Abstrakt

Břišní aorty, kalcifikace (AACs) korelují silně s koronární kalcifikace a mohou být prediktory kardiovaskulární mortality. Zkoumali jsme, zda velikost, tvar a distribuci AACs se vztahují k úmrtnosti a jak takové prognostické markery provést porovnání s state-of-the-art AC24 značku zavedené Kauppila. Metod. Pro 308 žen po menopauze, jsme kvantifikovat počet AAC a procento břišní aorty, že léze obsazené, pokud jde o jejich oblast, simulované plaku oblasti, tloušťku zdi pokrytí a délka. Analyzovali jsme inter – / intraobserver reprodukovatelnost a prediktivní schopnost mortality po 8-9 letech pomocí coxovy regrese vedoucí k poměru rizik (HRs). Test. Variační koeficient byl u všech markerů nižší než 25%. Nejsilnějšími individuálními prediktory byly Počet kalcifikací () a procento simulované plochy () kalcifikovaného plaku a na rozdíl od AC24 () umožnily predikci úmrtnosti také po úpravě pro tradiční rizikové faktory. V kombinovaném coxově regresním modelu byly nejsilnějšími komplementárními prediktory počet kalcifikací () a procento plochy (). Uzavření. Morfometrické markery AAC kvantifikované z rentgenových snímků mohou být užitečným nástrojem pro screening a sledování rizika mortality KVO.

1. Úvod

kardiovaskulární onemocnění (CVD )jsou převládající příčinou úmrtí v Evropě a ve Spojených státech. To je navzdory obecnému přijetí, že zdravý životní styl a řízení rizikových faktorů mohou zabránit rozvoji CVD . Kromě toho dvě třetiny žen, které náhle zemřou na CVD, nemají dříve rozpoznané příznaky . Proto je nezbytné najít účinné a široce použitelné ukazatele kardiovaskulárního rizika, které mohou vyvolat včasný zásah.

současné neinvazivní modality pro zobrazování aterosklerózy jsou rentgenové snímky, ultrazvuk, počítačová tomografie (CT) a zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) . Ultrazvuk se používá k vizualizaci tloušťky karotid intima-media (IMT), protože se ukázalo, že karotid IMT je spojen s aterosklerózou, a je tedy markerem pro CVD. Multispirální CT je schopen kvantifikovat stupeň koronární kalcifikace (CAC) s dobrou reprodukovatelností , které poskytuje silnou míru kardiovaskulárního rizika nezávisle, a potenciálně silnější než tradiční rizikové faktory jako kouření . Vzhledem k relativně velké expozici ionizujícímu záření se však použití CT klinické dávky nedoporučuje při rozsáhlém screeningu, ale pouze k podpoře intervenční léčby pacientů se středním rizikem . Nízká dávka CT by naopak mohla být použita k vyhodnocení koronárních kalcifikací pro účely screeningu a omezujícím faktorem je pouze její cena. MRI je neinvazivní modalita pro hodnocení aterosklerózy v různých cévních lůžkách. Měření MRI jsou však zpochybněna velikostí menších tepen a zejména hodnocení koronárních tepen je obtížné kvůli artefaktům srdečního a respiračního pohybu. Kromě toho musí MRI stále prokázat svou nákladovou efektivitu pro účely screeningu.

alternativou k vyšetření koronárních tepen pro kalcifikaci je posouzení břišní aorty, protože je v rozporu s koronárními tepnami přístupnými rentgenovými snímky. Břišní aorty, kalcifikace (AACs) jsou silné prediktory kardiovaskulární morbidity a mortality , korelují silně s koronární kalcifikace, a mohou proto předvídat riziko ischemické problémy . Nejmodernější metodika pro odhad rizika CVD z rentgenových snímků bederní aorty je skóre kalcifikace břišní aorty (AC24) navržené Framinghamovou studijní skupinou . Velkou výhodou je, že takový AAC bodování může, například, v případě žen po menopauze, být provedeny bez dalších ionizujícího záření nebo náklady, protože tyto obrázky jsou snadno dostupné z osteoporózy screening .

zkoumali jsme, zda morfometrické aspekty informací, které lze zpřístupnit z CT, MRI nebo ultrazvuku, jak je popsáno výše, lze také získat z nových markerů AAC kvantifikovaných z prostých rentgenových snímků. Vzhledem k semikvantitativní grading z AC24 skóre, tyto markery by mohly být citlivější—zejména s ohledem na vyšetřování potenciální význam menší zvápenatění. Pro tento, který jsme si stanovili hranice kalcifikované vklady v bederní aortální regionu a kvantifikovat počet kalcifikované tkáně, stejně jako procento z břišní aorty na které se vztahuje kalcifikace, pokud jde o oblasti, simulované-plaketa oblasti, tloušťku zdi pokrytí a délka. Tyto potenciální markery AAC byly hodnoceny z hlediska přesnosti a jejich schopnosti předpovídat mortalitu související s CVD.

