Boj o politickou moc
lev X. byl nejen hlavou Křesťanské církve, ale také časové pravítko Papežské Státy a hlava rodiny Medici, která vládla Florentské republiky. Aby uplatnil svůj vliv v Itálii, uchýlil se k běžné praxi protekce (udělování úřadů nebo dávek příbuzným, bez ohledu na zásluhy). Jmenoval svého bratrance Giulia de ‚ Medici (budoucího papeže Klementa VII.) vlivným arcibiskupstvím ve Florencii. Také jmenoval svého mladšího bratra Giuliana a svého synovce Lorenza římskými patricijci. Giulianova předčasná smrt v roce 1516 ukončila papežův plán vytvořit pro něj středoitalské království. V červenci 1, 1517, následující, a jako výsledek, pokus o jeho život na začátku roku, Leo jmenoval 31 nových kardinálů s cílem zajistit podporu College of Cardinals. Jeden kardinál, Alfonso Petrucci, byl uškrcen ve vězení a několik dalších bylo uvězněno a popraveno, když byli zapojeni do pokusu o atentát.
ve svém boji o ovládnutí Itálie byl Leo X konfrontován s úžasnou mocí Španělska a odhodláním francouzských králů. Ludvík XII Francie pochodoval do Itálie v roce 1513, aby napravil své nároky na Milán a Neapol. Neochotně Leo vytvořil ligu Mechlin, ve které Španělsko poskytlo hlavní vojenskou sílu. Francouzi byli poraženi u Novary a Louis se vzdal svých nároků a stáhl svou armádu. Mír byl krátkodobý. Výstup Františka I. v roce 1515 na francouzský trůn vedl k obnovení války. Ačkoli Leo znovu vytvořil koalici Španělska, Svaté říše římské a Anglie, Francis vyhrál bitvu u Marignana (14. Září 1515). Papež uzavřel mír s francouzským králem a poté na něj navázal Konkordátem v Bologni. Konkordát, vyhlášený ve formě papežského býka (Primitiva) 18. srpna 1516, reguloval vztahy mezi církví a státem ve Francii na dalších 275 let. Francouzských králů byla dána pravomoc nominovat biskupů, opatů a převorů, když papežů zachovává právo nominovat kandidáty na obsazení volných prebendy v kurii a některé další prebendy. Ačkoli papež měl vždy pravomoc vetovat královské nominace, v praxi se volba laického panovníka rovnala jmenování. Tato kontrola nad církví ve Francii ze strany králů vysvětluje, částečně, proč monarchie projevila malý zájem o Protestantismus během 16. století.
smrt svatého římského císaře Maxmiliána I. v roce 1519 přivedla Lea dále na politickou arénu. Habsburského kandidáta, Charles I Španělska, se podařilo jeho prarodiče z matčiny strany Ferdinanda II Aragona a Isabella já Kastilie v roce 1516 a teď se snažili následovat jeho otcovský dědeček, Maximilian, výkonný německý trůn. František I. I Fridrich moudrý ze Saska však okamžitě předložili svou kandidaturu. Leo—ze strachu, že pokud říše byly spojeny buď Francie nebo Španělsko, Itálie přijde v moci victor—hodil jeho podporu ve prospěch Fridricha. Volby Charles I Španělska jako Karel V. Svaté Říše Římské vedla k válce mezi Francií a Španělskem, a i když Leo by raději zůstat neutrální, že jeho obsazení hodně s novým císařem, když se Francis opět napadl Itálii.