srovnatelná. Protože levetiracetam je primárně vylučován ledvinami a neexistují žádné významné rasové rozdíly v vylučování kreatininu, neočekávají se farmakokinetické rozdíly v důsledku rasy.

funkce Ledvin

účinek přípravku KEPPRA XR na pacienti se sníženou funkcí ledvin nebyla hodnocena v kontrolované studii. Nicméně, očekává se, že dopad KEPPRA XR-léčených pacientů by být podobné jako v controlledstudies okamžitým uvolňováním tablety KEPPRA. U pacientů s renálním onemocněním v konečném stádiu dialýzy se doporučuje použít přípravek Keppra s okamžitým uvolňovánímmísto přípravku Keppra XR.

dispozice levetiracetamu s okamžitým uvolňováním byla studována u dospělých subjektů s různým stupněm renálních funkcí. Celkem bodyclearance levetiracetamu snížena u pacientů s poruchou renálních functionby 40% v mírné skupiny (CLcr = 50-80 mL/min), 50% v mírné skupiny (CLcr= 30 až 50 mL/min) a 60% v těžkou poruchou funkce ledvin skupina (CLcr < 30mL/min). Clearance levetiracetamu koreluje s clearance kreatininu.

V anuric (konec fázi onemocnění ledvin) u pacientů, totalbody clearance snížil o 70% ve srovnání s normálními subjekty (CLcr > 80 ml/min).Přibližně 50% bazénu levetiracetamu v těle je odstraněno během 4hodinové hemodialýzy astandard .

Jater

U subjektů s mírnou (Child-Pugh A) až středně těžkou(Child-Pugh B) poruchou funkce jater farmakokinetiku levetiracetamu wereunchanged. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C), totalbody clearance byla 50%, že běžné předměty, ale snížené renální clearanceaccounted pro většinu poklesu. U pacientů s poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávky.

lékové Interakce

In vitro údaje o metabolické interakce naznačují, thatlevetiracetam je nepravděpodobné, že by produkovat, nebo být předmětem, pharmacokineticinteractions. Levetiracetam a jeho hlavní metabolit v koncentraci wellabove Cmax dosažené úrovně v rozmezí terapeutických dávek, jsou neitherinhibitors, ani vysoké afinitě substrátů pro, lidského jaterního cytochromu P450isoforms, epoxidové hydrolázy nebo UDPglucuronidation enzymy. Levetiracetam navíc neovlivňuje in vitro glukuronidaci kyseliny valproové.

Potenciální farmakokinetické interakce nebo withlevetiracetam byly hodnoceny v klinických farmakokinetických studiích (fenytoin,valproát, warfarin, digoxin, perorální antikoncepce, probenecid) a throughpharmacokinetic screening s okamžitým uvolňováním tablety KEPPRA v theplacebo-kontrolovaných klinických studiích u pacientů s epilepsií. Očekává se, že potenciál lékových interakcí pro přípravek KEPPRA XR bude v podstatě stejný jako u tablet KEPPRA s okamžitým uvolňováním.

Fenytoin

s Okamžitým uvolňováním tablety KEPPRA (3000 mg denně) měl noeffect na farmakokinetickou dostupnost fenytoinu u pacientů s refrakterní epilepsií. Farmakokinetika levetiracetamu také nebyla ovlivněna fenytoinem.

valproát

tablety přípravku Keppra s okamžitým uvolňováním (1500 mg dvakrát denně) neovlivnily farmakokinetiku valproátu u zdravých dobrovolníků.Valproát 500 mg dvakrát denně nezměnil rychlost ani rozsah levetiracetamabsorpce ani jeho plazmatickou clearance nebo vylučování močí. Rovněž nebyl zjištěn žádný vliv na expozici a vylučování primárního metabolitu ucb L057.

Jinými antiepileptiky

Potenciální lékové interakce mezi bezprostřední-releaseKEPPRA tablety a jiných Antiepileptik (karbamazepinu, gabapentinu, lamotriginu,fenobarbitalu, fenytoinu, primidonu a valproátu) byly také hodnoceny byevaluating sérové koncentrace levetiracetamu a tyto Aed duringplacebo-kontrolovaných klinických studií. Tyto údaje naznačují, že levetiracetam neovlivňuje plazmatickou koncentraci jiných Aed a že tyto AED neovlivňují farmakokinetiku levetiracetamu.