2. Materiály a metody

2.1. Studie Populace

308 žen byly vybrány z těch, kteří se zúčastnili v multicentrické PERF studie, který byly zkoumány radiologicky v roce 1992, a znovu přezkoumána v roce 2001 v návaznosti EPI studie . Vybrali jsme ty, jejichž interval mezi jejich první a druhou návštěvou kliniky byl 8-9 let, se známým stavem naživu / úmrtnost, kteří byli po menopauze a jejichž bederní aorta byla viditelná na jednom rentgenovém snímku na začátku a při sledování. Informace o stavu úmrtnosti byly získány prostřednictvím centrálního registru dánského Ministerstva zdravotnictví a příčiny úmrtí byly seskupeny do tří skupin: CVD, rakovina a další příčiny. Studie byly schváleny místní etickou komisí a pacienti podepsali formuláře informovaného souhlasu.

2.2. Metabolické a Fyzické Rozměry

Na počátku, demografické informace a CVD rizikových parametrů, jako je věk, hmotnost, výška, body mass index (BMI), pasu a hip obvodu, systolický a diastolický krevní tlak (BP), léčit vysoký krevní tlak, léčit diabetes, kouření, pití alkoholu a denní spotřeba kávy, a týdně fitness aktivity byly shromážděny. Pomocí analyzátoru krve (Cobas Mira Plus, Roche Diagnostics Systémy, Hoffman-La Roche, Basel, Švýcarsko), měření glykémie a lipidového profilu (celkový cholesterol, triglyceridy, LDL-cholesterolu (LDL-C), HDL-cholesterolu (HDL-C) a apolipoproteinu (pom r a pom r)) byly získány.

na základě těchto měření byly vypočteny kompozitní rizikové markery, systémové hodnocení koronárního rizika (skóre) a Framinghamovo skóre. SKÓRE je kombinací věk, kouření, hladina celkového cholesterolu a systolického krevního tlaku, zatímco Framingham skóre se skládá ze stejných proměnných plus HDL-C a léčby hypertenze stav.

2.3. Radiografické Analýzy

boční X-ray snímky z lumbální aorty (L1-L4) byly získány na film v roce 1992 a 2001 , respektive, a digitalizovány v letech 2007/2008 pomocí DosimetryProAdvantage skeneru (Vidar, Herndon, USA), který poskytuje obraz v rozlišení pixelů na 12-bitové šedé stupnice s velikostí pixelu . Tři vyškolení radiology bez předchozí znalosti pacientů podmínky komentovaný rohu a poloviny bodů z obratlů (L1-L4), odpovídající břišní aorty stěny, a jejich kalcifikace v digitalizované obrazy ručně. Tři radiologové měli deset, osm a pět let zkušeností. Používají radiologické jednotky čtení (Sectra, Linköping, Švédsko) a anotace software speciálně provedena pro tento úkol v Matlabu (MathWorks, Natick, USA), který dovolil jim, aby změna jasu a kontrastu, zoom dovnitř a ven, a upravit obrysy, jak je vidět na Obrázku 1.

Obrázek 1

ruční anotace X-ray: v modré vidíme zřetelný obratle bodů, v zelené stěny aorty, a v červeném kalcifikace.

AC24 byl konstruován promítáním AACs do odpovídající stěny aorty. Poté byly aortální úseky sousedící s každým obratlem L1-L4 odstupňovány stupněm okupace lézí: 0 pro žádné AAC, 1 pro AACs zabírá méně než 1/3 zdi byly projektovány na, 2 pro AACs zabírat více než 1/3, ale méně než 2/3 v projekci, a 3 pro 2/3 nebo více povolání zdi. Příklad AC24 bodování lze vidět na obrázku 2. Kromě skóre AC24 poskytnutých radiology byly obrysy kalcifikací použity v alternativním počítačovém výpočtu AC24.

