AKTUALIZOVAT NA NITROSAMIN NEČISTOT

Pozadí

Přípravek Regulační Orgány nejprve stal vědomi přítomnosti nitrosaminů nečistoty, Nnitrosodimethylamine (NDMA), výrobky obsahující valsartan v červenci 2018. Valsartan je blokátor receptoru angiotenzinu II (ARB) a patří do rodiny analogových sloučenin běžně označovaných jako sartany.

Další nitrosaminové nečistoty byly následně detekovány v jiných léčivých přípravcích patřících do rodiny Sartanů, včetně: N-nitrosodiethylamin (NDEA), N-nitrosodiisopropylamin (NDIPA), N-nitrosoethylisopropylamin (NEIPA) a N-nitroso-N-methyl-4-aminomáselná kyselina (NMBA).

V poslední době byly v přípravcích obsahujících pioglitazon a ranitidin hlášeny nitrosaminové nečistoty.1-3

co jsou nitrosaminy?

nitrosaminy, nebo přesněji N-nitrosoaminy, se vztahují na jakoukoli molekulu obsahující nitroso funkční skupinu. Tyto molekuly jsou znepokojení, protože nitrosamin nečistoty jsou pravděpodobné lidské karcinogeny. Přestože jsou přítomny také v některých potravinách a zásobách pitné vody, jejich přítomnost v léčivých přípravcích je nicméně považována za nepřijatelnou.

proč jsou přítomny?

tvorba nitrosaminů je obecně možná pouze tehdy, když reagují sekundární nebo terciární aminy kyselinou dusnou. Kyselina dusná sama o sobě je nestabilní, ale může být vytvořena in situ z dusitanů (NO2) za acidconditions.

v případě sartanových sloučenin většina obsahuje tetrazolový kruh a tvorba tohoto tetrazolového prstenceploys použití dusitanu sodného. Shodou okolností rozpouštědel zaměstnán buď byly aminy, nebo containedtraces aminů, a to pravděpodobně umožněno pozorovat NDMA a NDEA. Původ NDMA contentin šarží ranitidinu v současné době zůstává nejasný.

Nicméně, v průběhu šetření bylo rovněž dospěl k závěru, že možnost nitrosamin impuritycontent byla širší, než jen souběžné přítomnosti dusitanů a aminů v syntéze activepharmaceutical složka (API).4

Důkazy naznačují, že zdroje dusitany, aminy nebo jako neúmyslné kontaminujících látek, výchozích surovin, činidel a rozpouštědel – např. dimethylamin v běžné rozpouštědlo dimethylformamid (DMF) – mohou rovněž stanovit okolnosti, za kterých mohou tvořit nitrosaminy. Přenos dusitanů nebo aminů z následujících kroků může také poskytnout příležitosti pro formování. Jako zdroj obsahu nitrosaminu byla identifikována zejména kontaminace z vnějších zdrojů. Zejména kontaminace použitím recyklovaných materiálů a rozpouštědel, které již obsahují hladiny nitrosaminů. Citovaný příklad toho zahrnuje použití recyklovaného DMF, který je uhasen dusitanem sodným, aby zničil zbytkový azid jako součást procesu obnovy. Kromě toho, recyklace materiálů a rozpouštědel je často externě třetím stranám, které nemusí provádět odpovídající kontroly z hlediska obsahu materiálů, které jsou zpracovávány.Materiály a rozpouštědla se může stát cross-kontaminované nitrosaminy nebo nečistoty, které by mohly reagovat po proudu k formě nitrosaminy, pokud zařízení není dostatečně čištěny mezi zákazníky.4b

Důležité je, že tyto i další mechanismy, zejména cross-kontaminace, jsou v různé míře produktu nespecifické a mohou mít vliv na výrobky, které by jinak nebylo možné očekávat, že bude v nebezpečí, tvorbu nitrosaminů. Tyto širší souvislosti vedly Evropské Agentury pro léčivé Přípravky (EMA)5 požadovat, aby Držitelé rozhodnutí o Registraci (Mah) všech Hotových Farmaceutických Výrobků (FPPs) provést posouzení rizik s cílem určit riziko nitrosamin obsah.

Toxicity

NDMA a NDEA patří do tzv. „kohorty znepokojení“, což je skupina vysoce účinný mutageniccarcinogens, které byly klasifikovány podle WHO je Mezinárodní Agentura pro Výzkum Rakoviny asprobably lidské karcinogeny. Navzdory účinnosti těchto nečistot stále existuje velmi nízké rizikonitrosaminové nečistoty na zjištěných úrovních mohou způsobit rakovinu u lidí.

pro NDMA a NDEA jsou k dispozici pouze omezené údaje o toxicitě specifické pro nečistoty. Na základě těchto informací přijala většina hlavních regulátorů, jak je uvedeno v tabulce 1, přijatelný příjem těchto specifických nečistot.

