ReviewThe β-Secretase BACE1 u Alzheimerovy Choroby

BACE1 (beta-site amyloid prekurzor protein štěpící enzym 1) byl původně klonován a charakterizován v roce 1999. To je nutné pro generování všechny monomerní formy amyloid-β (Aß), včetně Aß42, který agreguje do bioaktivní konformační druhů a pravděpodobně zahájí toxicity u Alzheimerovy choroby (AD). Koncentrace a míra aktivity BACE1 se zvyšují v mozcích AD a tělesných tekutinách, čímž se podporuje hypotéza, že BACE1 hraje rozhodující roli v patofyziologii AD. Proto je BACE1 hlavním lékovým cílem pro zpomalení produkce Aß na počátku našeho letopočtu. Kromě amyloidogenní dráhy má BACE1 další substráty, které mohou být důležité pro synaptickou plasticitu a synaptickou homeostázu. Opravdu, zárodečné a dospělé podmíněné BACE1 knockout myši vykazují komplexní neurologické fenotypy. Navzdory tomu, že dosud provedené klinické studie s inhibitorem BACE1 byly přerušeny z důvodů marnosti nebo bezpečnosti, BACE1 zůstává dobře validovaným terapeutickým cílem pro AD. Bezpečná a účinná sloučenina s vysokou selektivitou substrátu, jakož i přesnější dávkovací režim, populace pacientů a stadium onemocnění mohou být dosud nalezeny. Další výzkum by se měl zaměřit na roli Aß a BACE1 ve fyziologických procesech a klíčových patofyziologických mechanismech AD. Funkce BACE1 a homolog BACE2, stejně jako biologie Aß v neuronech a glia, si zaslouží další zkoumání. Buněčné a molekulární studie BACE1 a BACE2 knockout myší spolu s biomarkerů na bázi lidského výzkum pomůže objasnit biologické funkce těchto důležitých enzymů a identifikovat jejich substrátů a následné účinky. Takové studie budou mít kritické důsledky pro inhibici BACE1 jako terapeutický přístup pro AD.

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.