Abstrakt
Mezinárodní Agentura pro Výzkum Rakoviny (Lyon, Francie) nedávno k závěru, že 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) je lidský karcinogen. Bylo provedeno jen málo studií na lidech a hodnocení rizik s kvantitativními údaji o expozici. Autoři již dříve provedené expozice-odezva analýzy založené na odhadované externí expozice TCDD pro 3,538 NÁS mužské chemické pracovníků a našli pozitivní trend pro všechny rakoviny se zvyšující se kumulativní expozice. V této studii byly k odvození vztahu mezi nimi použity údaje z roku 1988 od 170 pracovníků s odhadovanou vnější expozicí a známými hladinami TCDD v séru. Tento odvozený vztah byl použit k odhadu hladin TCDD v séru v průběhu času u všech 3 538 pracovníků a byly provedeny nové analýzy odpovědi na dávku pomocí kumulativní hladiny v séru. Pozitivní trend (p = 0.003) bylo zjištěno mezi odhadovanou log kumulativní hladinou TCDD v séru a úmrtností na rakovinu. Pro muže, přebytek života (75 let) riziko úmrtí na rakovinu dána TCDD příjem 1,0 pg/kg tělesné hmotnosti za den, dvakrát pozadí příjem, bylo odhadem 0.05–o 0,9% výše na pozadí celoživotní riziko úmrtí na rakovinu o 12,4%. Údaje z této kohorty jsou v souladu s dalším hodnocením epidemiologických rizik z Německa a podporují nedávné závěry americké Agentury pro ochranu životního prostředí.
V roce 1997, Mezinárodní Agentura pro Výzkum Rakoviny zjištěno, že 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) je lidský karcinogen (1), a, v roce 2001, vláda USA je National Toxicology Program následoval (Internetová adresa: www.niehs.nih.gov). TCDD je vícemístné karcinogenní u zvířat; je to ne přímo genotoxické a působí u zvířat a lidí prostřednictvím aryl hydrocarbon receptor přítomný v mnoha tkáních (1). Epidemiologické důkazy ukazují na zobecněný přebytek všech rakovin, bez výrazného přebytku na konkrétních místech.
v roce 1999 jsme publikovali analýzu expozice a odezvy 3,538 mužských pracovníků vystavených produktům kontaminovaným TCDD (trichlorfenol nebo jeho deriváty)v osmi amerických chemických závodech (2). Expozice skóre byl přiřazen ke každému pracovníkovi pro každého práce konané na základě pracovní místo-expozice matrix, který byl v pořadí na základě 1) odhaduje se, že úroveň kontaktu s TCDD, 2) stupeň TCDD kontaminace produktu na každém závodě v průběhu času, a 3) zlomek pracovního dne, během níž dělník byl pravděpodobně ve styku s TCDD-kontaminované produkty (3). Množství trichlorfenolu (nebo derivátu) vyrobeného v závodě nebylo použito, protože po zohlednění těchto tří faktorů není přímo relevantní pro úroveň expozice. Skóre expozice bylo v podstatě relativním hodnocením expozice mezi všemi pracovníky, umožňující výpočet kumulativního skóre expozice a analýzy trendů odezvy expozice. V těchto analýzách jsme zjistili významný pozitivní trend u všech rakovin se zvyšující se expozicí.
V této studii jsme použili data pro 170 pracovníků, jejichž sérum TCDD v krvi a expozice skóre byly k dispozici pro odhad vztahu mezi expozicí skóre a TCDD v séru úrovni pro všechny 3,538 pracovníků v naší kohortě. Poté jsme provedli analýzu odpovědi na dávku veškeré úmrtnosti na rakovinu podle úrovně kumulativního TCDD v séru. Konečně, jsme použili odhad vztahu mezi sérovou úroveň a TCDD příjem odhadnout riziko úmrtnosti na rakovinu podle úrovně TCDD příjem, z hlediska pikogramů na kilogram tělesné hmotnosti za den. Toto je metrika expozice běžně používaná v doporučeních pro veřejné zdraví pro expozici TCDD.
materiály a metody
pro jednu z osmi rostlin, ve kterých naše kohorta pracovala, byly k dispozici sérové hladiny TCDD (lipid adjusted) pro 199 pracovníků od roku 1988; pro účely back-extrapolace na úroveň v době poslední expozice, jsme tyto omezené pracovníků na 170 jejichž 1988 byly hladiny vyšší než 10 ppt, který byl brán jako horní rozsah, úroveň pozadí (platné zpět-extrapolace, založené na předpokladu, že konstanta vylučování po expozici, není možné jednou úrovní se vrátil na pozadí). Použití 1) odhadovaný poločas TCDD (8.7 let (4)), 2) známé historie práce každého pracovníka, 3) jednoduchý farmakokinetický model pro skladování a vylučování TCDD, a 4) expoziční skóre pro každé pracovní místo, které má každý pracovník v průběhu času, jsme provedli regresní analýzu, v níž odhaduje, TCDD úrovni v době poslední expozice byla modelována jako funkce expoziční skóre pro tyto 170 pracovníků.
Tady, y je hladina, λ je prvního řádu, rychlostní konstanta vylučování (založené na half-life 8,7 let (4)), a Δt je čas (v letech) mezi konci expozice a 1988. Pro back-extrapolace, předpokládá se úroveň pozadí 6.1 (střední úroveň 79 nonexposed pracovníků, z nichž krev, byl také vypracován v roce 1988 (5); rozsah, 2.0–19.7) byla odečtena a pak přidal znovu po zádech-extrapolace byla kompletní.
, kde β je koeficient, který má být odhadnuty (tj. dávka na jednotku expozice skóre), indexy, různá pracovní místa 1 do n, t0irefers na dobu, kterou i-tý práci začal, a ti se odkazuje na čas, který té práci skončila. Klíčové předpoklady tady jsou, že 1) v séru jsou závislé na úrovni vnější expozice, 2) které funkce může být přiměřeně zastoupeny kinetika prvního řádu, a 3) úroveň zevního ozáření může být odhadnuta na základě expozice skóre. Koeficient β byl odhadnut pomocí lineární regrese pomocí modelu bez zachycení. Tento model jsme zvolili za předpokladu, že nulové kumulativní skóre expozice by mělo být spojeno s žádnými sérovými hladinami nad pozadím.
použili Jsme jednoduchý-prostor, prvního řádu farmakokinetický model pro svou jednoduchost a proto, to je široce používán v literatuře, i když složitější farmakokinetické modely by byly použity (7). Prostřednictvím analýzy citlivosti jsme také analyzovali data za předpokladu 7.1-letého poločasu, dřívějšího odhadu v literatuře (8).