Vzhledem k jejich strukturní podobnosti, NDIPA, NEIPA, a NMBA jsou považovány za mezinárodní regulatorsto vykazují toxikologický profil jako NDMA a NDEA.

Pro nitrosamin nečistota, která není zahrnuta v Tabulce 1, ze zásad uvedených v ICH je M7(R1)guideline8 se doporučuje, aby být použity ke stanovení přijatelného Příjmu. Alespoň jeden nitrosaminanalog valsartanu byl amesův test negativní.4

Regulační Opatření

V Evropské Unii (EU), následující Článek 31 přezkum sartans na riziko obsahující nitrosamineimpurities (ty, které obsahují tetrazole prsten),9 výrobci byli požádáni, aby přezkum a provést změny, abyjejich výrobních procesů s cílem minimalizace nitrosamin nečistot do míry prakticky možné. V období dvou let bylo možné tyto změny provést. Během tohoto přechodného období se na produkty vztahují prozatímní limity uvedené v tabulce 1. Šarže výrobku překračující tyto meze pro jednotlivé nečistoty nebo šarže obsahující NDMA i NDEA nejsou v EU povoleny.

v Evropském lékopisu se provádějí revize monografií léčivých látek pro sartanseries, které zahrnují testování na nitrosaminy. Kromě toho je obecná monografie pro APIs (General monograph2034) revidována a bude také zahrnovat příslušné testy.

v důsledku těchto opatření bylo několik přípravků sartanu dočasně staženo z trhu EU.Mnozí se nyní vrátili na trh; doporučením EU pacientům však nebylo ukončit léčbu, pokud jim to nedoporučil jejich lékárník nebo lékař.

podobným způsobem USFDA pracoval na identifikaci a stažení léčivých přípravků s hladinami nad interimacceptable limity. USFDA zveřejňuje seznam produktů ARB a jejich status s ohledem na nitrosaminecontent.10 Jako EMA, FDA zdůraznil, že rizika (jako je mrtvice) náhle discontinuingthese drogy daleko převažují nízké riziko spojené s pokračováním léky s těmito nečistot.

V poslední době byly zjištěny hladiny nečistot NDMA v šaržích ranitidinu a nizatidineproduktů. Ranitidine léky jsou široce využívány ke snížení produkce žaludeční kyseliny u pacientů withconditions jako je pálení žáhy a žaludeční vředy. Jsou k dispozici volně prodejné a na lékařský předpis.Reakce regulačních agentur se lišily. Některé jednotlivé Evropské národní regulační orgány, stejně asSwissmedic a Zdraví Kanady, vzal preventivní opatření, aby buď odvolání nebo pozastavení distribuce allranitidine výrobky do analýzy šarží prokázat NDMA byl pod přijatelnou úroveň. EMAis v současné době vyhodnocuje dostupné údaje za účelem posouzení, zda jsou pacienti užívající ranitidin ohroženi nda.11

jiné orgány, jako je USFDA, požádaly o dobrovolné stažení výrobků pouze tehdy, pokud výsledky testů naznačují úroveň NDMA nad prozatímní úrovní.12 USFDA zjistila, že hladiny Ndmapozorované ve většině produktů ranitidinu a nizatidinu jsou podobné hladinám očekávaným, pokud jste jedli běžné potraviny, jako je grilované nebo uzené maso.

mnoho společností zahájilo dobrovolné stažení svých produktů ranitidine jako preventivní opatření.

Jako obecné opatření, EMA požádala, aby držitelé rozhodnutí o registraci všech FPPs vyhodnotit možnost ofnitrosamines je přítomna ve všech produktech, které obsahují chemicky syntetizovat aktivní složky.5 Althoughnitrosamines nejsou očekává, že vytvoří během výroby drtivá většina léků, možnost křížové kontaminace nebo neúmyslné zavedení aminy a dusitany, vyvolal požadavek společnosti, aby provedla tento preventivní recenze. Očekává se, že tyto recenze budou širokérozsah a zvážit všechny aspekty výrobního procesu včetně výroby FPP. Agentura EMA vyzvala držitele rozhodnutí o registraci, aby tento přezkum dokončili do 6 měsíců.

zkušební metody

nízké hladiny nitrosaminových nečistot vytvářejí výzvy pro testování. Pro pomoc při testování vzorků zveřejnila USFDA několik zkušebních metod, které lze vzít v úvahu při stanovování obsahu nitrosaminu v API nebo FPP.

