Obrázek: „Ball-and-stick model molekuly efedrinu, sympatomimetické drogy. Tento obrázek ukazuje (1S,2R)-izomer. Na základě krystalové struktury octanu efedrinu, jak je stanoveno rentgenovou difrakcí. Černá: Uhlík C, Bílá: Vodík H, Červená: Kyslík O, Modrá: Dusík N “ Autor / Fotograf, MD. Licence: CC0 1.0

Definice Sympatomimetika

Sympatomimetika jsou léky, které napodobují činnost stimulátory sympatického autonomního nervového systému, konkrétně adrenoreceptory: α, β nebo dopaminové receptory. Oni jsou také známí jako adrenergní agonisté.

klasifikace sympatomimetik

sympatomimetika lze rozdělit na základě typu receptorů, pro které mají vyšší afinitu, tj. jejich spektrum účinku.

například epinefrin je agonista α i β, zatímco fenylefrin je převážně agonista α1. Dopamin je samozřejmě silný agonista dopaminových receptorů, ale může také aktivovat α a β receptory v určitých dávkách. Sympatomimetické léčivo tedy může být selektivní agonista; žádné sympatomimetikum však není 100% selektivní nebo specifické.

sympatomimetika mohou být také klasifikována na základě jejich mechanismu účinku na léky s přímým, nepřímým a smíšeným účinkem.

přímo působící léky jsou ty, které přímo působí na a aktivovat receptory, produkovat požadované farmakologické účinky, např. dobutamin, která působí selektivně na β1 receptory.

Nepřímé působící léky jsou ty, které působí nepřímo k zvýšení koncentrace endogenní neurotransmiter způsobuje jeho vydání (např. amfetamin deriváty) nebo inhibici jeho zpětného vychytávání (např. tricyklická antidepresiva).

Smíšené působící léky zaměstnávají oba mechanismy, např. efedrin, který, kromě toho působí na α i β receptory, způsobuje uvolnění noradrenalinu.

vždy pamatujte, že epinefrin, norepinefrin a dopamin jsou endogenní katecholaminy. Vezměte prosím na vědomí, že adrenalin je jiný název pro epinefrin a podobně noradrenalin je jiný název pro norepinefrin.

Rozdíl mezi adrenalinu a noradrenalinu

Adrenalin je hormon uvolňuje z dřeně nadledvin, vzhledem k tomu, že noradrenalin je neurotransmiter uvolněn na postgangliových neuronů. Existuje také rozdíl ve struktuře epinefrinu a norepinefrinu; norepinefrin postrádá methylovou substituci ve skupině aminů.

Image: Structure of adrenaline (epinephrine) by NEUROtiker. License: Public Domain

Image: Structure of noradrenaline (norepinephrine). Note the missing methyl substitution at the amine group by NEUROtiker. License: Public Domain

Epinephrine has a profound effect on the heart rate and cardiac output as compared to norepinephrine. Norepinefrin také drasticky neovlivňuje metabolické účinky, jako je zvýšená hladina cukru v krvi a hladiny kyseliny mléčné, jak je vidět u epinefrinu.

Farmakokinetiku Sympatomimetika

Katecholaminy (adrenalin, noradrenalin a dopamin—endogenní adrenergních agonistů, a další související léky):

• Krátké trvání účinku, protože 1 nebo obě z následujících:
  • Rychle metabolizovány katechol-O-methyltransferázy (COMT) a inhibitory monoaminooxidázy (MAO)
  • Snadno vzít do nervových zakončení (výjimka: isoproterenol)
• Neaktivní ústně (midodrinové je perorálně účinný agonista α1)
• Nízký centrální nervový systém (CNS) průnik ale může proniknout do CNS, ve vyšších dávkách (‚adrenalin‘).

Mechanismus účinku Sympatomimetik

Jak již bylo zmíněno, sympatomimetika působí tím, že stimuluje α, β a/nebo dopaminu receptory, a/nebo způsobuje uvolňování nebo inhibice zpětného vychytávání neurotransmiterů.

stručný přehled neurotransmise adrenergních neuronů

norepinefrin je syntetizován z tyrosinu a uložen ve vezikulech na konci neuronu. Příliv vápníku z akčního potenciálu způsobuje, že se vezikuly spojí s membránou synapse a uvolní noradrenalin v synaptickém prostoru. Poté se váže na adrenoreceptor na efektorových buňkách a vytváří účinky různými mechanismy. Přebytek norepinefrinu, který se neváže na postsynaptický receptor, se váže na alfa2 (α2) presynaptické receptory, aby se snížilo jeho vlastní uvolňování. Poté buď difunduje, je metabolizován COMT, nebo je vzat zpět presynaptickým neuronem.