Jakmile jsme měli odhadovaný koeficient vztahující se sérové hladiny a expozice skóre, jsme použili tento vztah pro odhad séru TCDD v krvi v průběhu času v důsledku expozice na pracovišti (po odečtení pozadí, úroveň) pro všechny 3,538 pracovníků v naší kohortě. Použili jsme stejné Flesch-Janys et al. farmakokinetický model (6). Další, jsme se integrovat tyto časově specifické sérové hladiny v průběhu času k odvození pro každého pracovníka kumulativní hladina, nebo „plocha pod křivkou“ vzhledem k pracovní expozici. Poté jsme přidali předpokládanou úroveň pozadí 5 ppt za rok (úroveň pozadí se obvykle předpokládá v mnoha průmyslových zemích a v některých analýzách jsme také použili 6.1 ppt; výsledky se lišily jen málo s malými změnami předpokládané úrovně pozadí).
TCDD se vytváří a současně vylučuje během expozice a poté se hladiny v séru snižují, protože TCDD se po expozici postupně vylučuje. Obrázek 1 znázorňuje vztah mezi hladinami TCDD v séru v čase a kumulativní hladinou v séru(plocha pod křivkou). Zobrazeny jsou sérové hladiny (ppt TCDD) pro hypotetické pracovník vystaven pozadí-příjem na úrovni 1 pg/kg tělesné hmotnosti denně až do věku 20 let, a pak práci vystaveni 20 pg/kg tělesné hmotnosti denně až do věku 30 let.
kumulativní a věkově specifické hladiny 2,3,7,8-tetrachlordibenzo-P-dioxinu (TCDD) v séru (ppt) vs. věk pro muže chemické pracovníky, Spojené státy americké. Kumulativní úrovně byly děleny 10.
kumulativní a věkově specifické hladiny 2,3,7,8-tetrachlordibenzo-P-dioxinu (TCDD) v séru (ppt) vs. věk pro muže chemické pracovníky, Spojené státy americké. Kumulativní úrovně byly děleny 10.
byly provedeny analýzy expozice a odpovědi pro veškerou úmrtnost na rakovinu (bylo 256 úmrtí na rakovinu) a předpokládala se úroveň pozadí 5 ppt TCDD. Analýzy byly prováděny pomocí coxovy regrese (postup PHREG ve statistickém softwaru SAS), ve kterém časová proměnná byla věk (9). Model se skládal z proměnné expozice (časově závislé) a kategorických proměnných pro datum narození(čtyři kategorie, fixní). Podrobnosti naleznete v původní publikaci (2).
fit modely s různými expozice metriky, včetně kumulativní hladina a protokol kumulativní sérum úrovni, s různými mas, a průměrná expozice. Také jsme provedli analýzy pomocí kumulativní hladina a kubických spline model (10) (pět uzlů; 5, 25, 50, 75 a 95%), což poskytuje relativně neomezené expozice-odezva. Také jsme vybavili několik modelů s kumulativní expozicí, která předpokládala buď Žádný práh, nebo po částech lineární model, nebo kombinace obou. Prahový model předpokládal plochou linii (žádné zvýšení rizika se zvyšující se dávkou) pro nízké dávky; poté, v odhadovaném bodě řezu (práh), začala neomezená lineární odpověď na dávku. Po částech lineární model umožnil dávkovou odpověď se dvěma kusy, každý lineární. Nejlepší mezní hodnoty nebo prahové hodnoty pro tyto modely byly vybrány procesem eliminace.
Zatímco cílem naší analýzy bylo na TCDD, jsme také provedli některé dávka-odpověď analýz odhad toxických ekvivalentech (Teq); Teq umožňují seskupení všech dioxinů a furanů v závislosti na jejich toxický ekvivalenční faktor (1). Předpokládalo se, že TCDD je nejtoxičtější ze všech dioxinů a furanů s toxickým ekvivalenčním faktorem 1,0. TCDD představuje asi 10 procent všech Teq v oblasti životního prostředí (11), což znamená, že TCDD je myšlenka být zodpovědný za asi 10 procent toxicita všech dioxinů a furanů. V naší údaje, předpokládali jsme, že expozice byla zcela TCDD, bez další expozice dioxinů a furanů, a to na základě laboratorních dat, což naznačuje, že další dioxinů a furanů se nelišily mezi našimi vlastními pracovníky a nonexposed kontroly (5). Předpokládali jsme, že hladiny pozadí v séru byly přibližně 50 ppt TEQ v našich analýzách expozice a odpovědi, 10krát vyšší než úroveň pozadí 5 ppt TCDD. Poté jsme provedli analýzu expozice a odezvy pomocí TEQs; to bylo ekvivalentní přidání úrovně pozadí 50 ppt spíše než 5 ppt v naší původní analýze.
Expozice-odpověď analýz, v nichž kumulativní hladina byla použita přinesla regresní koeficient, umožňující odhad rizika na jednotku kumulativní hladina (buď TCDD nebo Teq). Poskytnout odhady rizika pro TCDD (nebo Teq) příjem za den, jsme použili standardních předpokladů přijatých od Světové Zdravotnické Organizace (11), to znamená, že sérové koncentrace (lipidů upravena) odrážejí koncentrace ve všech tělesného tuku; tělesného tuku představuje přibližně 30% tělesné hmotnosti; a to, za rovnovážných podmínek, každá jednotka TCDD (nebo Teq) příjem z hlediska pikogramů na kilogram tělesné hmotnosti za den výsledky v 10 jednotek pikogramů na gram lipidů (ekvivalentně, ppt lipidů), nebo 2 jednotky nanogramů na kilogram tělesné hmotnosti.