• https://www.USFDA.gov/media/124025/download
• https://www.USFDA.gov/media/115965/download
• https://www.USFDA.gov/media/130801/download
• https://www.USFDA.gov/media/131868/download

FDA má doporučit použití LC-HRMS metoda při testování ranitidin vzhledem k lowertemperate podmínky metody; vyšší teplota, podmínky některých metod může způsobit vzorek generovat NDMA.13

Podobně, Oficiální Medicines Control Laboratories (OMCLs) Síťové Rady Evropy rovněž publikoval několik metod, které mohou být použity při testování nitrosaminy a je k dispozici na této webaddress:

• https://www.edqm.eu/en/ad-hoc-projects-omcl-network

Doporučení

Pro sartanů, ranitidin a další výrobky, kde je obsah nitrosaminů byl pozitivně identifikován,Regulační orgány by měly být kroky k:

• ověřte hladiny nitrosaminu ve výrobcích na jejich trzích, ať už pomocí národních zkušebních laboratoří nebo vlastních prohlášení od samotných dodavatelů. Měly by být použity vhodné zkušební metody.
• žádost držitelé rozhodnutí o registraci těchto výrobků provést posouzení rizik s cílem určit příčiny nitrosaminecontamination a zavést limity, aby byla zajištěna kontrola těchto nečistot pod přijatelnou úroveň.
• požádat držitele rozhodnutí o registraci, aby provedli změny s cílem zajistit, aby budoucí hladiny nitrosaminů v podstatě chyběly.

jako předběžné opatření představují hodnoty uvedené v tabulce 1 nejlepší dostupné informace týkající se denního příjmu. Pro jiné nitrosamin nečistot, které nejsou uvedeny v tabulce 1, zásady uvedené v ICH’sM7(R1) guideline8 se doporučuje, aby být použity ke stanovení přijatelného Příjmu.

Jako výsledek vyšetřování přítomnosti nitrosaminů, je zřejmé, že kompletní considerationof potenciál nitrosamin kontaminace v FPP musí být širší, než to, zda zdroje aminy andnitrites jsou současně použity při přípravě API. Výrobci všech FPP by měli posuzovatjejich výrobky za všech okolností, které by mohly neúmyslně vést k obsahu nitrosaminu, a podniknout kroky ke zmírnění těchto rizik. Žádost EU výrobcům,5 poskytuje podrobný popis faktorůby měly být vzaty v úvahu.

V případech, kde úrovni jednoho nitrosaminy nečistota je pozorován pod prozatímní přijatelných mezích,tyto výrobky jsou obecně považovány za bezpečné a mohou zůstat na trhu.

v případech, kdy hladiny nitrosaminů překračují přijatelné limity nebo je pozorován více než jeden nitrosamin, by tyto přípravky obecně neměly být na trhu povoleny. Při zvažování této akce však musí každý vnitrostátní orgán vyvážit dopad na pacienta, pokud přípravek již není k dispozici.To zahrnuje určení dostupnosti alternativních značek nebo ošetření na jejich vlastním trhu a klinický dopad zastavení nebo přechodu na jinou léčbu.

ve všech dosavadních případech se pacientům doporučuje, aby léčbu nepřerušovali, pokud na radu zdravotnického pracovníka.

kdo bude i nadále sledovat problém kontaminace nitrosaminem a podle potřeby poskytovat aktualizace.Pozornost by měla být věnována také na stránkách FDA a EMA, kde nové informace z probíhajících vyšetřování budou zveřejněny.

• 1 – https://www.ema.europa.eu/documents/press-release/update-nitrosamine-impurities-ema-continues-work-preventimpurities- medicines_en.pdf
• 2 – https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-review-ranitidine-medicines-following-detection-ndma
• 3 – https://www.USFDA.gov/news-events/press-announcements/statement-alerting-patients-and-health-careprofessionals- ndma-found-samples-ranitidine
• 4 – https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/sartans-article-31-referral-chmp-assessment-report_en.pdf
• 4b – https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/nitrosamines-emea-h-a53-1490-information-nitrosaminesmarketing- authorisation-holders_en.pdf
• 5 – https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-advises-companies-steps-take-avoid-nitrosamines-human-medicines
  6 – February 2019, EMA/44960/2019: Sartan medicines: companies to review manufacturing processes to avoidpresence of nitrosamine impurities.
  9 – 20 August 2019 EMA/351053/2019 rev 1: Temporary interim limits for NMBA, DIPNA and EIPNA impurities insartan blood pressure medicines.
• 8 – https://database.ich.org/sites/default/files/M7_R1_Guideline.pdf
• 9 – https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/valsartan-article-31-referral-sartan-medicines-companiesreview- manufacturing-processes-avoid_en.pdf
• 10 – https://www.USFDA.gov/drugs/drug-safety-and-availability/USFDAs-assessment-currently-marketed-arb-drugproducts
• 11 – https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/ranitidine-containing-medicinal-products
• 12 – https://www.USFDA.gov/drugs/drug-safety-and-availability/laboratory-tests-ranitidine.
• 13 – https://www.USFDA.gov/drugs/drug-safety-and-availability/USFDA-updates-and-press-announcements-ndmazantac- ranitidine

WHO Global Surveillance and Monitoring System
for Substandard and Falsified Medical Products
For further information, please visit: http://www.who.int/medicines/regulation/ssffc/en/