V posledních několika letech jsme zaznamenali nárůst zájmu v submassive plicní embolie (PE), poháněný zveřejnění velké randomizované studie, několik meta-analýz a výhledových studií z katétru-režie trombolýza (CDT).1-7 neexistuje žádná jiná kategorie PE, která nese klinickou rovnováhu než submasivní PE. Téměř každý aspekt submasivního PE se hodí ke kontroverzi, včetně jeho definice, gravitace, léčba, a příspěvek k dlouhodobé morbiditě. Není proto divu, že společenské pokyny nenabízejí silná doporučení mimo antikoagulaci pro léčbu submasivního PE.8,9

tento článek představuje klíčové otázky obklopující submasivní PE a pojednává o tom, jak by mohl vypadat další submasivní pe pokus.

jaká je nejlepší definice submasivního PE a jsou všechny submasivní PEs stejné?

Submasivní PE je definována v pokynech American Heart Association jako dysfunkce pravé komory (RV) bez hypotenze. RV dysfunkce mohou být identifikovány s dynamic (echokardiografie) nebo statická (počítačová tomografie ) je zobrazovací biomarkery RV kmen a/nebo ischemie (mozkový natriuretický peptid nebo troponin), a/nebo některé změny na ekg.8 v rámci této definice však existuje řada klinických projevů. I když někteří pacienti nepříjemné, intenzivně dyspneic, a na pokraji hemodynamické nestability, jiní se objeví pohodlné, udržovat normální saturace kyslíkem na vzduchu v místnosti, a nemají zvýšené dechové frekvence. Dosud generované údaje však nejsou dostatečně zrnité, aby určily, kteří pacienti se submasivním PE jsou vystaveni vyššímu riziku krátkodobých špatných výsledků.

Evropské Kardiologické Společnosti (ESC) pokyny rozdělit submassive (střední) PE do vysoké riziko a nízké riziko, a naznačují, eskalace léčby pro pacienty v high-rizikové kategorie a konzervativní léčba pro pacienty v nízké rizikové kategorii.10 vysoké riziko je definováno jako skóre zjednodušeného indexu závažnosti plicní embolie (PESI) ≥ 1, důkaz dysfunkce RV, jak je vidět na CT nebo echokardiografii, a zvýšený biomarker RV(tj. Nízké riziko je definováno jako zjednodušené skóre pesi ≥ 1 a buď (1) žádný důkaz dysfunkce RV nebo (2) dysfunkce RV při zobrazování bez zvýšeného biomarkeru nebo (3) zvýšený biomarker bez dysfunkce RV. Odůvodnění uvedeny pro toto schéma je výsledky nedávno dokončené PEITHO soudu,5 největší randomizované studii systémové trombolýzy oproti antikoagulační léčbě v monoterapii pro léčbu submassive PE, který se zapsal pouze vysoce rizikových pacientů se střední (submassive) PE. Tam byl 5,6% sazba smrti, nebo klinické zhoršení u pacientů léčených antikoagulační sám, dostatečně vysoká incidence pro ESC autoři definovat intermediate high-risk PE o PEITHO zařazení kritérií.

jak časté je submasivní PE a jaká je úmrtnost?

přibližně 300 000 až 600 000 PEs je diagnostikováno ve Spojených státech ročně. Je obtížné přesně odhadnout celkovou úmrtnost, protože mnoho pacientů s komorbidními podmínky, nebo zemřít před předložením do nemocnice. Pohybuje se však mezi 60 000 a 150 000 úmrtími ročně.

některé studie uvádějí, že dysfunkce nebo kmen RV je přítomen až u 50% pacientů s akutní PE,11, ale pravděpodobné rozmezí je mezi 25% a 35%. I toto číslo naznačuje, že významný počet pacientů má při prezentaci dysfunkci RV. Údaje z registru z konce 90. let naznačují vysokou úmrtnost na submasivní PE, v rozmezí od 10% do 15%.12,13 Každý marker z RV dysfunkce je spojena se zvýšenou 30-denní riziko úmrtnosti, od dvou – až osmkrát v závislosti na studii a značku zkoumal.14-16

naproti tomu kombinovaná úmrtnost v antikoagulačních ramenech dvou největších randomizovaných studií submasivního PE je 3% (19 úmrtí u 637 pacientů).5,17 předpokládá se, že pacienti v těchto studiích byli pozorněji sledováni s ohledem na známky klinického zhoršení než pacienti v registru, a proto byli rychleji resuscitováni.

je klinické zhoršení důležitým cílovým parametrem?