Obrázek 2

schematický pohled Na AC24. AC24 je konstruován promítáním AAC na odpovídající stěnu aorty.

pro všechny obrázky s kalcifikací byly anotace provedeny jedním ze tří různých radiologů. Pro podmnožinu 8 Obrázky, anotace dvou radiologů byly provedeny dvakrát, aby bylo možné vyhodnotit přesnost mezi-a intraobserver. Reoutlining byl proveden zaslepen dřívějšími obrysy a oddělen přibližně šesti až osmi týdny.

2.4. AAC Značky

navrhované AAC markery byly automaticky vypočítán z radiolog je počítač-pomáhal při obrysy zvápenatělá ložiska v rentgenových snímcích.i) procento plochy: procento plochy bederní aorty sousedící s L1-L4 obsazené AACs.(ii) simulované procento plochy: pokusili jsme se odhadnout velikost základního aterosklerotického zánětu z oblasti a tvaru pozorovaných AACs, protože rentgenová analýza může vizualizovat pouze kalcifikované jádro AACs. Rozsah aterosklerotického zánětu byl simulován pomocí morfologické dilatace s kruhovým stavebním prvkem okruhu 200 pixelů (přibližně 8,9 mm). Velikost stavebním prvkem byl odvozen pomocí parametru studie na podmnožinu dat, a to bylo potvrzeno, které mají být biologicky rozumné porovnáním s histologie a analýzy obrazu připomínky, které odhaduje, že se velikost aterosklerotických zánět okolní kalcifikovaného plaku být mezi 3 mm a 5 až 10 mm . Ilustrace této počítačové simulace celé plochy plaku je uvedena na obrázku 3. Procento simulované plochy je procento bederní aorty pokryté simulovanými plaky, včetně kalcifikovaného jádra a simulované zanícené oblasti.

Obrázek 3

Vlevo: schematické vizualizace plaku podobné tomu, co lze vidět v histologii. Kalcifikovaná deska (Světle modrá) je obklopena oblastí nekrotické tkáně (šedá). Právo: simulovaná oblast se snaží napodobit oblast nekrotické tkáně (Zelená), jak je vidět v histologii morfologickou dilatací (vizualizovanou kruhy) kalcifikovaného plaku (Světle modrá).

(iii) procento tloušťky: průměrná tloušťka AACs podél stěny aorty vzhledem k šířce aorty.(iv) procento stěny: procento přední a zadní stěny bederní aorty pokryté AACs.(v) Procento délky: zlomek délky aorty, kde byly AACs přítomny v jakékoli poloze (přední, zadní nebo vnitřní).vi) Počet kalcifikovaných usazenin: počet odlišných AACs viditelných mezi L1 a L4 v každém rentgenovém snímku.

zkoumali jsme, do jaké míry lze tyto markery spolehlivě stanovit na základě manuálních anotací rentgenových snímků a vyhodnotili jsme jejich souvislost s úmrtností, a to i při úpravě metabolických nebo fyzických markerů.

2.5. Statistická Analýza

Kendall je koeficient konkordance byla použita k posouzení úrovně dohody mezi AC24 scorings kalcifikované obrazy provedené radiology přímo na původní X-paprsky a AC24 scorings na počítači, na základě radiolog je anotace obrysy.

K měření inter – a intraobserver variabilitu manuální anotace radiologů na 8 obrázků vyčleněných speciálně pro tento účel jsme použili Jaccard Index () . Vypočítáme poměr plochy identifikované jako kalcifikované ve dvou obrysy, se dělí na oblast identifikována jako kalcifikované alespoň jeden obrys:, kde a jsou binární popisy. Index Jaccard se pohybuje od 0 pro žádnou dohodu do 1 pro úplnou dohodu. Typicky, Cohenova by byla použita k měření dohody mezi hodnotiteli pro kategorické položky, jako jsou pixely. Statistikám však bude dominovat velmi velká třída nekalcifikovaných pixelů a jednotlivé pixelové skóre nelze považovat za statisticky nezávislé.

inter – a intraobserver variabilitu AAC značky vypočítán z radiolog obrysy byly analyzovány na 8 obrázků, které znamenají, variační koeficienty (CV).

