ÚVOD
B-buňky proliferativní onemocnění jsou obvykle spojeny k produkci a sekreci do krve monoklonální imunoglobulin, nebo fragment, které mohou být uloženy v orgánech v organizované podobě jako krystaly, vláken nebo mikrotubulů, nebo v neorganizované formě (granulární). Tento imunoglobulin se hlavně být uloženy v ledvinách, nejen protože to je vysoce vaskularizovaný orgán, ale také proto, že renální tubulus má dominantní roli v imunoglobulinu metabolismus.1 Diagnóza postižení ledvin v důsledku depozice imunoglobulinů je rozšířen o vývoj a rutinní provádění různých laboratorních postupů (barvení
protilátky specifické pro kappa a lambda lehké řetězce, elektronové mikroskopie studie, vývoj postupů a zvyšující se citlivost pro detekci monoklonální komponenty v krvi nebo moči).2 onemocnění depozice lehkého řetězce (LCDD) je charakterizováno generalizovaným ukládáním jediného typu lehkého řetězce podél renální bazální membrány. LCDD je obvykle hlášeny vyskytují během dyskrazie plazmatických buněk, nebo jiné lymfoproliferativní porucha, ale může dojít také v nepřítomnosti jakýchkoli hematologických onemocnění, v takovém případě je,
se nazývá idiopatická LCDD. Těžká renální nedostatečnost se vyskytuje u většiny pacientů i přes léčbu.3,4 nejtypičtější renální lézí je nodulární glomeruloskleróza, při které se podél glomerulární bazální membrány vyskytují mezangiální uzliny a ukládání jednoho řetězce. Diagnóza však bude založena na ukládání lehkého řetězce podél tubulární bazální membrány. Cílem této studie bylo přezkoumat naše zkušenosti s tímto neobvyklým onemocněním.
materiály a metody
byly analyzovány případy LCDD diagnostikované v naší nemocnici mezi všemi dospělými biopsiemi provedenými v období 1978-2005. Klinické a patologické údaje a průběh pacienta byly studovány na základě klinických záznamů a informací poskytnutých lékaři, s nimiž byl pacient v době uzavření studie v přímém kontaktu. Všechny renální biopsie odebrané během výše uvedeného období byly čteny stejným patologem. Všechny vzorky diagnostikované jako LCDD byly zpracovány pro studium pomocí světelné mikroskopie (LM) a imunofluorescence (IF).
vzorky od pěti pacientů byly také analyzovány pomocí elektronové mikroskopie (EM). Diagnóza LCDD byla provedena studií IF, ve které se používají séra proti kappa a lambda lehkým řetězcům. Tento zákrok se v naší nemocnici běžně provádí od roku 2002. Přítomnost nodulární glomeruloskleróza, řetěz vklad distribuce, ztluštění bazální membrány, rozsah tubulointersticiální zapojení a přítomnosti přidružených postižení ledvin od myelom ledvin jsou analyzovány. Akutní renální selhání (ARF), nebo rychle progredující renální insuficiencí (RPRI) byla definována jako přítomnost selhání ledvin v době renální biopsie s normálním předchozí funkce ledvin nebo zdvojnásobení bazální kreatininu v krátkém časovém období (méně než 30 dní). Pacientů, kteří měli známé renální poškození po dobu delší než 30 dní s poruchou funkce údaje podobné těm, které najdete na diagnózu a pacienti s ultrasonographically malé a špatně diferencované ledvin bylo diagnostikováno chronické selhání ledvin (CRF). Screening na dyskrasii plazmatických buněk byl založen na dříve stanovených kritériích
.5 celularita kostní dřeně byla studována u pěti pacientů a průtoková cytometrie byla také provedena u dvou z těchto pacientů. U všech pacientů byla provedena krevní elektroforéza a lehké řetězce byly studovány v moči pěti z nich pomocí nefelometrie. Imunofixace v krvi nebo moči nebyla v žádném případě k dispozici. Pacienti s klinickými údaji naznačujícími postižení jiných orgánů byli považováni za extrarenální postižení v důsledku ukládání lehkého řetězce.
výsledky
šest případů LCDD, všechny diagnostikované v období 1999-2005, bylo identifikováno u čtyř žen a dvou mužů s průměrným věkem 57 let (rozmezí 37-74). Všichni pacienti měli pokročilé selhání ledvin a proteinurie při diagnóze, s tím plazmatické hladiny kreatininu 4,3 ± 1.59 mg/dL a proteinurie 4,3 ± 1,7 g/24 h. Čtyři pacienti (66%) vykazovali akutní nebo rychle progresivní poškození ledvin a dva pacienti měli chronické selhání ledvin. Krevní elektroforéza v žádném případě nezjistila žádné monoklonální píky. Hypogamaglobulinémie byla zjištěna u 5 pacientů (83,3%). U pacienta studie s lehkým řetězcem v moči prokázala selektivní zvýšení světelného řetězce kappa, což naznačuje monoklonální vrchol (u tohoto pacienta byl následně diagnostikován myelom).