u mužů a žen bylo vypočteno nadměrné celoživotní riziko do 75 let věku. Naše kohorta sestávala pouze z mužů a většina údajů o úmrtnosti na rakovinu pro TCDD je založena pouze na mužích. Vypočítali jsme nadměrná celoživotní rizika pro ženy za předpokladu, že muži a ženy mají stejná relativní rizika. Nicméně, tam je nějaké zvíře důkazy o sex-specifické účinky pro TCDD (1), takže extrapolace rizika z mužů na ženy všech druhů rakoviny může být sporné; epidemiologické důkazy pro ženy je příliš málo, aby poskytnout vodítko. Byly použity výsledky ze dvou nejlépe padnoucích modelů. Předpokládalo se, že expozice na pozadí nastane od narození. Přizpůsobili jsme se konkurenčním příčinám (12). Nadměrné riziko se odhaduje na dávku dvakrát pozadí, které jsme předpokládali, že bude příjem 0,5 pg/kg tělesné hmotnosti za den, což, v ustáleném stavu, vede k úrovni zhruba 5 ppt TCDD v krvi, lipidů. Pro odhad rizika TEQs jsme předpokládali základní příjem 10 pg / kg denně, což vedlo k asi 50 ppt TEQ v krevních lipidech. Pozadí míra úmrtnosti na rakovinu a všechny příčiny byla převzata z údajů vital statistics v USA za roky 1995-1997 (13).
výsledky
Tabulka 1 uvádí některé popisné statistiky pro kohortu. Ačkoli většina pracovníků byla vystavena TCDD pouze několik let (průměr 2,7), 10 procent bylo vystaveno více než 8 let. Tato kohorta byla silně vystavena, o čemž svědčí jejich vysoké sérové hladiny na konci expozice. Odhadované sérové hladiny pro celou kohortu byly v souladu se sérovými hladinami pro 170 subjektů, pro které jsme měli skutečné sérové údaje. Závod, ve kterém těchto 170 subjektů pracovalo (závod 1), byl uprostřed distribuce expozice rostlinou (2).
Popisné statistiky pro kohorta muž chemické pracovníci vystaveni TCDD,* Spojené Státy
| Statistika . | hodnota . |
|---|---|
| no. in cohort | 3,538† |
| No. of deaths | 923 |
| No. of cancer deaths | 256 |
| Mean duration of exposure (years) (SD*) | 2.7 (4.4) |
| Estimated cumulative exposure score | |
| Median (range) | 125 (0.002–1,558,400) |
| Mean (SD) | 10,019 (60,311) |
| Estimated serum level (ppt) at end of follow-up | |
| Median (range) | 9 (5–52,681) |
| Mean (SD)‡ | 343 (2,223) |
| Estimated serum level (ppt) at end of exposure | |
| Median (range)§ | 98 (6–210,054) |
| Mean (SD)§ | 1,589 (8,208) |
| Statistic . | Value . |
|---|---|
| No. in cohort | 3,538† |
| No. of deaths | 923 |
| No. of cancer deaths | 256 |
| Mean duration of exposure (years) (SD*) | 2.7 (4.4) |
| Estimated cumulative exposure score | |
| Median (range) | 125 (0.002–1,558,400) |
| Mean (SD) | 10,019 (60,311) |
| Estimated serum level (ppt) at end of follow-up | |
| Median (range) | 9 (5–52,681) |
| Mean (SD)‡ | 343 (2,223) |
| Estimated serum level (ppt) at end of exposure | |
| Median (range)§ | 98 (6–210,054) |
| Mean (SD)§ | 1,589 (8,208) |
TCDD, 2,3,7,8-tetrachlordibenzo-p-dioxin; SD, směrodatná odchylka.
Odhaduje sérové hladiny byly založeny na 3,444 pracovníků zahrnuty v riziku nastaví expozice-odpověď analýz; 94 pracovníků nebyly zařazeny do žádného rizika stanovený v expozici-response analýzy, protože jejich follow-up skončil na věk než věk, v němž první případ rakoviny zemřel. Všechny sérové hladiny uvedené v této tabulce zahrnují úroveň pozadí 6.1 ppt TCDD.
průměrný rok, který skončil následným sledováním, byl 1989, 24 let po ukončení expozice.
The mean year of last exposure was 1965.
Descriptive statistics for the cohort of male chemical workers exposed to TCDD,* United States
| Statistic . | Value . |
|---|---|
| No. in cohort | 3,538† |
| No. of deaths | 923 |
| No. of cancer deaths | 256 |
| Mean duration of exposure (years) (SD*) | 2.7 (4.4) |
| Estimated cumulative exposure score | |
| Median (range) | 125 (0.002–1,558,400) |
| Mean (SD) | 10,019 (60,311) |
| Estimated serum level (ppt) at end of follow-up | |
| Median (range) | 9 (5–52,681) |
| Mean (SD)‡ | 343 (2,223) |
| Estimated serum level (ppt) at end of exposure | |
| Median (range)§ | 98 (6–210,054) |
| Mean (SD)§ | 1,589 (8,208) |
| Statistic . | Value . |
|---|---|
| No. in cohort | 3,538† |
| No. of deaths | 923 |
| No. of cancer deaths | 256 |
| Mean duration of exposure (years) (SD*) | 2.7 (4.4) |
| Estimated cumulative exposure score | |
| Median (range) | 125 (0.002–1,558,400) |
| Mean (SD) | 10,019 (60,311) |
| Estimated serum level (ppt) at end of follow-up | |
| Median (range) | 9 (5–52,681) |
| Mean (SD)‡ | 343 (2,223) |
| Estimated serum level (ppt) at end of exposure | |
| Median (range)§ | 98 (6–210,054) |
| Mean (SD)§ | 1,589 (8,208) |
TCDD, 2,3,7,8-tetrachlordibenzo-p-dioxin; SD, směrodatná odchylka.
Odhaduje sérové hladiny byly založeny na 3,444 pracovníků zahrnuty v riziku nastaví expozice-odpověď analýz; 94 pracovníků nebyly zařazeny do žádného rizika stanovený v expozici-response analýzy, protože jejich follow-up skončil na věk než věk, v němž první případ rakoviny zemřel. Všechny sérové hladiny uvedené v této tabulce zahrnují úroveň pozadí 6.1 ppt TCDD.
průměrný rok, který skončil následným sledováním, byl 1989, 24 let po ukončení expozice.
průměrný rok poslední expozice byl 1965.
