VI Antimetabolity

použití prekursory z antimetabolity cytosinarabinosid (Ara C), 5-fluoruracil (5-FU) a methotrexátu (MTX), dodává v liposomu dopravci byly prozkoumány během posledních desetiletí různí vyšetřovatelé. Obecný přístup byl chemicky pár agentů na fosfolipid molekula a použít komplex jako liposom součást, nebo pro připojení přes esterové vazby a řetězce mastné kyseliny, které mohou působit jako chemická kotva do membrány liposomu. Jednou uvnitř buňky, nebo v oběhu, lipozomy jsou zničeny a nespecifickými esterázami může štěpí esterové vazby a aktivní lék se pomalu uvolňuje. Tento přístup funguje nejlépe pro antimetabolity, protože jsou specifické pro fázi, a proto jsou účinnější, když jsou buňky nepřetržitě vystaveny. Tento přístup jsme použili pro antracykliny29 a sloučeniny platiny, které nejsou specifickými činidly S-Fáze. Navzdory slibným výsledkům nebyla žádná z níže popsaných formulací vyvinuta pro klinické hodnocení.

Rubas et al.36 byly hlášeny liposom formulace a protinádorové aktivity N4 a 5′ oleoylových a palmitoyl derivatizovaný Ara-C. začlenění účinnost byla velmi vysoká (85-97%) i při nízké lipidů : lék poměry (4:1). Formulace lipozomového proléčiva byly 5-10krát účinnější než volný Ara-C proti leukémii L1210. Při optimálních dávkách byla proléčiva v tomto nádorovém modelu také účinnější než volná Ara C, ale přibližně stejně účinná proti melanomu B16. Autoři spekulovali, že začlenění Ara-C prekursory do liposomy poskytuje ochranu proti rychlé degradaci a systémové clearance, což může vysvětlit zvýšenou účinnost a lepší protinádorovou aktivitu. Je však velmi pravděpodobné, že výhody pozorován, může být jen výsledkem pomalé dluhopisů štěpení a dlouhodobé vystavení nádorových buněk k protinádorové činidlo.

Kinský et al.37 uvádí složení a in vitro protinádorový účinek methotrexátu-γ-DMPE v buňkách citlivých a rezistentních na léčbu MTX z důvodu dopravy deficit nebo zesílení dihydrofolátreduktázu. MTX proléčivo bylo stejně cytotoxické vůči rodičovským buňkám a buňkám rezistentním v důsledku transportní vady a bylo schopno částečně překonat rezistenci v buňkách rezistentních v důsledku amplifikace enzymů. Nebyly hlášeny žádné studie in vivo s takovými sloučeninami.

Více nedávno, Borssum Waalkes et al.38 hlásili, formulace a cytotoxicity in vitro studie s lipozomální formulací diacylated deriváty 5-fluoro-2′-deoxyuridine (FUdR). Lipofilní produkty byly připraveny esterifikací volných hydroxylových skupin v cukrové skupině mastnými kyselinami různé délky řetězce. FUdR-diplamitát a dioktanoát byly syntetizovány a začleněny do liposomů. FUdR-dipalmitate byl velmi efektivně začleněny do různých typů liposomů a výměna proléčiva s komponentami plazmy nebo hydrolsysis bylo pozorováno, když liposomy byly inkubovány s plazmou. Opak byl pozorován u FUdR dioctanoate. In vitro cytotoxicita lipozomálních lékových forem proléčiva byla hodnocena proti buňkám adenokarcinomu tlustého střeva C26, které jsou vysoce citlivé na FUdR. FUdR dipalmitát byl několikanásobně méně účinný než fudr dioktanoát a FUdR. Autoři dospěli k závěru, že rozdíly v protinádorové aktivity mezi různými prekursory a formulace je pravděpodobně způsobeno rozdíly v rychlosti hydrolýzy prekursory k FUdR tím, že esterázy aktivity v séru nebo nádorové buňky.

konečně, Jorge et al.39 uvádí liposom složení, farmakokinetiky, in vivo toxicita a in vivo protinádorové aktivity proléčivo L-asparagináza, palmitoyl-L-asparagináza. Lipozomální formulace proléčiva byla porovnána s volným proléčivem. Proléčivo obsažené v lipozomech vykazovalo pozoruhodně prodloužený krevní poločas, bylo neimunogenní a mělo podobnou protinádorovou aktivitu in vivo.