kostní dřeň byla studována u 5 pacientů. Z nich byli tři pacienti diagnostikováni myelomem, dva na základě studie kostní dřeně a jeden na lytických snímcích. Všechny aspiráty kostní dřeně ukázala podíl plazmatických buněk nižší než 10%, a myelom byl diagnostikován na základě cytometrie studie u dvou pacientů, u nichž byla provedena. LCDD byl prvním příznakem onemocnění u všech 3 pacientů s myelomem. U 3 pacientů nebyl zjištěn žádný důkaz myelomu nebo jiné dyskrasie z plazmatických buněk.
tabulka I ukazuje charakteristiky renálních biopsií. Všichni vykazovali zahušťování a usazeniny řetězce kappa v tubulární bazální membráně. Nodulární vzor (obr. 1) s depozicí řetězce kappa v GBM, Bowmanově tobolce a mesangiu (obr. 2), byl pozorován u 5 pacientů (83,3%). Pacient ukázal tubulointersticiální zapojení s lymphoplasmocytic infiltrovat v interstitium a vrhá s periferní buněčné reakce a kappa řetězce depozice v sádře a TBM.
hemodialýza musela být zahájena u 5 pacientů (4 s ARF nebo RPRI a jeden s CRF). Dva z těchto pacientů měli myelom. Průměrná doba od stanovení diagnózy do zahájení dialýzy byla 46 dní (rozmezí 0-180). U pacientů s diagnózou myelomu a idiopatické LCDD byly časy do zahájení dialýzy 96 dní (rozmezí 13-180) a 7 dní (rozmezí 0-13). Trpělivý měl selhání srdce a epizod paroxysmální fibrilace síní s echokardiografické (hypertrofie levé komory) a ekg (relativní microvoltage) důkaz, který naznačuje, srdeční zapojení imunoglobulin vklad.
třem pacientům byla podána imunosupresivní léčba. Dva pacienti s diagnózou myelomu dostávali cykly VAD (vinkristin, adriamycin, dexamethason) a jeden pacient s idiopatickou LCDD byl léčen kortikosteroidy. Třetí pacient s diagnózou myelomu zemřel 15 dní po přijetí z infekční komplikace a nedostal chemoterapii. Pacientka s idiopatickou LCDD byla léčena pouze čtyři měsíce, protože se u ní vyvinula bakterémie vyvolaná katétrem, která vyžadovala přerušení léčby kortikosteroidy. Zemřela ve dvou letech sledování.
doba sledování od diagnózy do úmrtí nebo uzavření studie byla vysoce variabilní (15 dní-59 měsíců), s průměrem 27 měsíců. Průměrná doba sledování byla 15 měsíců u pacientů s myelomem (15 dní-40 měsíců) a 38 měsíců (26-54 měsíců) u idiopatické LCDD. Ze 4 pacientů, kteří zemřeli (66, 6%), měli 2 myelom. Znamenat přežití myelomových pacientů byl 13 týdnů (jeden zemřel na 15 dnů a druhý na šest měsíců), ve srovnání s tím přežití 110 týdny u pacientů s idiopatickou LCDD (jeden zemřel v 26 měsících a druhé ve 29 měsíců).
Dva ze 6 studovaných pacientů, jeden diagnostikovaný idiopatický LCDD a druhý myelom, byli stále naživu při uzavření studie. Pacienta diagnostikována idiopatická LCDD pokračuje na dialýzu po téměř 5 letech sledování, nezažil zapojení dalších orgánů nebo maligních hematologických onemocnění, a je v pořadníku pro přijetí transplantaci ledviny, i když indikaci této léčby je nejisté, podle některých autorů.6,7 pacient s myelomem má po chemoterapii stabilní renální funkci, bez nutnosti substituční terapie po 40 měsících sledování.
diskuse
studie Nekropsie u pacientů s myelomem zjistily renální postižení LCDD v 5% případů. Frekvence, s jakou je nemoc diagnostikována, je však mnohem nižší.8 Všechny naše případy byly diagnostikovány v letech 1999 až 2005 z celkového počtu 640 renálních biopsií provedených během tohoto období, což představuje míru LCDD 1%, vyšší než v jiných sériích.8,9 V naší analýze, LCDD byla častější u žen a došlo u lidí středního věku, i když to nelze vyloučit u mladých lidí.