Obrázek 2 ukazuje pozorované a předpokládané sérové koncentrace TCDD na základě lineární regrese naměřených v séru na odhadované expozice skóre. Spearman korelační koeficient mezi pozorovanými zpět-extrapolovat hladina v době posledního vystavení a předpokládané sérové hladiny 0,65 pro tyto 170 pracovníků (p = 0.0001). Použití regresního koeficientu vztahujícího se k sérové hladině na skóre expozice na celou kohortu vedlo k odhadovaným sérovým hladinám pro každého pracovníka v průběhu času. Pro celou kohortu byl Spearmanův korelační koeficient mezi kumulativním skóre expozice na konci expozice a odhadovanou hladinou v séru na konci expozice 0,90.
Předpokládaná hladina 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) (ppt) v mužské chemické pracovníků na konci expozice vs. odhadovaných zpět-extrapolovat TCDD úroveň, Spojené Státy.
předpokládaná sérová hladina 2,3,7,8-tetrachlordibenzo-P-dioxinu (TCDD) (ppt) u mužských chemických pracovníků na konci expozice vs. odhadovaná zpětně extrapolovaná úroveň TCDD, Spojené státy.
expozice-odpověď analýz, v nichž kumulativní hladina byla použita jako prediktor všech úmrtnosti na rakovinu v Cox regresní analýzy, nejlépe padnoucí model používá protokol kumulativní hladina (plocha pod křivkou) zaostával o 15 let. Koeficient pro tento model byl 0.097 (standardní chyba, 0.032, p = 0.003; model statistiku chi-square = 11.3, 4 df). Model s 15letým zpožděním pro záznam kumulativní expozice se hodí lépe než analogický model bez zpoždění (statistika modelu chí-kvadrát = 7,5, 4 df). Data jsme také analyzovali za předpokladu poločasu 7, 1 roku (dřívější odhad v literatuře (8)). Výsledný koeficient expozice-odpověď pro log kumulativní sérovou hladinu TCDD (zaostalá 15 let) se příliš nezměnil (byl o 4 procenta nižší).
kubický spline model, který nevyžaduje zvláštní formu na dávky a odezvy, ani poskytnout lepší fit než model, ve kterém protokol kumulativní sérum zaostával 15 let (rozdíl -2 log pravděpodobností, statistiku chi-square = 0.9, 3 df, p = 0.83) byl použit, což naznačuje, že model s logem kumulativního séra byl přiměřeně dobrý. Také jsme provedli kategorické analýzy podle septilu kumulativní hladiny séra. Poměry rychlosti z této analýzy jsou uvedeny v tabulce 2. Obrázek 3 ukazuje odpověď na dávku pro model, který používal protokol kumulativní hladiny v séru (zaostal 15 let), spolu s kategorickou analýzou dat.
poměry rychlosti vs. kumulativní sérové hladiny 2,3,7,8-tetrachlordibenzo-P-dioxinu u mužských chemických pracovníků, Spojené státy americké.
poměry rychlosti vs. kumulativní sérové hladiny 2,3,7,8-tetrachlordibenzo-P-dioxinu u mužských chemických pracovníků, Spojené státy americké.
Sazba poměry, septile kumulativní hladina (zaostával 15 let),* z kategorické analýzy mužských chemické pracovníci vystaveni TCDD,† Spojené Státy
| Kumulativní hladina (ppt-let) . | poměr rychlosti . | 95% interval spolehlivosti . |
|---|---|---|
| <335 | 1.00 | |
| 335–<520 | 1.26 | 0.79, 2.00 |
| 520–<1,212 | 1.02 | 0.62, 1.65 |
| 1,212–<2,896 | 1.43 | 0.91, 2.25 |
| 2,896–<7,568 | 1.46 | 0.93, 2.30 |
| 7,568–≤20,455 | 1.82 | 1.18, 2.82 |
| >20,455 | 1.62 | 1.03, 2.56 |
| Cumulative serum level (ppt-years) . | Rate ratio . | 95% confidence interval . |
|---|---|---|
| <335 | 1.00 | |
| 335–<520 | 1.26 | 0.79, 2.00 |
| 520–<1,212 | 1.02 | 0.62, 1.65 |
| 1,212–<2,896 | 1.43 | 0.91, 2.25 |
| 2,896–<7,568 | 1.46 | 0.93, 2.30 |
| 7,568–≤20,455 | 1.82 | 1.18, 2.82 |
| >20,455 | 1.62 | 1.03, 2.56 |
Septiles byly vybrány na základě pracovní kumulativní séru (zaostával 15 let) všech potomků, pro které byly hodnoty větší než 0 (některé nebožtíků měl 0 hodnoty, protože byly zaostával). Zaostalé předměty byly zařazeny do nejnižší kategorie. Všechny subjekty měly úroveň pozadí 6, 1 ppt za rok přidanou ke své pracovní expozici, a to až 15 let před koncem sledování(15leté zpoždění). Počet úmrtí na rakovinu podle septilu byl 64 (zahrnuje zpoždění), 29, 22, 30, 31, 32, respektive 48.
TCDD, 2,3,7,8-tetrachlordibenzo-P-dioxin.
Sazba poměry, septile kumulativní hladina (zaostával 15 let),* z kategorické analýzy mužských chemické pracovníci vystaveni TCDD,† Spojené Státy
| Kumulativní hladina (ppt-let) . | poměr rychlosti . | 95% interval spolehlivosti . |
|---|---|---|
| <335 | 1.00 | |
| 335–<520 | 1.26 | 0.79, 2.00 |
| 520–<1,212 | 1.02 | 0.62, 1.65 |
| 1,212–<2,896 | 1.43 | 0.91, 2.25 |
| 2,896–<7,568 | 1.46 | 0.93, 2.30 |
| 7,568–≤20,455 | 1.82 | 1.18, 2.82 |
| >20,455 | 1.62 | 1.03, 2.56 |
| Cumulative serum level (ppt-years) . | Rate ratio . | 95% confidence interval . |
|---|---|---|
| <335 | 1.00 | |
| 335–<520 | 1.26 | 0.79, 2.00 |
| 520–<1,212 | 1.02 | 0.62, 1.65 |
| 1,212–<2,896 | 1.43 | 0.91, 2.25 |
| 2,896–<7,568 | 1.46 | 0.93, 2.30 |
| 7,568–≤20,455 | 1.82 | 1.18, 2.82 |
| >20,455 | 1.62 | 1.03, 2.56 |
Septiles byly vybrány na základě pracovní kumulativní séru (zaostával 15 let) všech potomků, pro které byly hodnoty větší než 0 (některé nebožtíků měl 0 hodnoty, protože byly zaostával). Zaostalé předměty byly zařazeny do nejnižší kategorie. Všechny subjekty měly úroveň pozadí 6, 1 ppt za rok přidanou ke své pracovní expozici, a to až 15 let před koncem sledování(15leté zpoždění). Počet úmrtí na rakovinu podle septilu byl 64 (zahrnuje zpoždění), 29, 22, 30, 31, 32, respektive 48.