Klinické zhoršení, definovanými v podstatě o PEITHO proces jako přechod od submassive masivní PE, byla použita jako součást kompozitní primární endpoint spolu s úmrtností v několika randomizovaných studiích systémové lytics. I když mortalita byla významně neliší mezi pacienty léčené systémovou trombolýzou a u pacientů léčených antikoagulační sám, kompozitní endpoint smrti a klinického zhoršení byla setkali významně častěji v antikoagulační léčba-pouze v ruce. Důsledkem je, že časná trombolýza snižuje výskyt klinického zhoršení později v nemocničním průběhu. Systémové metaanalýzy potvrdily, že systémová trombolýza snižuje míru klinického zhoršení.6.

Někteří lékaři tvrdí, že mírný, ale významný nárůst v klinické zhoršení (5% vs 1.6% pro antikoagulační a trombolýza, v tomto pořadí)5, není dostatečně přesvědčivý důvod zacházet s systémového trombolytika vzhledem k velkým rizikem krvácení (6% extrakraniálních a 2% nitrolební v PEITHO). Tito lékaři tvrdí, že přínosy převažují nad riziky, pouze pokud se pacient zhorší. Jiní tvrdí, že riziko krvácení u pacientů bez rizikových faktorů je nízké a že klinické zhoršení je nestálé a nejisté, a proto stojí za to se mu vyhnout.

jaká je nejlepší možnost, když se zvažuje eskalace léčby nad rámec antikoagulace?

většina údajů byla shromážděna pro systémovou trombolýzu, která byla studována více než 3 desetiletí. V uplynulém roce byly publikovány tři metaanalýzy a studie PEITHO, což byla největší randomizovaná studie hodnotící systémovou lytiku dosud provedenou. I když PEITHO nalezeny žádné úmrtnosti těžit s využitím systémově podávaných tenekteplasa pro submassive PE, meta-analýza podle Chatterjee et al nalezeno malé, ale statisticky významné snížení mortality u pacientů s submassive PE, kteří byli léčeni systémovou trombolýzou (jakékoliv drogy).1 je také zřejmé, že velké a intrakraniální krvácení je významně zvýšeno u pacientů, kteří dostávají systémovou trombolýzu. Zdá se, že toto riziko je zvláště vysoké u starších pacientů.

Chirurgické embolektomii bývala vyhrazena pro pacienty s masivní PE, kdo selhal systémová trombolýza a postupuje nebo v kardiogenním šoku. Úmrtnost byla proto extrémně vysoká a postup vypadl z laskavosti. V posledním desetiletí však byla oživena ve specializovaných centrech kvůli lepšímu výběru pacientů. Největší série 46 pacientů, která zahrnovala významný počet pacientů se submasivní PE, vykazovala vysokou míru přežití (94%) po 30 dnech.18

CDT dodává trombolytické léčivo přímo do sraženiny, čímž dosahuje účinné trombolýzy s celkově nižší dávkou. Tři prospektivní studie analyzovali krátkodobé bezpečnost a účinnost CDT v nastavení submassive PE a potvrdil, že CDT účinně zajímá se tromby a rychle obnovuje RV funkci.2,3,7 studie ULTIMA randomizovala 59 pacientů na CDT s ultrazvukem s heparinem nebo samotným heparinem. CDT účinněji normalizoval poměr RV/levé komory (LV) po 24 hodinách postrandomizace než samotný heparin. V obou ramenech nebylo pozorováno žádné větší krvácení.2 SEATTLE II zapsal 150 pacientů buď submasivní nebo masivní PE do jednoramenné studie CDT s ultrazvukem. Po 48 hodinách došlo k významnému snížení poměru RV/LV a plicního arteriálního tlaku. Mírné krvácení bylo zaznamenáno u 16 pacientů, a závažné krvácení bylo zaznamenáno u jednoho pacienta; všechny tyto krvácí nutná krevní transfúze.7 PERFEKTNÍ budoucího globálního registru zapsáni > 100 pacientů s masivní a submassive PE a ukázal > 80% „klinické úspěšnosti“ hodnotit se žádné velké krvácení a výrazné snížení plicního arteriálního tlaku.3 žádný pacient neměl intrakraniální krvácení v žádné z těchto studií. Ve všech třech studiích chyběly přísné analýzy dlouhodobých klinických výsledků. Celkově prokázaly spíše krátkodobou účinnost než dlouhodobou účinnost CDT.

