Proliferace B

Buněčné proliferace je jedním z dřívější události z B-buněk, aktivace, což je nezbytné rozšířit antigenem aktivované B-buňky bazén a zajištění dostatečné úrovně imunitní odpovědi. Proliferace B-buněk může být spuštěna in vitro několika způsoby. Zapojení BCR slouží jako primární stimul, ale kromě toho, několik kostimulační molekuly nebo příslušenství receptory, jako jsou CD38, CD40, a CD19, může přímo stimulovat B-buněčné proliferace nebo snížit práh z B-buněk, aktivace antigeny (Barrington et al., 2009; Chen and Ross, 2005, 2007). Agonisté Toll-like receptoru (TLR), jako je LPS a CpG DNA, jsou multipotentní mitogeny, které stimulují proliferaci polyklonálních B-buněk prostřednictvím TLRs 4 a 9 (Hoshino et al ., 1999; Krieg et al., 1995). V poslední době bylo prokázáno, že skupina glykolipidu antigeny mohou stimulovat B-buněčné proliferace prostřednictvím MHC I. třídy molekuly CD1d, v některých B-buněk (Brigl a Brenner, 2010; Lang et al., 2008), stejně jako myeloidní buňky. Typický a nejvíce často studoval antigen pro CD1d je alfa-galactosylceramide, lipidů extrahovaných z mořské houby; nicméně, endogenní glykolipidu antigenů na buňkách savců také aktivovat CD1d (Zhou et al., 2004).

RA hraje různé role pro regulaci aktivace a diferenciace B-buněk prostřednictvím svých vlivů na tyto vnitřní signalizační systémy. Několik linií důkazů ukázalo, že regulace proliferace B-buněk RA závisí na povaze podnětu, se kterým se setkáváme. Na fyziologické úrovni (asi 5-20 nM)Ra inhibovala rychlost proliferace purifikovaných lidských periferních krevních B buněk stimulovaných anti-μ protilátkou (Blomhoff et al ., 1992). V myších naivní B buňky stimulovány anti-μ zahájit BCR signalizace a s anti-CD38 pro ligaci CD38 molekuly na povrchu B buněk, proliferace byla snížena v populaci jako celku, ale skupina větší velikosti, menší cyklistika, a více diferencované B buňky se objevily v průběhu času, a tyto buňky se vyjádřil více povrchu(y), Ig, orientační posílené vývoj směrem k stále protilátek secernujících Ks (Chen a Rossi, 2005). V in vitro modelu aktivace B-buněk závislých na T-buňkách Ra snížila proliferaci B-buněk indukovanou ligací BCR a CD40 a LPS (Chen a Ross, 2005, 2007). Snížení B-buněčné proliferace RA za podmínky různé podněty naznačuje zapojení společnou cestou, což má za následek negativní regulace buněčného cyklu a růstu, kdy B-buňky jsou stimulovány cross-linking BCR-související receptory a TLR4. Naderi a Blomhoff (1999) ukázala, že snížení v B-buněčné proliferace v normálních lidských periferních B buněk předcházela zatčení buněčného cyklu, o čemž svědčí změněné expresi několika buněčného cyklu regulační faktory. Negativní regulace dráhy NF-kB může také přispět k inhibičnímu účinku RA na buněčnou proliferaci, protože členové rodiny NF-kB hrají hlavní roli při kontrole vývoje a proliferace B-buněk (Chen et al ., 2002; Siebenlist et al., 2005). Studie B-lymfoidní buněčné linie v kultuře také prokázaly, že RA potlačuje množení tím, že blokuje ionizovaný vápník kanálu, který zprostředkovává brzy vápníkové odpovědi po BCR ligace (Bosma, a Sidell, 1988).

na rozdíl od inhibiční účinek RA na B-buněčné proliferace stimulována BCR podvaz a LPS, jak je uvedeno výše, RA zvýšené proliferace paměťových B-buněk, kdy B-buňky byly stimulovány s CpG DNA, který indukuje aktivaci buněk přes TLR9 (Ertesvag et al., 2007). Zvýšená rychlost proliferace B-buněk byla doprovázena zvýšenou sekrecí protilátek. V mechanistické studii Ertesvag et al. (2007) prokázali, že zvýšená proliferace a diferenciace pomocí RA odpovídal aktivace p38 MAPK dráhu, která vyústila v retinoblastom protein fosforylace a zvýšila úroveň cyklin D, faktory, které stimulují progresi buněčného cyklu. Také jsme si také všiml, že RA se zvyšuje proliferaci čištěná myších slezinných B-buněk stimulována α-galactosylceramide, ligand pro CD1d receptor, což bylo v korelaci s B-buněčnou diferenciaci, o čemž svědčí sIgG1 a CD138 výraz (Q. Chen, nepublikované údaje), zatímco ve stejnou dobu, RA snížení šíření identických B-buňky stimulované LPS.

tyto kontrastní výsledky naznačují, že RA ovlivňuje proliferaci B-buněk odlišně, a to způsobem, který závisí na subpopulaci B-buněk a na stimulu. Vzhledem k tomu, že RA inhibuje zralých B-buněčné proliferace, která může usnadnit jejich diferenciaci aktivovaných B buněk k Pc, RA podporuje rozšíření podmnožinou B buněk, které procházejí další diferenciaci (Chen a Rossi, 2005), oba procesy vedoucí k podpoře tvorby protilátek. Navíc, zatímco fyziologické hladiny RA inhibovaly proliferaci B-buněk, RA ve stejné koncentraci také zabránila spontánní apoptóze B lymfocytů (Lomo et al ., 1998), dále naznačuje, že i když RA inhibuje zralých B-buněčné proliferace, je to funkce, k udržení funkční B-buňky bazénu, jak je požadováno pro efektivní paměť reakci. Další studie jsou potřeba lépe definovat, zda to je fáze B-buněčné aktivace per se (naivní, nebo paměť) nebo stimul sám o sobě, nebo oba, který určuje, zda RA podporuje nebo inhibuje B-buněčného cyklu a proliferace.