TCDD, 2,3,7,8-tetrachlordibenzo-P-dioxin.
Zatímco záznam, kumulativní sérum (zaostával 15 let) za předpokladu, rozumné, vhodné, aby data, tato expozice metrické neseděl tak dobře jako log kumulativní expozice skóre (zaostával 15 let), které jsme použili v předchozích analýz (2). Zlepšení pravděpodobnosti log mezi modelem, který používal log kumulativní sérum, a modelem, ve kterém bylo použito log kumulativní skóre expozice, bylo 3.99. A priori současný přístup založený na sérové hladině, pravděpodobně relevantní biologická dávka, lze očekávat, že bude v predikci rakoviny lepší než náš předchozí přístup založený na skóre vnější expozice. Je možné, že nepřesnosti zavedené při odhadu skóre vnější expozice vedly k horšímu přizpůsobení. Nicméně, obě metriky dispozici vhodná data a použít vnitřní dávka má tu výhodu, že umožňuje rizika musí být posuzována z hlediska jednotek, které mohou být použity pro regulaci přípustné expozice.
analýzy expozice a odpovědi byly také provedeny pro odhadované TEQ; použili jsme protokol kumulativních TEQ s 15letým zpožděním a předpokládali jsme úroveň ustáleného stavu na pozadí 50 ppt. Tyto analýzy opět vyústily ve významný pozitivní trend. Fit nebyl tak dobrý, jako model, v němž TCDD byla použita (expozice-odezva koeficient = 0.134; standardní chyba, 0.051; p = 0.008; model statistiku chi-square = 9.2, 4 df).
po částech lineární model s jedním cutpoint na 40 000 TCDD ppt-fit let téměř stejně, jako model, ve kterém protokol kumulativní hladina byla použita (model chi-square statistics = 12.5, 5 df a 11.3, 4 df, v tomto pořadí). Je po částech lineární model vykazoval rostoucí sklon až 40 000 sérum TCDD ppt-let, po které byl prakticky ploché lineární odpověď na dávku (odrážející odbočovat mezi dávkou a odezvou u nejvyšší dávky (tabulka 2)). Asi 10 procent kohorty mělo kumulativní sérové hladiny TCDD více než 40 000 ppt let. Přidání komponenty pro prahový model nezlepšilo přizpůsobení lineárního modelu bez zpoždění po částech (pravděpodobnost modelu = 12,4, 6 df).
zkoumali jsme, zda pozorovaná pozitivní odpověď na dávku byla konzistentní mezi osmi studovanými rostlinami. Interakce modelu s odděleným interakce podmínky pro sedm rostlin zvýšené modelu pravděpodobnost, že za model, který používá protokol kumulativní sérum na titul se blíží konvenční statistické významnosti (chi-square statistic = 13.6, 7 df, p = 0.06), což naznačuje, některé, ale ne extrémní, heterogenita mezi rostlinami. Koeficienty (standardní chyby) pro log kumulativní sérum přes osm rostlin bylo 0.03 (0.12), 0.08 (0.04), 0.09 (0.06), 0.09 (0.04), 0.10 (0.04), 0.11 (0.06), 0.14 (0.04), a 0,21 (0.07).
pokud jde o tendenci křivky odezvy na dávku u velmi vysokých dávek, kterou jsme pozorovali v kategorických i kontinuálních analýzách, tvrdili jsme dříve (2), že expozice mohou být špatně odhadnuty u pracovníků vystavených velmi nejvyšším úrovním TCDD. Řada těchto pracovníků měla velmi krátké, vysoké expozice během čištění úniku. Toto nesprávné měření může být jedním z důvodů ukončení křivky odezvy na dávku při velmi vysokých dávkách. Další možnosti zahrnují efekt nasycení, ve které velmi vysokých expozicích nemají zvýšený vliv na výsledek, nebo vyčerpání z hypotetické populace vnímavých jako relativní zvýšení rizika, zejména pro onemocnění (rakoviny) s vysokou pozadí sazba. Takové nenápadné off křivky při velmi vysokých expozicích byl viděn v jiné expozice-odpověď křivky pro profesní karcinogeny, včetně kadmia (14), radon (15), nafta (16) a arsen (17). (Lubin et al. (18) tvrdili, že chyba měření může být příčinou tohoto jevu v údajích o arsenu.)
Celoživotní riziko odhadnuty za předpokladu konstantní příjem 1 pg/kg za den pro TCDD, nad pozadí 0,5 pg/kg za den (nebo 10 pg/kg za den Teq, nad pozadí 5 pg/kg za den Teq). Tento příjem by za ustálených podmínek vedl k hladině lipidů v krvi 10 ppt TCDD(nebo 100 ppt TEQs). Japonsko a Kanada doporučují tolerovatelné denní hladiny příjmu 10 pg/kg denně TEQs, což přibližně odpovídá příjmu 1 pg / kg denně TCDD (1). Světová Zdravotnická Organizace snížila jeho doporučený denní příjem dioxinů/furanů na 1-4 Teq v roce 1998 (19), což odpovídá asi 0,1 až 0,4 pg/kg za den pro TCDD.
výsledky odhadů celoživotního nadměrného rizika jsou uvedeny v tabulce 3. Když jsme se použít model založený na protokolu kumulativní hladina zaostával 15 let, životnost nadměrné riziko (věk 75 let), u všech druhů rakoviny byl 9 na 1000 mužů a 8 na 1000, pro ženy, pro TCDD expozice 1,0 pg/kg za den, výše zázemí riziko úmrtí na rakovinu o 11 až 12 procent v cizím pozadí příjem 0,5 pg/kg za den. Po částech lineární model dal nižší riziko života: 0,5 na 1000 pro muže a ženy. Tyto výsledky ilustrují citlivost odhadů nadměrného rizika v rozmezí nízkých dávek na zvolený model.