proto je obtížné určit nejlepší léčbu nad rámec antikoagulace pro submasivní PE. Jistě, nejvíce údajů bylo vygenerováno pro systémovou trombolýzu a metaanalýzy ukazují mírný přínos mortality. To je zdaleka nejvíce pohodlné a rychlý způsob—a pro pacienta, který postupuje směrem k masivní fyziologie, aniž okamžitý přístup na operační sál nebo endovaskulární suite, může to být nejlepší volba, a to zejména v případě, že krvácení riziko je nízké. Riziko krvácení je však skutečné, zejména u starších pacientů. CDT může být teoreticky bezpečnější, ale studie dosud nejsou dostatečně napájeny, aby definitivně učinily tento závěr. Ačkoli embolektomie je silným a důležitým nástrojem při použití u vhodných pacientů, stále existuje značná morbidita a omezený počet Center je ochoten provést operaci pro submasivní PE. Multidisciplinární týmy (někdy označované jako PE reakci týmy, nebo PERTs) se objevily v některých centrech určit nejvhodnější léčbu pro daného pacienta na základě konsensu a algoritmy.19

měly by být nižší filtry vena cava (IVC) umístěny u pacientů se submasivní PE?

klinická rovnováha se rozšiřuje na použití IVC filtrů v submasivním PE. Na jedné straně, RV dysfunkce znamená, že další zvýšení plicní cévní rezistence v důsledku pokračující tromboembolie by být velmi škodlivé, zejména u pacientů se špatnou kardiopulmonální rezervy. Zdá se však, že údaje z randomizovaných studií vyvracejí myšlenku, že filtry IVC by měly být rutinně umístěny u pacientů se submasivní PE. Nedávno zveřejněné PREPIC2 studie,20 které randomizované 399 pacientů se symptomatickou PE a „vysoce rizikové“ funkce pro příjem buď antikoagulační plus IVC filtru nebo antikoagulační sám, neprokázaly žádné snížení úmrtnosti nebo recidivující PE v adjuvantní filtr paže ve srovnání s antikoagulační léčba-pouze rameno; 66% pacientů v každé skupině měl submassive PEs. Studie PEITHO měla velmi nízkou míru umístění filtru IVC v obou ramenech, a přesto byla míra recidivující žilní tromboembolie během období studie nízká (30 dní). Proto se samotná okamžitá antikoagulace jeví jako velmi účinná při prevenci rekurentní PE. Dobře zdokumentovaná, je třeba vzít v úvahu také dlouhodobá rizika probíhající filtrace IVC.

měli bychom věnovat pozornost dlouhodobým výsledkům u pacientů se submasivní PE?

tato otázka je pravděpodobně nejzajímavějším aspektem PE péče. Lékařská komunita považovala PE za akutní onemocnění, takže vedení pacienta přes nejisté první dny a týdny bylo primárním terapeutickým zaměřením. V posledních 10 letech se však objevily údaje, které naznačují, že kvalita života a tolerance cvičení mohou být negativně ovlivněny u pacientů, kteří měli předchozí PE. Někteří lékaři nazývají tento jev „post-PE syndrom“, 21 analogický posttrombotickému syndromu (PTS) po hluboké žilní trombóze. Stejně jako PTS má post-PE syndrom spektrum klinických projevů, přičemž nejzávažnější je chronická tromboembolická plicní hypertenze(4% incidence).22 výskyt post-PE syndrom, což je hodnocena pomocí echokardiografie, kvality života dotazníků, a/nebo cvičení, testy, může být > 20%, i když další studie budou užitečné při charakterizaci závažnosti těchto případů.23-27

potenciál akutního submasivního PE snížit kvalitu života a toleranci cvičení v dlouhodobém horizontu nelze ignorovat. Pacienti by měli být pravidelně sledovala a posuzovala pro rozvoj dušnost na námaze, s nízkým prahem pro objednávání diagnostických studií, např. echokardiografie, ventilační/perfuzní scintigrafie, nebo cvičení testování, a postoupení na příslušné specialisty.

jaké vlastnosti klinické studie se budou zabývat ekvipoise obklopující submasivní PE?

randomizované kontrolované studie (RCT) jsou zlatým standardem pro prokázání přínosu jedné strategie nad druhou. Hlavní nevýhodou RCT je zobecnění, vzhledem k obtížím se zápisem a omezujícím kritériím pro zařazení a vyloučení. V souladu s tím bylo provedeno mnoho pozorovacích studií PE, které významně přispěly k literatuře. Je však třeba uznat, že konsenzu nebude dosaženo, pokud údaje z RCT objasní, jak by se mělo zacházet s submasivní PE.