Perorální Antikoncepce

s Okamžitým uvolňováním tablety KEPPRA (500 mg dvakrát denně) didnot mít vliv na farmakokinetiku perorálního kontraceptiva obsahující 0.03 mgethinyl estradiol a 0,15 mg levonorgestrelu, nebo luteinizačního hormonu a progesteronu, což naznačuje, že snížení antikoncepční účinnosti isunlikely. Současné podávání této perorální antikoncepce neovlivnilo farmakokinetiku levetiracetamu.

Digoxin

s Okamžitým uvolňováním tablety KEPPRA (1000 mg dvakrát denně)neovlivnilo farmakokinetiku a farmakodynamiku (EKG) digoxingiven jako 0,25 mg každý den. Současné podávání digoxinu nenívliv na farmakokinetiku levetiracetamu.

Warfarin

tablety s okamžitým uvolňováním KEPPRA (1000 mg dvakrát denně) neovlivnily farmakokinetiku R A S warfarinu. Protrombinový čas nebyl levetiracetamem ovlivněn. Současné podávání warfarinu neovlivnilo farmakokinetiku levetiracetamu.

Probenecid

Probenecid, činidlo blokující renální tubulární sekreci, podávané v dávce 500 mg čtyřikrát denně, nezměnilo farmakokinetiku levetiracetamu 1000 mg dvakrát denně. Css max metabolit, ucb L057, byl přibližně zdvojnásoben v přítomnosti proprobenecidu, zatímco frakce léčiva vylučovaného v nezměněné podobě močí zůstala stejná. Renální clearance ucb L057 v přítomnosti probenecidu poklesla60%, pravděpodobně související s kompetitivní inhibicí tubulární sekrece ucbL057. Účinek tablet KEPPRA s okamžitým uvolňováním na probenecid nebyl studován.

Klinické Studie

účinnost přípravku KEPPRA XR jako přídatná terapie inpartial nástupem záchvatů u dospělých byla stanovena v jedné multicentrické,randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u pacientů, kteří hadrefractory parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace.Toto bylo podpořeno prokázání účinnosti přípravku s okamžitým uvolňováním KEPPRAtablets (viz níže) v parciální záchvaty ve třech multicentrických, randomizovaných,dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích u dospělých, stejně jako demonstrationof srovnatelné biologické dostupnosti mezi XR a s okamžitým uvolňováním u dospělých. Účinnost přípravku KEPPRA XRas přídatná léčba u parciálních záchvatů u pediatrických pacientů, 12 let věku a starší, bylo založeno na jedné farmakokinetické studii showingcomparable farmakokinetika přípravku KEPPRA XR u dospělých a dospívajících . Všechny studie jsou popsány níže.

KEPPRA XR U Dospělých

účinnost přípravku KEPPRA XR jako přídatná terapie(přidány do jiných antiepileptik) byla sledována v multicentrické,randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii se přes 7 zemí pacientů, kteří měli refrakterních parciálních záchvatů s nebo bez secondarygeneralization (Studie 1).

Studie 1

zařazených Pacientů ve Studii 1 měli alespoň osm partialseizures s nebo bez sekundární generalizace během 8-týdenního baselineperiod a alespoň dva parciální záchvaty v každém 4-týdenní interval dozákladní období. Pacienti užívali stabilní dávkovací režim alespoň jednoho AED a mohli užívat maximálně tři AED. Po prospektivní baselineperiod 8 týdnů, 158 pacienti byli randomizováni na placebo (N=79) nebo 1000 mg(dvě 500 mg tablety) přípravku KEPPRA XR (N=79), podávané jednou denně po 12-weektreatment období.

primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii 1 bylo snížení průměrné týdenní frekvence parciálních záchvatů oproti placebu. Střední procentuální snížení týdenní frekvence parciálních záchvatů z baselinu během léčebného období bylo 46,1% ve skupině léčené přípravkem Keppra XR 1000 mg (N=74) a 33,4% ve skupině s placebem (N=78). Odhadované procento snížení týdenní frekvence parciálních záchvatů ve srovnání s placebem během léčebného období bylo 14,4% (statisticky významné).

vztah mezi účinností stejné denní dávky přípravku Keppra XR a Keppra s okamžitým uvolňováním nebyl studován a není znám.

