Výsledky

Patofyziologie Neovaskularizace Rohovky

rohovka je avaskulární u zdravých jedinců; nicméně, za určitých patologických okolností, nové kapiláry může růst do rohovky. Existují tři kategorie neovaskularizace založené na závažnosti: povrchová neovaskularizace, vaskulární pannus a hluboká stromální vaskularizace. Mechanismy neovaskularizace rohovky jsou pozorovány ve významných detailech na zvířecích modelech. Z těchto modelů se předpokládalo, že neovaskularizace rohovky začíná v důsledku urážky nebo zranění. Je známo, že řada onemocnění a stavů může vést k rozvoji neovaskularizace rohovky. Nejčastějšími zvýrazněnými příčinami bylo nošení kontaktních čoček, zánět očního víčka, trauma, předchozí operace a herpes .

Když je rohovka je poškozen, epiteliální defekty jsou obvykle uzdravil rohovky a limbálních epitelu. Limbus rohovky se nachází na křižovatce rohovky. Limbální epitel je bohatý na kmenové buňky se schopností odlišit se od normálního epitelu rohovky. Nicméně, závady může dojít, což vede k tyto buňky podstupují apoptózu a opravit abnormálně do spojivkového epitelu . Problém nastává, protože spojivkový epitel je bohatý na pohárkové buňky a vysoce vaskularizovaný. V důsledku toho je výsledný fenotyp opticky nižší a vede ke zhoršení vidění . Kromě toho tento proces také vede k nepravidelnému optickému povrchu, oslabené pevnosti v tahu a nekompetentní bariérové funkci.

výzkum naznačuje, že IL-8 může také přispět k manifestaci neovaskularizace rohovky . Strieter a kol. prokázal vztah, který je závislý na dávce . Vysoké dávky 400ng / rohovky nevedly k neovaskularizaci, zatímco dávky v rozmezí 2-40ng / rohovka vedly k neovaskularizaci. Kromě toho, studie je zajímavé nalézt regrese prokrvení po 14 dnech, které naznačují, že IL-8 angiogeneze památek, dynamické odlišení, jako to bylo pozorováno v normální hojení rány, což naznačuje dynamický vztah mezi zánětem a hojením ran.

jak již bylo zmíněno, HSK může vést k rozvoji neovaskularizace rohovky. HSK je klasifikován jako imunitně zprostředkované onemocnění a vzhledem k tomu, že oko je imunní privilegované, byl považován za cílovou tkáň pro HSK. Předpokládá se, že VEGF má významnou roli ve vývoji neovaskularizace rohovky v důsledku HSK. To bylo navrhl, že přítomnost HSK vede k inhibici VEGF receptoru (sVEGFR-1) syntéza na vyšší rychlost ve srovnání s VEGF, což v poměru nerovnováha mezi sVEGFR-1 a VEGF, a proto, uvolnění VEGF je zrychlené, aby následně způsobovat angiogenezi . Dalším zdrojem VEGF jsou infikované buňky stimulující produkci VEGF v důsledku exprese IL-6 . Podobný vztah byl pozorován v reakci na infikované buňky exprimující IL-7, které také stimulují okolní buňky k uvolňování VEGF . Nadměrné uvolňování VEGF vede k rozvoji křehkých krevních cév v rohovce.

neovaskularizace rohovky může mít významný negativní dopad na vidění. Fyzická přítomnost cév, blokování a difrakcí světla je hlavní mechanismus nárazu, s další vliv z ukládání lipidů a bílkovin na stromatu rohovky, stejně jako poškození strukturální integrity rohovky.

hypotetický patofyziologie je extrapolována ze studií na zvířatech proto odchází určitá nejistota, zda vztahů popsaných mohou být převedeny na lidský model.

vyšetření neovaskularizace rohovky v klinickém prostředí

rohovku lze snadno posoudit v klinickém prostředí pro vyšetření. Biomikroskopie štěrbinové lampy může být použita k určení změn rohovky včetně topografických. Pomůcky pro štěrbinové lampy jsou také zvláště užitečné při určování tloušťky rohovky, což může také poskytnout důkaz o funkci endoteliálních buněk. Difúzní osvětlení lze použít k posouzení rohovky z hlediska hrubých změn, zatímco nepřímé a zpětné osvětlení lze použít k detekci lézí, jako je neovaskularizace. K neovaskularizaci může dojít velmi rychle a může být obtížné ji odhalit v raných stádiích.

riziko vzniku neovaskularizace rohovky lze posoudit během rutinních očních vyšetření. Bylo prokázáno, že tento stav je častější u některých populací, jako jsou ti, kteří nosí kontaktní čočky. V těchto případech by tito pacienti mohli být klasifikováni jako vysoce rizikoví a vyšetřováni v kratších intervalech. To by mohlo významně snížit počet případů ztráty zraku spojených s neovaskularizací rohovky.