Na rozdíl od nálezů v jiných sériích nemohl být monoklonální vrchol detekován v krvi nebo moči u žádného pacienta, což může souviset s citlivostí použitých diagnostických postupů. Proto by měla být požadována imunofixace krve a moči, buď rutinně, nebo pokud existuje silné klinické podezření, i když je elektroforéza normální. Avšak ani citlivé postupy, jako je imunofixace, nejsou schopny detekovat monoklonální vrchol až v 30% případů. Renální biopsie proto hraje zásadní roli v diagnostice LCDD a související dysproteinémie, o čemž svědčí tato a další studie.10 Většina našich pacientů měla hypogamaglobulinemii a albuminurii, a tato zjištění by proto měla vést k podezření na nějakou formu onemocnění depozice imunoglobulinu, jak naznačují jiné studie.11,12 klinicky LCDD začal u většiny našich pacientů jako ARF / RPRI spojené s nefrotickou proteinurií. Protože u žádného z našich pacientů nebyl zjištěn žádný monoklonální vrchol v krvi a moči, mělo by být podezření na LCDD také v případě selhání ledvin a proteinurie neznámého původu. Pro diagnostiku je nutná renální biopsie.
u všech našich pacientů byl řetězec uložený v ledvinách typu kappa. Jedná se o řetězec primárně uložený v LCDD podle všech sérií, na rozdíl od amyloidózy, kde je uložen lambda řetězec.13,14 klasický vzorec nodulární glomerulosklerózy byl nalezen ve většině našich biopsií (83%) a tubulointersticiální postižení samotné s lymfoplazmocytární infiltrací se vyskytlo u jednoho pacienta. Studie kostní dřeně není vždy diagnostická, a proto by bylo nutné rutinní barvení Anti-kappa a anti-lambda séra, aby se zabránilo nediagnostikování nemoci.
Diagnóza myelomu může být provedena pomocí průtokové cytometrie studie,5 ale tato analýza není provedena v mnoha nemocnicích, buněčnost dřeně nadále diagnostická kritéria spolu s monoklonální vrcholu v krvi nebo moči a zapojení dalších orgánů. Podíl plazmatických buněk v kostní dřeni nebyl u žádného z našich pacientů vyšší než 10%, takže pokud se použije toto kritérium, může být diagnóza myelomu zpožděna. Tak, když dyskrazie plazmatických buněk, jako jsou LCDD je silně podezření, plazmatické buňky fenotypu by měla být určena vyloučit hematologické nádorové patologie. Stalo se to u jednoho z našich pacientů, kteří podstoupili dvě aspirace kostní dřeně s měsíčním intervalem. Celularita byla v obou vzorcích podobná (5%), ale průtoková cytometrie provedená ve druhém aspirátu poskytla diagnózu myelomu.
Dialýzu požadavky byly vysoké (83%) pro celou skupinu, ale zejména pro pacienty s idiopatickou LCDD, které vyžaduje dialýzu a v dřívější době, než myelomové skupiny.
chemoterapie, která je u pacientů s myelomem nesporná, je kontroverzní, pokud neexistuje žádné maligní onemocnění. Obecná praxe však spočívala v léčbě kortikosteroidy plus melfalanem, bez ohledu na související hematologické onemocnění, i když pacienti s myelomem častěji dostávají cykly VAD,které se zdají mít ochranný účinek na přežití pacienta.15-18 Nedávné studie ukázaly, zmizení světelný řetěz ložiska v ledvinách po léčbě s chemoterapií a transplantací kostní dřeně,17,19, které by podpořily intenzivní terapii u pacientů s LCDD. Dva z našich pacientů s myelomem dostávali cykly VAD a u jednoho z nich bylo dosaženo zlepšení funkce ledvin.
úmrtnost byla u našich pacientů vysoká. Stejný počet pacientů zemřelo v myelomem a idiopatické LCDD skupin, ale průměrný follow-up čas od diagnózy do úmrtí byl delší u pacientů s idiopatickou LCDD (110 vs 13 týdnů). To, v kombinaci s delší follow-up u pacientů s idiopatickou LCDD (38 vs 15 měsíců), naznačuje, že přítomnost myelomu v nastavení LCDD zkracuje přežití pacienta, jak je vidět v jiných sériích (20), i když tam jsou zprávy, které nepodporují tyto údaje (4,6).
abychom to shrnuli, počet pacientů s diagnózou LCDD zjištěnou v naší sérii byl vyšší, než se očekávalo podle literatury. K potvrzení těchto výsledků by bylo zapotřebí širších studií. LCDD byl spojen s myelomem u poloviny našich pacientů a jeho prvním projevem bylo postižení ledvin. Převládajícím klinickým příznakem byla akutní porucha funkce ledvin s nefrotickou proteinurií, která vyžadovala dialýzu. Nejčastěji spojenou strukturní lézí je nodulární glomeruloskleróza. Přežití ledvin a pacientů bylo špatné.