s Okamžitým uvolňováním přípravku KEPPRA U Dospělých

účinnost okamžitým uvolňováním přípravku KEPPRA asadjunctive terapie (přidány do jiných antiepileptik) u dospělých wasestablished ve třech multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem controlledclinical studie u pacientů, kteří měli refrakterních parciálních záchvatů bez sekundární generalizace (Studie 2, 3, a 4). Formulace tabletbyl použit ve všech třech studiích. V těchto studiích bylo randomizováno 904 pacientů na placebo, Keppra 1000 mg, Keppra 2000 mg nebo Keppra 3000 mg / den. Pacienti zařazení do studie 2 nebo studie 3 měli refrakterní parciální záchvaty po dobu nejméně dvou let a užívali dva nebo více AED. Pacienti zařazení do studie 4had refrakterní parciální záchvaty po dobu nejméně 1 roku a užívali přípravek oneAED. V době studie pacienti užívali stabilní dávkovací režim alespoň jednoho AED a mohli užívat maximálně dva AED. Během základního období museli mít pacienti během každé 4týdenní periody alespoň dva parciální záchvaty.

Studie 2

Studie 2 byla dvojitě slepá, placebem kontrolovaná, paralelní skupinová studie provedená na 41 míst ve Spojených Státech, v porovnání s okamžitým uvolňováním přípravku KEPPRA 1000 mg/den (N=97) s okamžitým uvolňováním přípravku KEPPRA 3000 mg/den (N=101), a placeba (N=95), vzhledem k tomu, v rovnoměrně rozdělených dávkách dvakrát denně. Po prospektivním výchozím období 12 týdnů byli pacienti ve studii 2 randomizováni do jedné ze tří výše popsaných léčebných skupin. 18-týden léčby se skládala z 6-týdenní titraci období, následuje 12 týdnů s fixní dávkou zkušební období, během kterého souběžné AED režimy byly konstantní. Primárním měřítkem účinnosti ve Studii 2 byl mezi-skupinové porovnání procenta snížení týdenní frekvence parciálních záchvatů ve srovnání s placebem po celé randomizované léčby (titrace + hodnocení období). Sekundární proměnné výsledku zahrnovaly četnost odpovědí (incidence pacientů s ≥ 50% snížením frekvence parciálních záchvatů oproti výchozí hodnotě). Výsledky studie 2 jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6: Snížení Oproti Placebu V WeeklyFrequency Parciálních Záchvatů Ve Studii 2

procento pacientů(osa y), kteří dosáhli ≥ 50% snížení od výchozí hodnoty v týdenní partialonset frekvence záchvatů po celé randomizované léčby (titrace+ hodnocení období) do tří léčebných skupin (osa x) ve Studii 2 ispresented na Obrázku 1.

Obrázek 1: Responder Rate( ≥ 50% Snížení Od Výchozích hodnot) Ve Studii 2

Studie 3

první období studie(Období) byl navržen tak, aby být analyzovány jako paralelní studijní skupiny. Po aprospektivním výchozím období až 12 týdnů byli pacienti ve studii 3 zařazeni do jedné ze tří výše popsaných léčebných skupin. 16týdenní období léčby sestávalo ze 4týdenního titračního období, po němž následovalo 12týdenní období hodnocení pevných dávek, během kterého byly souběžné režimy AED udržovány. Primárním měřítkem účinnosti ve Studii 3 bylo mezi groupcomparison procentuální snížení týdenní parciálních záchvatů frequencyrelative s placebem po celé randomizované léčby (titrace +hodnocení období). Sekundární proměnné výsledku zahrnovaly četnost odpovědí (incidence pacientů s ≥ 50% snížením parciální frekvence onsetseizure od výchozích hodnot). Výsledky analýzy období A jsou zobrazeny v tabulce 7.

Tabulka 7: Snížení MeanOver Placebo V Týdenní Frekvenci Parciálních Záchvatů Ve Studii 3: Období

Obrázek 2: četnost odpovědí (≥ 50% snížení oproti výchozí hodnotě) ve studii 3: Období

srovnání ofimmediate-release KEPPRA 2000 mg/den s okamžitým uvolňováním přípravku KEPPRA 1000 mg/denpro odpovědí na léčbu ve Studii 3 byly statisticky významné (P=0.02). Analýza studie jako křížové studie přinesla podobné výsledky.