U dosud popsaných technik je neovaskularizace pozorována pouze v pokročilých případech, kdy je stav již dobře vyvinut. Aby bylo možné vědecky studovat patofyziologii progrese onemocnění, bylo by vhodné získat vzorky z tkáně pozorovat expresi buněčných signálních molekul (jako je VEGF, IL-6 a IL-7) a rozvíjet a monitorovat testy pro detekci těchto rané faktory v neovaskularizace rohovky.

současné řízení neovaskularizace rohovky

léčba neovaskularizace rohovky je v současné době problematická. Transplantace rohovky je v současné době jedinou úspěšnou univerzální léčbou tohoto chorobného procesu. Existují však různé léčebné postupy, které mají účinek, jako je lokální léčba, injekce a laserová / fototerapie. Jedním terapeutickým cílem těchto úprav je zahájit antiangiogenesis a zastavit neoangiogeneze v počátečních fázích, vzhledem k tomu, že jiný způsob léčby klade za cíl dosáhnout angioregression vyvoláním reverze nezralých cév.

Transplantace Rohovky

Meta-analýza na 24.000 rohovkové štěpy ukázal, že odmítnutí transplantované rohovky je vyšší u pacientů s neovaskularizace. Analýza odhaduje, že „přítomnost neovaskularizace rohovky před operací je o 30% více pravděpodobné, že transplantace se nezdaří, a více než zdvojnásobuje riziko rejekce štěpu“, jinými slovy, čím větší je neovaskularizace vyšší riziko odmítnutí . Příprava a kondicionování vaskularizované rohovky před transplantací je proto nadějným potenciálním terapeutickým vývojem.

Léčba Neovaskularizace Rohovky – Laser/ Fototerapie

Argon laserová terapie pro neovaskularizace rohovky je použití argonový laser paprsek, který prochází přes jasné rohovky, ale, když existuje mnoho plavidel, koncentrace hemoglobinu (v krvi) absorbuje argon energie, která rohovky plavidel se srážet, což způsobí obrácení neovaskularizace rohovky . Studie prokázaly jeho účinnost při regresi neovaskularizace rohovky . Fotodynamická terapie zahrnuje fotosenzitizující sloučeninu, světlo a kyslík. Sloučenina je absorbována neovaskulární tkáně a je aktivován prostřednictvím laserové ošetření, což způsobuje volné radikály být propuštěn a tak ničí okolní neovaskulární tkáně a couvací neovaskularizace rohovky . Bylo prokázáno, že fotodynamická terapie je bezpečná a má vysokou účinnost u lidí; je to však velmi nákladná metoda léčby i časově náročná .

laser i fototerapie vyžadují další studii, aby se zjistila jejich účinnost ve srovnání s jinými terapeutickými strategiemi. V současné době, bezpečnostní rizika spojená s laserovou terapii a náklady a čas fototerapie byly negativní problémů spojený s touto inovativní léčbu, což vede k relativně nízké využívání v klinické praxi. Nedávná studie gerten et al. bylo prokázáno, že kombinace terapie bevacizumabu s argon laser-terapie způsobuje výrazný pokles v neovaskularizace rohovky, což je, protože argon laser-koagulace indukované zavře zralý patologických cév, zatímco bevacizumab zabraňuje nové angiogeneze . Proto je naděje, že tyto terapie budou zavedeny jako doplněk a použití se zvýší.

Injekce

, Jak je popsáno dříve, léčba může být podáván v mnoha ohledech, a to i včetně podávání steroidů a anti-VEGF látkami prostřednictvím subkonjunktivální injekce s podobnými účinnosti lokální léčbu. Petsogulu C et al. provedené randomizované kontrolní studii při pohledu na výsledky subkonjunktivální bevacizumab v 30 očí 30 pacientů s neovaskularizace rohovky . 15 očí randomizovaných pro příjem 2, 5 mg / 0.1 ml subkonjunktiválních injekcí a 15 očí randomizovaných do 0, 9% fyziologického roztoku. Standardní léčba dexamethasonu bez konzervačních látek 0,1% kapek čtyřikrát denně byla předepsána všem pacientům na začátku léčby.

autoři prokázali snížení v oblasti neovaskularizace rohovky o 36% u 15 očí, které obdržel bevacizumabu ve srovnání s což představuje nárůst o 90% v oči, které obdržela fyziologický roztok placeba. Po vyloučení jedné odlehlé hodnoty se přehnané reakce, placebem léčených lokální dexamethason o 0,1% nad 3 měsíce prokázaly pouze 3% pokles v neovaskularizace rohovky.