Odhady životnosti (věk 75 let) nadměrné riziko úmrtí z jakékoli rakoviny v důsledku expozice TCDD* nebo Teq* na dvojnásobek úrovně pozadí, Spojené Státy
| úroveň Expozice (pg/kg tělesné hmotnosti/den), pohlaví . | Model† . | Lifetime excess risk above background . | 95% confidence interval . | Background risk‡ . | Model chi-square statistic . |
|---|---|---|---|---|---|
| 1.0 TCDD, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0094 | 0.0032, 0.0157 | 0.124 | 11.3, 4 df |
| 1.0 TCDD, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0080 | 0.0027, 0.0135 | 0.108 | 11.3, 4 df |
| 10.0 TEQs, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0018 | 0.0005, 0.0031 | 0.124 | 9.2, 4 df |
| 10.0 TEQs, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0015 | 0.0004, 0.0026 | 0.108 | 9.2 4 df |
| 1.0 TCDD, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0008 | 0.124 | 12.5, 5 df |
| 1.0 TCDD, females | Piecewise linear, no lag | 0.0004 | 0.0002, 0.0007 | 0.108 | 12.5, 5 df |
| 10.0 TEQs, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0003, 0.0011 | 0.124 | 12.4, 5 df |
| 10.0 TEQs, females | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0010 | 0.108 | 12.4, 5 df |
| Exposure level (pg/kg of body weight/day), sex . | Model† . | Lifetime excess risk above background . | 95% confidence interval . | Background risk‡ . | Model chi-square statistic . |
|---|---|---|---|---|---|
| 1.0 TCDD, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0094 | 0.0032, 0.0157 | 0.124 | 11.3, 4 df |
| 1.0 TCDD, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0080 | 0.0027, 0.0135 | 0.108 | 11.3, 4 df |
| 10.0 TEQs, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0018 | 0.0005, 0.0031 | 0.124 | 9.2, 4 df |
| 10.0 TEQs, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0015 | 0.0004, 0.0026 | 0.108 | 9.2 4 df |
| 1.0 TCDD, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0008 | 0.124 | 12.5, 5 df |
| 1.0 TCDD, females | Piecewise linear, no lag | 0.0004 | 0.0002, 0.0007 | 0.108 | 12.5, 5 df |
| 10.0 TEQs, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0003, 0.0011 | 0.124 | 12.4, 5 df |
| 10.0 TEQs, females | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0010 | 0.108 | 12.4, 5 df |
TCDD, 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin; TEQs, toxic equivalents.
na Základě Coxova regresního expozice-odezva model, ve kterém expozice je buď 1) log kumulativní hladina (v ppt-let TCDD nebo Teq) s 15-rok zpoždění nebo 2) kumulativní množství séra s bez zpoždění a model je po částech regrese, ve které dva samostatné lineární svahy jsou odhadované. Nadměrné riziko je definováno jako riziko nad rizikem pozadí. Pozadí expozice se předpokládá, že buď o 0,5 pg/kg za den pro TCDD, což vede ke konstantní hladina 5 ppt TCDD, nebo 5.0 pg/kg za den Teq, což vede ke konstantní hladina 50 ppt Teq. Teq jsou toxické ekvivalence, které představují kombinaci toxicita všech dioxinů a furanů na základě toxických ekvivalenčních faktorů; TCDD je nejvíce toxických dioxinů/furanů a má toxický ekvivalenční faktor 1,0. Předpokládá se, že TCDD představuje 10% všech TEQ.
základní riziko úmrtí na rakovinu podle věku 75 let.
Odhady životnosti (věk 75 let) nadměrné riziko úmrtí z jakékoli rakoviny v důsledku expozice TCDD* nebo Teq* na dvojnásobek úrovně pozadí, Spojené Státy
| úroveň Expozice (pg/kg tělesné hmotnosti/den), pohlaví . | Model† . | celoživotní nadměrné riziko nad pozadím . | 95% interval spolehlivosti . | riziko pozadí‡ . | Model chí-kvadrát statistika . |
|---|---|---|---|---|---|
| 1.0 TCDD, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0094 | 0.0032, 0.0157 | 0.124 | 11.3, 4 df |
| 1.0 TCDD, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0080 | 0.0027, 0.0135 | 0.108 | 11.3, 4 df |
| 10.0 TEQs, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0018 | 0.0005, 0.0031 | 0.124 | 9.2, 4 df |
| 10.0 TEQs, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0015 | 0.0004, 0.0026 | 0.108 | 9.2 4 df |
| 1.0 TCDD, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0008 | 0.124 | 12.5, 5 df |
| 1.0 TCDD, females | Piecewise linear, no lag | 0.0004 | 0.0002, 0.0007 | 0.108 | 12.5, 5 df |
| 10.0 TEQs, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0003, 0.0011 | 0.124 | 12.4, 5 df |
| 10.0 TEQs, females | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0010 | 0.108 | 12.4, 5 df |
| Exposure level (pg/kg of body weight/day), sex . | Model† . | Lifetime excess risk above background . | 95% confidence interval . | Background risk‡ . | Model chi-square statistic . |
|---|---|---|---|---|---|
| 1.0 TCDD, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0094 | 0.0032, 0.0157 | 0.124 | 11.3, 4 df |
| 1.0 TCDD, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0080 | 0.0027, 0.0135 | 0.108 | 11.3, 4 df |
| 10.0 TEQs, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0018 | 0.0005, 0.0031 | 0.124 | 9.2, 4 df |
| 10.0 TEQs, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0015 | 0.0004, 0.0026 | 0.108 | 9.2 4 df |
| 1.0 TCDD, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0008 | 0.124 | 12.5, 5 df |
| 1.0 TCDD, females | Piecewise linear, no lag | 0.0004 | 0.0002, 0.0007 | 0.108 | 12.5, 5 df |
| 10.0 TEQs, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0003, 0.0011 | 0.124 | 12.4, 5 df |
| 10.0 TEQs, females | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0010 | 0.108 | 12.4, 5 df |
TCDD, 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin; TEQs, toxic equivalents.
na Základě Coxova regresního expozice-odezva model, ve kterém expozice je buď 1) log kumulativní hladina (v ppt-let TCDD nebo Teq) s 15-rok zpoždění nebo 2) kumulativní množství séra s bez zpoždění a model je po částech regrese, ve které dva samostatné lineární svahy jsou odhadované. Nadměrné riziko je definováno jako riziko nad rizikem pozadí. Pozadí expozice se předpokládá, že buď o 0,5 pg/kg za den pro TCDD, což vede ke konstantní hladina 5 ppt TCDD, nebo 5.0 pg/kg za den Teq, což vede ke konstantní hladina 50 ppt Teq. Teq jsou toxické ekvivalence, které představují kombinaci toxicita všech dioxinů a furanů na základě toxických ekvivalenčních faktorů; TCDD je nejvíce toxických dioxinů/furanů a má toxický ekvivalenční faktor 1,0. Předpokládá se, že TCDD představuje 10% všech TEQ.
základní riziko úmrtí na rakovinu podle věku 75 let.
