14.4 LPL genové terapie

LPL je jedním z klíčových enzymů v TRL metabolismus, a to zejména pom r-48 obsahující CM částice. LPL se vyrábí v tuku, kosterním a srdečním svalu. LPL, aktivovaný kofaktorem apoC-II, zprostředkovává hydrolýzu TG v CM a VLDL na luminální straně endotelu. Generované FFA se následně používají k výrobě energie ve svalech nebo jsou uloženy jako tuk v tuku. LPL také přispívá k HDL bazénu vylučováním fosfolipidů a apolipoproteinů během hydrolýzy lipoproteinů . Kromě své enzymatické aktivity, LPL také zvyšuje jaterní clearance TRL tím, že usnadňuje příjem aterogenních lipoproteinových částic zprostředkovaných receptorem . Prostřednictvím těchto akcí má LPL antiaterogenní účinky. Je třeba poznamenat, že subendoteliálně umístěný LPL má proaterogenní účinek, který zvyšuje oxidační citlivost LDL, což usnadňuje vychytávání TRL makrofágy . Ten podporuje tvorbu pěnových buněk, charakteristický znak aterogeneze .

vzhledem k těmto heterogenním účinkům je přesná role LPL v aterogenezi stále předmětem debaty . Křehká rovnováha mezi pro-a antiaterogenní LPL se zdá být závislá na jeho umístění . Vývoj genové terapie je pravděpodobný u pacientů s deficitem LPL z mnoha důvodů . Tito pacienti v současné době postrádají účinné farmakologické látky. Diagnostiku genetického nedostatku LPL lze přesně provést. Gen LPL je poměrně malý, což umožňuje jeho začlenění do široké škály virových vektorů. K dispozici jsou zvířecí modely (LPL „knock-out“ myši a koťata s nedostatkem LPL). LPL je přirozeně produkován v kosterním svalu. Tato tkáň je snadno dosažitelná intramuskulární injekcí a může být zaměřena na vektory s přirozeným tropismem pro tento kosterní sval. Většina pacientů je přítomna s detekovatelným, ale neaktivním LPL v oběhu. To výrazně snižuje riziko významné imunitní odpovědi proti transgennímu LPL. Nakonec byla zvýšená aktivita LPL v lidském oběhu spojena pouze s příznivými účinky. Zvýšená aktivita LPL vede nejen k významnému snížení TG nalačno i po jídle, ale také pravděpodobně zvyšuje antiaterogenní HDL cholesterol.

účinnost genové terapie LPL pomocí adenoviru je již dlouho stanovena na zvířecích modelech výrazné chylomikronémie a hypertriglyceridémie . Vzhledem k tomu, že trvání exprese transgenu po adenovirové infekci je omezené, byl nepatologický adeno-asociovaný virus (AAV) použit v několika studiích genové terapie u mužů . Jako transgenu, přirozeně se vyskytující LPL varianta (LPLS447X) bylo prokázáno, že vykazují příznivý vliv na lipidový profil s souběžné snížení riziko kardiovaskulárních onemocnění .

Nierman et al. hlásil úspěšnou implementaci genové terapie LPL pomocí vektoru aav1-LPLS447X v myších a kočičích modelech nedostatku LPL. Prokázali, že Kultivované myocyty pacientů s deficitem LPL byly schopny produkovat a vylučovat katalyticky aktivní LPL. Tyto slibné výsledky vedly k první navržené studii genové terapie u člověka LPL v Nizozemsku. Čeká na jeho zahájení, prvních šest pacientů s deficitem LPL s chylomikronemií bylo důkladně vyšetřeno .

všichni pacienti byli charakterizováni TG > 10 mmol/L navzdory dodržování dietního omezení. Navíc všichni pacienti trpěli recidivující pankreatitidou. Pacienti vykazovali úplnou ztrátu enzymatické aktivity LPL, zatímco cirkulující neaktivní protein LPL mohl být prokázán ve všech (19-103% normálu). Ostatní skupiny pacientů, které mohou těžit z LPL genové terapie zahrnují heterozygot LPL-deficientních pacientů s klinickým fenotypem z chylomicronemia syndrom, pacienti s léčbou-rezistentní hypertriglyceridémie a pacientů s hypertriglyceridémií dříve charakterizována jako (Fredrickson) typu V hyperlipidemie. Po podání alipogen tiparvovek, TG obsah CM frakce a CM-TG/celkové plazmatické TG poměru byly sníženy během postprandiální periody. Postprandiální vrchol hladiny CM (3)H a plocha CM (3)H pod křivkou byly výrazně sníženy (79% a 93%, 6 a 24 h po testovaném jídle). Nebyly pozorovány žádné významné změny výskytu NEFA a glycerolu v plazmě. Plazmatická glukóza, inzulín a C-peptid se také nezměnily. Intramuskulární podání alipogen tiparvovek za následek významné zlepšení postprandiální CM metabolismus v LPLD pacientů, aniž by to vyvolalo velké postprandiální NEFA přelévání. Intramuskulární podání AAV1-LPLS447X bylo obecně dobře snášeno a bylo spojeno se snížením celkového výskytu pankreatitidy a klinickým zlepšením až 2 roky po podání.

stručně řečeno, výsledky intervenčních studií naznačují, že markery postprandiální metabolismus jako pom r-48 mohl být přesnější, než nalačno plazmatické TG sledovat vliv AAV1-LPLS447X. Celkový poměr přínosů a rizik z AAV1-LPLS447X genové terapie v pozitivním, k dnešnímu dni, a to zejména pro ty s nejvyšším rizikem komplikací .