prediktivní síla úmrtnosti z hlediska poměru rizik na změnu směrodatné odchylky (HR) jednotlivých hodnocení AAC byla analyzována Coxovou regresí, kde čas úmrtí byl proměnnou výsledku a přeživší byli správně cenzurováni. Tato analýza byla provedena na neupravených markerech a markerech upravených třemi různými sadami biologických proměnných: a) model sestávající z věku, stavu kouření a hladin triglyceridů, b) skóre a c) skóre Framinghamu. Upravili jsme kombinací biologických proměnných každé sady do jedné nové proměnné lineárním vážením s jejich váhami odvozenými Coxovou regresí. Tato nová proměnná byla poté zahrnuta do dalšího Coxova regresního modelu pro zobrazovací marker, který jsme chtěli upravit. Výsledná hmotnost zobrazovacího markeru určuje biologicky upravenou prognostickou sílu.

pro analýzu komplementarity AAC markerů byl vytvořen coxův regresní model se všemi AAC markery. Nejméně významné markery byly postupně odstraněny, dokud nezůstaly pouze markery s významnými hodnotami (). Tímto způsobem byly identifikovány jednotlivé značky, které se navzájem doplňovaly a poskytovaly doplňující informace.

3. Výsledky

údaje se skládaly ze základních snímků pořízených v roce 1992 od 308 subjektů. Z toho 121 subjektů nemělo žádné kalcifikace na začátku nebo v následném sledování. Zbývajících 187 subjektů, 52 zemřel před návaznosti kvůli rakovině (), CVD (), nebo z jiných příčin (), a 135 přežívající předměty, různé stupně kalcifikace břišní aorty na začátku nebo navázat. Schematický přehled studované populace je uveden na obrázku 4, zatímco přehled fyzikálních a metabolických měření je uveden v tabulce 1.

Figure 4

A schematic overview of the study population.

radiolog a počítačové skóre AC24 pro 135 kalcifikovaných obrazů byly ve vynikající shodě (Kendall ‚ s , ).

Na soubor 8 obrazů se čtyřmi anotace každý, Jaccard Index mezi radiology‘ AAC nastiňuje byl (0.24–0.79) pro intraobserver variace a (0.29–0.73) pro interobserver variability, pro příklad, viz Obrázek 5. Dva radiologové měl intraobserver variabilita (0.24–0.65) a (0.38–0.79), resp. Hodnoty CV pro přesnost značky AAC na stejné sadě 8 snímků byly mezi 12.5% and 24.9% (Table 2).

(a)

(b)

(c)

(a)
(b)
(c)

Figure 5

An X-ray of a participant in the EPI followup population. (a): an annotation by a radiologist. (b): a second annotation by the same radiologist. (c): an annotation done by another radiologist.

střední hodnoty a příslušné směrodatné odchylky každého markeru AAC jsou uvedeny v tabulce 3. Byl jasný rozdíl mezi prostředky ve skupinách CVD-smrt a rakovina-smrt ve srovnání s přeživšími.

Tabulka 4 ukazuje, že simulované oblasti, procento a počet kalcifikace (NCD) mají největší individuální prediktivní sílu (a , ) pro CVD úmrtnost. Jejich poměr je mezi 2.0 a 2.96 a 1.76 a 2.44, respektive pro CVD-smrt skupiny a mezi 1.68 a 2.32 a 1,69 a 2.28, respektive pro kombinované CVD/rakovina-skupina smrti. Všechny poměry nebezpečnosti se významně liší od unity () před i po úpravě pro tři různé biologické modely. Neupravený individuální prediktivní výkon AC24 je nižší (,). Po úpravě pro tři různé biologické modely, význam poměry rizik pro AC24 je snížena a v některých případech odstraněny, což vede k nebezpečí poměr mezi 0 a 1,66 pro CVD-smrt skupiny a mezi 1.29 a 1.64 pro CVD/rakovina-skupina smrti.

výsledky kombinované prediktivní síly sedmi zobrazovacích markerů lze vidět pro CVD a skupinu CVD/cancer v tabulce 5. Při kombinování markerů v coxově regresním modelu zůstalo významné pouze procento plochy a NCD (,).