Tabulka 3 také ukazuje životnost přesahující rizika pro expozice 10 pg/kg za den Teq, což představuje zdvojnásobení nad úrovní pozadí.
DISKUSE
Jsme zjistili, zvyšující riziko rakoviny se zvyšuje úroveň kumulativní TCDD v séru, souběžně naše předchozí zjištění (2) pozitivní dávka-odpověď vztah mezi rakovinou a kumulativní (externí) expozice skóre. Toto zjištění není překvapivé vzhledem ke korelaci mezi odhadovanou hladinou séra a skóre vnější expozice. Význam výsledku spočívá v tom, že umožňuje posouzení rizik pro expozice životního prostředí v jednotkách užitečných pro orgány veřejného zdraví: příjem TCDD za den.
jak jsme argumentovali v našem dřívějším článku (2), pozitivní odpověď na dávku pravděpodobně nebude způsobena jinými hypotetickými pracovními expozicemi nebo faktory životního stylu. Jiné pracovní expozice nebyly konzistentní mezi osmi rostlinami, které jsme studovali, a neočekává se, že budou korelovány s kumulativní expozicí TCDD ve všech rostlinách. Kromě dioxinu byl v této kohortě identifikován pouze jeden známý karcinogen z povolání, přítomný v jedné rostlině a postihující jediný, relativně vzácný karcinom (močový měchýř). Vyloučení rakoviny močového měchýře ze všech nádorů nezměnilo pozitivní odpověď na dávku u zbývajících nádorů. Mezi pracovníky s různými kumulativními úrovněmi expozice TCDD by se neočekávaly významné rozdíly v kouření nebo socioekonomickém postavení. Nekuřácké rakoviny vykazovaly stejnou odpověď na dávku jako rakovina související s kouřením.
Pokud je nám známo, existuje pouze jedno předchozí hodnocení rizik založené na epidemiologické studii, kterou provedli Becher et al. v kohortě německých chemiků (20). Tito autoři použili metodiku pro odhad kumulativních hladin v séru, která byla podobná té naší. Když se předpokládal příjem TCDD 1,0 pg/kg denně a 10letá latence, jejich tři nejlépe padnoucí modely vedly k řadě nadměrných celoživotních rizik pro muže (ve věku 70 let) 0,0013-0,0056. Náš odhad pomocí naše dva nejlepší padnoucí modely až do věku 70 let (věk 75 let, stejně jako v tabulce 3) jsou 0.007–0.0004 pro muže pro TCDD příjem 1,0 pg/kg za den, ve stejném rozsahu našel podle Becher et al.
Naše odhady celoživotní riziko modelu jsou závislé, jak často se vyskytuje při posuzování rizika na nízkých úrovních, kde tvar křivky dávka-odezva může mít velký vliv. Náš odhad celoživotní riziko podle věku 75 let pomocí po částech lineární model, spíše než protokol kumulativní dávka je řádově nižší (0.0005 vs. 0.009). I když oba modely se vešly data poměrně dobře, po částech lineární model může být vhodnější do protokolu kumulativní dávka model, protože ta je omezena na jeho nejvyšší svahu v nízkých dávkách. Tento vysoký sklon předpovídá velké zvýšení míry rakoviny pro malé zvýšení dávky v oblasti nízkých dávek, což může být nereálné. Výsledky založené na oba modely podporují celoživotní nadměrné riziko na pořadí 10-3-10-2 pro environmentální expozice TCDD (nebo Teq) na dvojnásobek úrovně pozadí. Tento odhad poskytuje podporu nedávné Agentura pro Ochranu Životního prostředí návrh posouzení rizik pro dioxiny, který má podobné odhady celoživotní nadměrné riziko vysoké hladiny expozice životního prostředí (Internetová adresa: www.epa.gov/ncea/dioxin.htm).
existuje řada omezení našeho přístupu, který zavedl nepřesnost. Například jsme použili konstantní odhad poločasu rozpadu pro TCDD; v praxi se poločas pravděpodobně bude lišit podle tělesné hmotnosti, o které jsme měli omezené údaje. Ještě důležitější je, že jsme byli omezeni na vzorek 170 lidí v jedné chemické továrně pro odhad vztahu mezi skóre expozice a hladinou séra a tito pracovníci možná nebyli reprezentativní pro všechny ve studii. Pracovní historie v tomto závodě nebyla tak podrobná jako v některých jiných závodech, což bránilo původnímu vývoji skóre vnější expozice v tomto závodě. Toto omezení zase zavedlo nepřesnost při odhadu vztahu mezi hladinami v séru a skóre expozice v této rostlině, což pak ovlivnilo přesnost odhadu hladin v séru Z skóre expozice u všech ostatních rostlin. Kumulativní sérové hladiny se však ukázaly jako přiměřeně dobrý prediktor rakoviny a poskytly přiměřené přizpůsobení údajům. Kromě toho, použití kumulativní sérové hladiny nám umožnil odhadnout riziko v jednotkách příjem (pikogramů na kilogram za den), které, na rozdíl od zevního ozáření výsledky, jsou užitečné pro veřejné zdraví a regulačních agentur.
pracovníci studovali jsme byli silně vystaveni TCDD a měl úrovních expozice v průměru o tři řády vyšší než pozadí (1,589 ppt v době posledního vystavení vs. pozadí 5-10 ppt). V průměru však dominovali ti pracovníci v top 10 procentech distribuce expozice. Odhadovaná střední úroveň v době poslední expozice byla podstatně nižší, 98 ppt. Dobrý počet subjektů měl relativně nízké odhadované úrovně expozice. V naší kohortě byly 5., 10. a 25. percentily odhadovaných sérových hladin v době poslední expozice 18, 21 a 37 ppt. Vzhledem k tomu, že značný počet subjektů expozici pouze několikrát ty, pozadí, extrapolace naší expozice-odpověď údajů k odhadu rizika, na pozadí by neměly být považovány za nepřiměřené. Nicméně, tvar celkové křivky dávka-odezva byla stále poháněna těchto pracovníků s nejvyšší expozice, kteří měli vyšší výskyt rakoviny. Toto dilema je typické v mnoha hodnoceních rizik.