Obrázek: Sympatomimetika. Přehled Činnosti. Podle Lecturio

přímo působící sympatomimetika

stimulace α-receptorů: alfa1 (α1) agonisté působí aktivací g-proteinu enzymu fosfolipázy C, což nakonec vede k uvolňování vápníku, čímž se zvyšuje intracelulární koncentrace vápníku. α2 agonisté působí inhibicí adenylylcyklázy, enzymu, který katalyzuje přeměnu adenosintrifosfátu (ATP) na cyklický adenosin monofosfát (cAMP). To vede ke snížení intracelulárních hladin cAMP.

alfa receptory se dále dělí na a1A, a1B, a1C a a1D, stejně jako a2A, a2B a a2C. Tato diferenciace je důležitá, protože hledání selektivnějších novějších léků pokračuje, a selektivita na úrovni podtypu pomáhá zúžit účinky léku.

stimulace β-receptorů: β agonisté-selektivní k subtypu (β1, β2 a β3) nebo neselektivní-stimulují adenylylcyklázu, což způsobuje zvýšené intracelulární hladiny cAMP.

Dopamine-receptor stimulation: Agonisté dopaminových receptorů mohou působit na receptory D1 nebo D2. Receptory D1 aktivují adenylylcyklázu a zvyšují intracelulární cAMP hlavně v neuronech a hladkém svalstvu cév. D2 receptory redukují intracelulární cAMP a nacházejí se v mozku a jako pre-synaptické receptory.

Indirect acting sympathomimetics

Indirect-acting drugs are those that act indirectly to increase the concentration of the endogenous neurotransmitter by causing its release (e.g., deriváty amfetaminu a efedrin) nebo inhibice jeho zpětného vychytávání (např. kokain a tricyklická antidepresiva).

Smíšené působící sympatomimetika

Smíšené působící léky zaměstnávají oba mechanismy, např. efedrin, který, kromě toho působí na α i β receptory, také způsobuje uvolňování noradrenalinu.

efedrin se používá k léčbě nazální kongesce.

účinky na různé orgánové systémy a klinické použití sympatomimetik

sympatomimetika (agonisté α a β) mají různé účinky na různé orgánové systémy. The effects of sympathomimetics on various organ systems are summarized in the following table:

Kardiovaskulární účinky sympatomimetik

α a β agonisté mají významné účinky na cévní systém. Tyto účinky jsou nezbytné pro pochopení a učení kardiovaskulární farmakologie agonistů/sympatomimetik α a β.

je zajímavé zmínit mechanismus účinku klonidinu. Jiní α agonisté zvyšují krevní tlak; klonidin se však používá při léčbě hypertenze(snižuje krevní tlak). Klonidin působí na α adrenoceptory v mozkové dřeni. Je to centrálně působící α2 agonista. Snižuje krevní tlak snížením periferní vaskulární rezistence, čímž snižuje krevní tlak a snižuje uvolňování hladin katecholaminu v krvi. Snižuje také srdeční frekvenci a srdeční výdej, i když snížený návrat krve nakonec vede k reflexní tachykardii.

kardiovaskulární účinky sympatomimetik jsou shrnuty v následující tabulce:

Other clinical uses of sympathomimetics

Epinephrine is a mixed-acting agonist. It is the drug of choice for anaphylaxis and cardiac arrest. Je to proto, že antagonizuje účinky mnoha mediátorů anafylaxe. Působí proti hypotenzi stimulací β1 receptoru a způsobuje bronchiální svalovou relaxaci, čímž zmírňuje bronchospasmy stimulací β2 receptoru.

Toxicity Sympatomimetika

Toxicity sympatomimetické léky jsou v podstatě rozšíření jejich fyziologické účinky α nebo β receptor stimulace—nadměrné vazokonstrikce, srdeční arytmie, infarkt myokardu, mrtvice, plicní edém, plicní krvácení, atd.

je zřejmé, že léky, které mají selektivnější subtypovou afinitu, budou mít toxicitu více související se stimulací tohoto podtypu. Například agonisté β1 způsobí tachykardii a arytmie a toxicita agonistů α1 se projeví jako hypertenze.

Vedlejší Účinky Sympatomimetik

Časté nežádoucí účinky α agonisty

• Hlava
• Reflexní bradykardie
• Agresivita
• Neklid

Časté nežádoucí účinky beta agonisty

• Srdeční arytmie
• Hlava
• Třes
• CNS účinky katecholaminů jsou omezené, protože jejich nízké CNS pronikání; nicméně, vyšší dávky mohou způsobit některé CNS efekt. CNS toxicita derivátů fenylisopropylaminu závisí na dávce. Může to být mírné až těžké, od nervozity a nespavosti po úzkost a agresivitu a dokonce i paranoidní chování a křeče.
• jak je uvedeno v úvodu, selektivita je pouze relativní a při vysokých dávkách lze aktivovat jiné typy receptorů.
• je pozorována důležitá interakce mezi tyraminem a inhibitory MAOa. Obě tyto léky by měly být kontraindikovány jako inhibitory MAOa, protože zvyšují biologickou dostupnost, což vede k závažnému zvýšení krevního tlaku (Hypertenzní krize).