Studie 4

Studie 4 byla dvojitě slepá,placebem kontrolovaná, paralelní skupinová studie prováděné u 47 center v Europecomparing okamžitým uvolňováním přípravku KEPPRA 3000 mg/den (N=180) a placebo (N=104) hospitalizovaných pacientů s refrakterními parciálními záchvaty s nebo bez secondarygeneralization, obdrží pouze jeden souběžné AED. Studijní lék byl podán ve dvourozdělené dávky. Po prospektivním výchozím období 12 týdnů byli pacienti inStudy 4 randomizováni do jedné ze dvou výše popsaných léčebných skupin. 16týdenní léčebné období sestávalo ze 4týdenní titrační periody, po níž následovalo 12týdenní období hodnocení fixní dávky, během kterého byly souběžné dávky AED udržovány konstantní. Primárním měřítkem účinnosti ve Studii 4 byla betweengroup srovnání procenta snížení týdenní frekvence záchvatů vpoměru placebo po celé randomizované léčby (titrace + evaluationperiod). Sekundární proměnné výsledku zahrnovaly četnost odpovědí (incidence pacientů s ≥ 50% snížením frekvence parciálních záchvatů oproti výchozí hodnotě). Tabulka 8 zobrazuje výsledky studie 4.

Table 8: Reduction In MeanOver Placebo In Weekly Frequency Of Partial Onset Seizures In Study 4

	Placebo (N=104)	Immediate-release KEPPRA 3000 mg/day (N=180)
Percent reduction in partial seizure frequency over placebo	–	23.0%*
* statisticky significantversus placebo

procento pacientů(osa y), kteří dosáhli ≥ 50% snížení od výchozí hodnoty v týdenní částečná onsetseizure frekvence po celé randomizované léčby (titrace +zkušební období) do dvou experimentálních skupin (osa x) ve Studii 4 ispresented na Obrázku 3.

obrázek 3: Responder Rate( ≥ 50% Snížení Od Výchozí Hodnoty) Ve Studii 4

s Okamžitým uvolňováním přípravku KEPPRA U Dětských Pacientů od 4 Let Do 16 Let

použití přípravku KEPPRA XR inpediatric pacientů ve věku 12 let a starší je podporován Studie 5, což wasconducted pomocí okamžitým uvolňováním přípravku KEPPRA. KEPPRA XR není indikován vděti mladší 12 let.

Studie 5

účinnost ofimmediate-vydání přípravek KEPPRA jako přídatná terapie u dětských pacientů wasestablished v multicentrické, randomizované, dvojitě slepé, placebem controlledstudy, provedla na 60 místech v Severní Americe, u dětí od 4 do 16 let agewith parciální záchvaty nekontrolované standardními antiepileptiky (Studie 5).Vhodní pacienti na stabilní dávce 1-2 Antiepileptik, kteří ještě zažili na least4 parciálními záchvaty během 4 týdnů před screeningem, stejně jako aspoň 4 parciálními záchvaty v každém ze dvou 4-týdenní základní období, wererandomized přijímat buď okamžitým uvolňováním přípravek KEPPRA, nebo placebo. Na enrolledpopulation zařazeno 198 pacientů (KEPPRA N=101; placebo N=97) s refractorypartial záchvaty s nebo bez sekundárně zobecnění. Studie 5consisted 8-týdenního základního období a 4-týdenní titraci období následoval bya 10-týdenní zkušební období. Dávkování bylo zahájeno dávkou 20 mg / kg / dendvě rozdělené dávky. Během léčebného období byly Keppradózy s okamžitým uvolňováním upravovány v krocích po 20 mg / kg / den ve 2týdenních intervalech na dávku 60 mg / kg / den. Primárním měřítkem účinnosti ve Studii 5was mezi skupinu srovnání procenta snížení týdenní partialseizure frekvence v porovnání s placebem po celé 14-týden randomizedtreatment období (titrace + hodnocení období). Sekundární variabilnízahrnovala četnost odpovědí (incidence pacientů s ≥ 50% snížením frekvence parciálních záchvatů za týden od výchozích hodnot). Zobrazuje se tabulka 9výsledky této studie.

Tabulka 9: Reduction In MeanOver Placebo In Weekly Frequency Of Partial Onset Seizures in Study 5

	Placebo (N=97)	Immediate- release KEPPRA (N=101)
Percent reduction in partial seizure frequency over placebo	–	26.8%*
*statisticky significantversus placebo

procento pacientů(osa y), kteří dosáhli ≥ 50% snížení týdenní parciálních seizurefrequency po celé randomizované léčby (titrace + evaluationperiod) do dvou experimentálních skupin (osa x) ve Studii 5 jsou prezentovány inFigure 4.