údaje na zvířatech, především od potkanů, neposkytují konzistentní důkazy o tom, zda má kancerogenní odpověď na TCDD prahovou hodnotu při nízkých dávkách (19). V našich vlastních dat, modely s limity (za předpokladu, že žádné zvýšení rizika při nízkých dávkách) se nehodí, stejně jako modely bez nich.
Všimněte si, že v našich dat, relativní riziko (poměr) rakoviny v důsledku zdvojnásobení pozadí expozice, více než 75-letou životnost, je velmi malý, v rozmezí od 1.005 1,07. Nicméně, tento malý relativní riziko je dostačující, aby v důsledku nadměrné celoživotní riziko v řádu 10-2 nebo 10-3 umírání na rakovinu, protože na pozadí riziko úmrtnosti na rakovinu podle věku 75 let je vysoká (12 procent).
naše výsledky expozice-odpověď ve spojení s podobnými výsledky z německé kohorty (20) poskytují podporu pro nedávné hodnocení rizik dioxinu Agenturou pro ochranu životního prostředí. Využití lidských údaje pro posouzení rizika, při kvantitativní odhady expozice jsou k dispozici, nabízí výhody oproti zvířat údaje při odhadu rizika pro člověka tím, že odstraní nejistotu při extrapolaci z hlodavců na člověka (21). V našem případě jsme měli štěstí, že máme přiměřeně dobré údaje k odhadu expozice člověka, lepší než údaje dostupné v mnoha epidemiologických studiích; byli jsme schopni využít dlouhého poločasu TCDD u lidí a dostupnosti hladin TCDD v séru ve vzorku naší kohorty.
dotisk požadavků na Dr. Kyle Steenland, Robert a. Taft Laboratoří, Národní Institut pro Bezpečnost a Zdraví, Centra pro Kontrolu Nemocí a Prevenci, 4676 Columbia Parkway, Cincinnati, OH 45226-1998 (e-mail: [email protected]).
autoři na vědomí, Dr. Sue Nowlin a Amy Feng, který poskytl cenné programování pomoci. Cenné připomínky k návrhu rukopisu obdržela od Dr. Linda Birnbaum, Dieter Flesch-Janys, Dave Dankovic, Leslie Stayner, Manolis Kogevinas a Kenny Crump.
Polychlorinated dibenzo-para-dioxins and polychlorinated dibenzofurans. IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Vol 69. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 1997.
Steenland K, Piacitelli L, Deddens J, et al. Cancer, heart disease, and diabetes in workers exposed to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD): an update and exposure-response analysis of the NIOSH TCDD cohort.
;
:
-86.
Piacitelli L, Marlow D, Fingerhutem M, et al. Retrospect job exposure matrix pro odhad expozice 2,3,7,8-tetrachlordibenzo-p-dioxinu.
;
:
-39.
Michálek M, Pirkle J, Caudill S, et al. Farmakokinetika TCDD u veteránů operace Ranch Hand: 10 rok sledování.
;
:
-20.
Piacitelli L, Sweeney M, Fingerhutem M, et al. Sérové hladiny 2,3,7,8-substituovaných PCDD mezi pracovníky vystavenými chemikáliím kontaminovaným 2,3,7,8-TCDD.
;
:
-4.
Flesch-Janys D, Steindorf K, Gurna P, et al. Odhad kumulované expozice polychlorovaným dibenzo-p-dioxinům / furanům a analýzy SMR úmrtnosti na rakovinu podle dávky v kohortě vystavené pracovně.
;
:
-62.
Tomaseth K, Salvan A. Odhad expozice 2,3,7,8-TCDD pomocí minimální fyziologické toxikokinetické model.
;
:
-55.
Pirkle J, Wolfe W, Patterson D, et al. Odhady poločasu 2,3,7,8-TCDD ve Vietnamu veteráni operace Ranch Hand.
;
:
-71.
SAS Institute, Inc. Uživatelská příručka SAS: statistika, verze 6.07 ed. Cary, NC: SAS Institute, Inc, 1991.
Harrell F, Lee K, Pollock B. Regresní modely v klinických studiích: určení vztahů mezi prediktory a reakce.
;
:
-202.
Světová zdravotnická organizace. Posouzení zdravotního rizika dioxinů: přehodnocení tolerovatelného denního příjmu (TDI). Who konzultace Květen 25-29, 1998. Ženeva, Švýcarsko: Evropské centrum WHO pro environmentální zdraví a mezinárodní program chemické bezpečnosti, 1988.
Gail m. měření přínosů snížené expozice karcinogenům prostředí.
;
:
-47.
US Department of Health and Human Services (HHS). Zdraví 1999. Washington: US Department of Health and Human Services, 1999. (HHS publication 99-1232).
Stayner L, Smith R, Thun M, et al. A dose-response analysis and quantitative assessment of lung cancer risk and occupational cadmium exposure.
;
:
–94.
Hornung R, Meinhardt T. Quantitative risk assessment of lung cancer in US uranium miners.
;
:
–30.
Steenland K, Deddens J, Stayner L Diesel výfukových plynů a rakovinu plic v přepravní průmysl: exposure-response analýzy a hodnocení rizik.
;
:
-8.
Hertz-Picciotto I, Smith a. pozorování křivky odpovědi na dávku pro expozici arsenu a rakovinu plic.
;
:
-26.
Lubin JH, Pottern LM, Stone BJ, et al. Rakovina dýchacích cest v kohortě pracovníků měděných hutí: výsledky více než 50 let sledování.
;
:
-65.
Sewall C, Lucier G. události zprostředkované receptorem a ocenění rizik dioxinu EPA.
;
:
-22.
Becher H, Steindorf K, Flesch-Janys D. Quantitative cancer risk assessment for dioxins using an occupational cohort.
;
:
–70.
Hertz-Picciotto I. Epidemiology and quantitative risk assessment: bridge from science to policy.
;
:
–91.