navíc tento způsob léčby také umožňuje začlenění strategií genové terapie. Genová terapie zahrnuje přenos terapeutických genů do rohovky prostřednictvím různých vektorů. Existují obavy ohledně bezpečnosti virových vektorů (adenoviry, retroviry nebo lentiviry), ale jsou nejúčinnější při infikování epiteliálních buněk rohovky s mírou infekce 80-100%, což umožňuje vyšší rychlost přenosu genů ve srovnání s nevirovými vektory . Bezpečnost se týká i potenciálu replikace-nedostatečné virové vektory, jako jsou adenoviry a retroviry, aby se stal replikace-kompetentní a patogenní znovu. Retrovirové vektory navíc náhodně integrují svůj genom do hostitelských buněk ,což může vést k inzertní mutagenezi. Genové terapie, které ovlivňují angiogenní faktory, jako VEGF byly zkoumány, například Lai a kolegy transduced rohovkových epiteliálních buněk s adenovirem vektor obsahující VEGFR-1 genu v modelu hlodavců a zjistil, že to úspěšně inhiboval neovaskularizace rohovky . Genová terapie může také nastat intrasomální nebo subkonjunktivální injekcí nebo elektroporací a genovou pistolí . Použití virových vektorů má však nejvyšší účinnost při transdukci genů . Kromě toho, když byl adenovirový vektor obsahující VEGFR-1 subkonjunktiválně injikován do krysího modelu neovaskularizace rohovky, došlo k inhibici neovaskularizace rohovky . Podobně, když například adeno-asociovaný virový vektor obsahující gen pro lidský angiostatin (protein-inhibitor angiogeneze) byl subconjunctivally injekčně v krysím modelu, potkanů, což ukazuje na výrazný pokles neovaskularizace rohovky . Ačkoli genová terapie ukázala slibnou účinnost, stále existují technické a bezpečnostní problémy, které je třeba nejprve překonat .

lokální léčba

steroidy a anti-VEGF činidla jsou v současné době základem počáteční léčby neovaskularizace rohovky . Ukázalo se, že lokální steroidy, jako je kortizon, dexamethason a prednisolon, mají antiangiogenní účinek, a proto inhibují neovaskularizaci rohovky . Existují však studie, které naznačují, že steroidy neinhibují vývoj vaskularizace rohovky . To však bylo prokázáno v reakci na neovaskularizaci rohovky po chemickém poškození, přičemž nedávný výzkum naznačuje pozitivní výsledky v jiných scénářích . Klintworth ukázaly, že užívání steroidů je nejúčinnější v potlačování angiogeneze, když se aplikuje přímo před nebo po poškození rohovky a pokud se použije později to nemá žádný vliv na vývoj vaskularizaci rohovky . Předpokládá se, že steroidy působí inhibicí buněčné chemotaxe a inhibicí prozánětlivých cytokinů, jako je interleukin-1 a -6 . Způsobují také usmrcení lymfocytů a inhibují vaskulární dilataci, což vše odpovídá jejich antiangiogennímu účinku . Použití steroidy (např. kortizon) ve spojení s heparinem a cyklodextriny způsobuje větší antiangiogenní účinek, a to vede ke vzniku angiostatic steroidy, které jsou myšlenka k modulaci metabolismu kolagenu, který může zcela rozpadnout bazální membrány cév . Heparin moduluje expresi antiangiogenních a proangiogenních faktorů . Steroidy však mají značný profil vedlejších účinků s negativními asociacemi, jako je glaukom a zvýšená náchylnost k infekci v důsledku jejich imunitního supresivního účinku.

bylo prokázáno, že VEGF je rozhodující při zánětlivé neovaskularizaci rohovky pomocí experimentálního modelu potkanů . Oko je místo, které má angiogenní privilegium‘ význam to má bilanci pro-angiogenních a anti-angiogenních faktorů. Proangiogenní faktory zahrnují VEGF, FGF a PDGF . Selektivní cílení na tyto angiogenní růstové faktory je žádoucí oproti steroidům kvůli jejich profilu vedlejších účinků a selektivnějšímu účinku. Anti-VEGF léky působí inhibicí VEGF, která zabraňuje tvorbě nových krevních cév prostřednictvím down regulace proliferace endotelových buněk. Bevacizumab je humanizovaná monoklonální protilátka, která se váže na všechny izoformy VEGF .

Další studie ukázala, že bevacizumab má okamžitý inhibiční účinek na neovaskularizaci a zánět rohovky, ale účinky jsou velmi krátkodobé . Lin a jeho kolegové podobně ukázali, že včasná léčba bevacizumabem inhibuje neovaskularizaci rohovky, ale pozdní léčba tyto vlastnosti nevykazuje . To ukazuje, že anti-VEGF terapie není tak účinná u jedinců, kteří mají zralé krevní cévy, protože se nespoléhají na proangiogenní faktory . Léčba Anti-VEGF je důležitá během aktivního růstu cév, který je charakterizován přítomností nezralých krevních cév, které se spoléhají na proangiogenní faktory proliferace . To je v souladu se zjištěními Lin, že léčba anti-VEGF (bevacizumab) je účinná při použití v časné léčbě pacientů s neovaskularizací rohovky . Anti-VEGF léčba může mít nežádoucí účinky, včetně potlačení hojení ran, regenerace rohovkového nervu a může systémově způsobit hypertenzi a kardiovaskulární onemocnění . Krizova ukázala, že použití bevacizumabu je účinné a velmi bezpečné při léčbě aktivní neovaskularizace rohovky, ať už se aplikuje lokálně nebo se podává jako subkonjunktivální injekce . Ukazují však také, že bevacizumab nemá stejný účinek na zralou neovaskularizaci rohovky a tato léčba nevyléčí poruchu.