měla by se jedna studie pokusit zahrnout chirurgický zákrok, systémovou lýzu a CDT? Prakticky vzato, napájení takové studie by bylo nesmírně obtížné. Významné množství dat, které byly shromážděny na systémovou trombolýzu, i když tam může být ještě některé chybějící údaje o snížené lytic dávkování. Chirurgická embolektomie pro submasivní PE není v současné době dostatečně rozšířená, aby umožnila multicentrickou studii. CDT, na druhé straně, získává významnou trakci po celých Spojených státech a čas dozrává pro přísné RCT zkoumající bezpečnost a účinnost CDT pro submasivní PE.

několik skupin prokázalo, že RCT vyšetřující systémovou trombolýzu pro submasivní PE je proveditelná vzhledem k snadnému podání. Zařazení pacientů do studie hodnotící chirurgickou nebo intervenční versus lékařskou terapii by bylo mnohem náročnější. Tato skutečnost musí být vzata v úvahu vzhledem k tomu, že > 1,700 pacienti museli být analyzovány k mírnému úmrtnosti přínos v meta-analýza podle Chatterjee et al. Zapsat tolik pacientů do RCT hodnotící CDT plus antikoagulace versus samotná antikoagulace by bylo nepraktické.

kompozitní endpoint smrti, nebo klinické zhoršení, jak se používá v PEITHO, by mohly být použity jako primární výsledek, ale zase, bylo by to nesmírně náročné zapsat počet pacientů musí prokázat významný klinický rozdíl v procesu hodnocení intervenční versus lékařské terapii.

jaký je tedy ideální koncový bod? Je třeba zvážit dlouhodobé výsledky, které jsou pro pacienty důležité. Primárním cílovým parametrem může být kvalita života nebo tolerance zátěže, se sekundárními cílovými parametry hodnotícími krátkodobou morbiditu, bezpečnost a rekurentní žilní tromboembolismus.

shrnutí

Toto je vzrušující doba pro poskytovatele, kteří spravují submasivní PE, a existuje mnoho příležitostí objasnit, jak by tito pacienti měli být tříděni, léčeni a sledováni. Pokud se těchto příležitostí chopí, může v příštím desetiletí dojít ke skutečné změně tenoru a jazyka společenských pokynů. n

Akhilesh K. Sista, MD, je na Oddělení Intervenční Radiologie, Weill Cornell Medical College, a Ředitel Programu pro Hluboké Žilní Trombózy a Zdraví v New Yorku, New York. Uvedl, že nemá žádné finanční zájmy související s tímto článkem. Dr. Sista může být dosaženo na [email protected].

1. Chatterjee S, Chakraborty A, Weinberg I, et al. Trombolýza pro plicní embolii a riziko úmrtí ze všech příčin, velké krvácení a intrakraniální krvácení: metaanalýza. Jamo. 2014;311:2414-2421.

2. Kucher N, Boekstegers P, Müller a kol. Randomizovaná, kontrolovaná studie trombolýzy zaměřené na katétr s ultrazvukem pro akutní plicní embolii se středním rizikem. Oběh. 2014;129:479-486.

3. Kuo WT, Banerjee A, Kim PS, et al. Reakce plicní embolie na fragmentaci, embolektomii a trombolýzu katétru (perfektní): počáteční výsledky z prospektivního multicentrického registru . Hruď.

4. Marti C, John G, Konstantinides S, et al. Systémová trombolytická terapie akutní plicní embolie: systematický přehled a metaanalýza. Eur Srdce J. 2015; 36: 605-614.

5. Meyer G, Vicaut E, Danays T, et al. Fibrinolýza u pacientů se středně rizikovou plicní embolií. N Engl J Med. 2014;370:1402-1411.

6. Nakamura S, Takano H, Kubota Y, et al. Dopad účinnosti trombolytické terapie na úmrtnost pacientů s akutní submasivní plicní embolií: metaanalýza. J Thromb Haemost. 2014;12:1086-1095.

7. Piazza G ET, Sterling KM, et al. Prospektivní jednoramenná multicentrická studie Ekosonického endovaskulárního systému s Aktivázou pro akutní plicní embolii (SEATTLE II). Prezentováno na: 63. výroční American College of Cardiology Scientific Meeting; Březen 28-31, 2014; Washington, DC.

8. Jaff MR, McMurtry MS, Archer SL, et al. Řízení masivní a submassive plicní embolie, iliofemoral hluboké žilní trombózy, a chronické tromboembolické plicní hypertenze: vědecká prohlášení American Heart Association. Oběh. 2011;123:1788-1830.

9. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, et al. Antitrombotická terapie pro onemocnění VTE: antitrombotická terapie a prevence trombózy, 9.ed: American College of Chest Physicians evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Hruď. 2012; 141 (2 suppl): e419S-e494S.

10. Konstantinides SV, Torbicki A, Agnelli G, et al; Pracovní skupina pro diagnostiku a léčbu akutní plicní embolie Evropské kardiologické společnosti (ESC). 2014 pokyny ESC o diagnostice a léčbě akutní plicní embolie. Eur Heart J. 2014; 35: 3033-3069, 3069a-3069k.

11. Kearon C. přírodní historie žilní tromboembolie. Oběh. 2003; 107 (23 suppl 1): I22-I30.

12. Konstantinides S, Geibel A, Olschewski M, et al. Souvislost mezi trombolytickou léčbou a prognózou hemodynamicky stabilních pacientů s velkou plicní embolií: výsledky multicentrického registru. Oběh. 1997;96:882-888.

13. Goldhaber SZ, Visani L, De Rosa M. Akutní plicní embolie: klinické výsledky v Mezinárodní Družstevní Plicní Embolie Registru (ICOPER). Lanceta. 1999;353:1386-1389.

14. Becattini C, Vedovati MC, Agnelli G. prognostická hodnota troponinů v akutní plicní embolii: metaanalýza. Oběh. 2007;116:427-433.

15. Coutance G, Cauderlier E, Ehtisham J, et al. Prognostická hodnota markerů dysfunkce pravé komory v plicní embolii: metaanalýza. Crit Care. 2011; 15: R103.

16. Klok FA, Mos IC, Huisman MV. Hladiny natriuretického peptidu mozkového typu v predikci nepříznivého výsledku u pacientů s plicní embolií: systematický přehled a metaanalýza. Am J Respir Crit Péče Med. 2008;178:425-430.

17. Konstantinides S, Geibel A, Heusel G, et al. Heparin plus alteplasa ve srovnání se samotným heparinem u pacientů se submasivní plicní embolií. N Engl J Med. 2002;347:1143-1150.

18. Leacche M, Unic D, Goldhaber SZ, et al. Moderní chirurgická léčba masivní plicní embolie: výsledky u 47 po sobě jdoucích pacientů po rychlé diagnostice a agresivním chirurgickém přístupu. J Thorac Cardiovas Surg. 2005; 129: 1018-1023.

19. Sista A, Friedman OA, Horowitz JM, Salemi a. budování lýzy plicní embolie. Endovasc Dnes. 2013;12:61-64.

20. Mismetti P, Laporte S, Pellerin O, et al. Účinek získatelného filtru dolní duté žíly plus antikoagulace vs samotná antikoagulace na riziko recidivující plicní embolie: randomizovaná klinická studie. Jamo. 2015;313:1627-1635.

21. Klok FA, van der Hulle T, den Exter PL, et al. Post-PE syndrom: nový koncept chronických komplikací plicní embolie. Blood Rev. 2014; 28: 221-226.

22. Pengo V, Lensing AW, Prins MH, et al. Výskyt chronické tromboembolické plicní hypertenze po plicní embolii. N Engl J Med. 2004;350:2257-2264.

23. Kline JA, Nordenholz KE, Courtney DM, et al. Léčba submasivní plicní embolie tenekteplasou nebo placebem: kardiopulmonální výsledky po 3 měsících: multicentrická dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná randomizovaná studie. J Thromb Haemost. 2014;12:459-468.

24. Kline JA, Steuerwald MT, Marchick MR, et al. Prospektivní hodnocení funkce pravé komory a funkčního stavu 6 měsíců po akutní submasivní plicní embolii: frekvence přetrvávajícího nebo následného zvýšení odhadovaného tlaku v plicní tepně. Hruď. 2009;136:1202-1210.

25. Sharifi M, Bay C, Skrcki L, et al. Mírná plicní embolie léčená trombolýzou (ze studie“ MOPETT“). Jsem J Cardiol. 2013;111:273-277.

26. Stevinson BG, Hernandez-Nino J, Rose G, Kline JA. Echokardiografické a funkční kardiopulmonální problémy 6 měsíců po první plicní embolii u dříve zdravých pacientů. Eur Heart J. 2007; 28: 2517-2524.

27. Klok FA, van Kralingen KW, van Dijk AP, et al. Kvalita života u dlouhodobě přeživších akutní plicní embolie. Hruď. 2010;138:1432-1440.