4. Diskuse

Jsme hodnotili, zda radiolog je ruční bodování z AC24 souvisí s computer-based scoring AC24 odvozen od radiolog příručka nástin kalcifikace na digitalizovaný rentgenový snímek. Kendallův koeficient konkordance ukázal, že obě skóre byla ve vynikající shodě. Dále jsme hodnotili inter-a intraobserver variabilita manuálních anotací pomocí Jaccard indexu a koeficientů variace AAC markerů, včetně AC24. I když Jaccard Index ukázal, že rozdíly v uvedené zvápenatělá ložiska byla vysoká, variační koeficienty pro AC24 a jiných AAC markery založené na obrysy byly relativně nízké. Tyto výsledky ukázaly, že, i když osnovy jednotlivých plátů je náročný úkol, vyplývající markery založené na popisy opatřena poměrně přesná měření.

v průběhu 8-9 let trvající studie zemřelo 52 lidí, z nichž 20 zemřelo z příčin souvisejících s CVD a 27 z rakoviny. Coxovy regresní modely vykazovaly podobné korelace s úmrtností na CVD a CVD / rakovinu pro různé markery. Protože rakovina a CVD mají mnoho překrývajících se patogenetických faktorů, není to žádné překvapení. Simulované oblasti, procento a počet vápnitých usazenin může individuálně předpovědět, CVD a CVD/úmrtí na rakovinu a obsahuje další informace pro CVD úmrtnost i po úpravy pro věk, triglyceridy a cholesterol, a SKÓRE model a Framingham skóre. Proto v této post hoc studii předpovídali úmrtnost na CVD nezávisle na tradičních rizikových faktorech, na rozdíl od AC24. Důvodem by mohlo být to, že AC24 nerozlišuje mezi závažností a šířením jednotlivých kalcifikací.

riziko úmrtí v důsledku infarktu myokardu (MI) může souviset s počtem aktivních plaků . Během vývoje plaku se menší plaky vyvinou do větších komplikovaných lézí, které buď prasknou, nebo se stanou stabilními plaky . Menší lipidy naložené plaky s vysokým obratem byly identifikovány jako ty, které s největší pravděpodobností prasknou a mají za následek MI . Velké množství menších kalcifikací tedy může naznačovat vyšší riziko prasknutí než několik velkých, stabilních kalcifikací ve stejné oblasti. Techniky pro měření různých aspektů plaků, jako je velikost, distribuce a počet, jsou částečně zachyceny simulovaným procentem plochy a počtem kalcifikovaných usazenin. Tento vyšší důraz na počet kalcifikací, spíše než celkové zatížení vápníkem, může odrážet aspekty zranitelnosti, které pomáhají zlepšit předpověď úmrtnosti CVD, jak je pozorováno v této práci.

Cox regresní kombinace modelu ukázala, že při kombinaci všech AAC značky do jednoho modelu a mazání značky, které významně nepřispívají ke kombinované značky, jediná oblast, procento a počet kalcifikované usazeniny zůstaly. To ukazuje, že tyto dva markery AAC nabízejí doplňkové a vysoce významné informace o riziku úmrtí. Komplementarita procenta plochy a počtu kalcifikací naznačuje, že velikost a šíření kalcifikací hrají důležitou roli při ateroskleróze.

velikost vzorku je omezením této studie. Relativně malá populace s pouze 20 úmrtí CVD, omezené zastoupení etnického původu a pohlaví, a směs příčin smrti může omezit zobecnění našich výsledků. Předložená zjištění proto musí být validována ve větších nezávislých studiích. Omezením navrhovaných markerů by mohly být náklady na ruční anotace, ale bylo vynaloženo úsilí na automatizaci anotací kalcifikovaných depozit .

ve Srovnání s markery kardiovaskulárních onemocnění získané u jiné zobrazovací metody, jako je například karotické IMT nebo CAC, jasnou výhodou použití standardních rentgenových snímcích je dostupnost velké, dlouhé trvání osteoporózy screeningové studie . Taková historická data byla například použita k ověření vyvinutých značek AAC a mohou zlepšit porozumění rizikovým faktorům smrti CVD. Klinická použitelnost markerů AAC může být zvýšena, pokud se pro screening osteoporózy a hodnocení rizika CVD používají stejné rentgenové snímky.

Zatímco AC24 zachycuje základní informace o AAC, výsledky ukazují, že některé z těchto nových morfometrických ukazatelů AAC může zachytit doplňující informace. Proto navrhované radiografické markery AAC mohou umožnit lepší screening a sledování rizika úmrtnosti na KVO.