Abstrakt

syndrom aktivace Makrofágů (MAS) je potenciálně fatální komplikace v dospělosti Stále nemoc (nemoc Stále). Zatímco rostoucí množství důkazů podporuje blokádu interleukinu-1 (IL-1) jako slibnou léčbu Stillovy choroby, zda je terapeutická pro MAS spojená se Stillovou chorobou zůstává nejasná. Máme zprávy, 34-rok-starý Běloch s jedním desetiletí historie TNF-blokáda-citlivý séronegativní artritidy, kdo prezentovány s náhlým nástupem horečky, serositis, bicytopenia, splenomegalie, žloutenka, a diseminované intravaskulární koagulace. Stávkující hyperferritinémie byla zaznamenána bez známky infekce, malignity nebo hemofagocytózy při biopsii kostní dřeně. NK buňky byly v periferní krvi Nedetekovatelné, zatímco rozpustný IL-2 receptor byl zvýšený. Jeho multiorgánové onemocnění ustoupilo ve spojení s pulzní terapií methylprednisolonem, Anakinrou a zužujícím se průběhem prednisonu. Tomto případě posiluje názor, že Stále nemoc je ze své podstaty chystá manifest MAS jako jeden z klinických fenotypů tím, že vrhá světlo na roli IL-1 hlubších oba Stále nemoc a související MAS.

1. Úvod

Hemophagocytic lymfohistiocytóza (HLH) zahrnuje spektrum procesů onemocnění, vyznačující se tím, hromadění dobře diferencované mononukleárních buněk s makrofágů fenotyp vykazující hemophagocytic činnosti. To představuje klinicky se syndrom nadměrné imunitní aktivace, která často vyústí v život ohrožující multiorgánové onemocnění, vyznačující se tím, horečka, pancytopenie, splenomegalie, žloutenka, encefalopatie a koagulopatie. HLH je klasifikován do primárního (familiárního )nebo sekundárního HLH v závislosti na přítomnosti nebo nepřítomnosti homozygotního deficitu proteinů cytolytické dráhy. Konkrétně se HLH, který se vyskytuje u pacienta se systémovým nástupem juvenilní idiopatické artritidy (sJIA), Stillovy choroby nebo jiných revmatických onemocnění, nazývá syndrom aktivace makrofágů (MAS). Avšak vzplanutí těchto revmatických onemocnění a MAS jsou z velké části nerozeznatelné na základě klinických a laboratorních důvodů, což představuje významnou diagnostickou výzvu pro lékaře. V tomto ohledu může mít kromě 10% rizika vzniku zjevného MAS jako součásti sJIA dalších 30-40% pacientů se sJIA subklinické MAS během vzplanutí nemoci, které může nakonec vyvrcholit zjevným MAS . Tato pozorování mohou umožnit spekulovat, že sJIA a Stillova nemoc jsou ve své podstatě naprogramovány tak, aby projevovaly MAS v podstatné části případů. Nicméně, zůstává nejasné, zda terapeutický přístup k Stále nemoc je použitelná pro MAS sekundární Stále nemoc nebo HLH-specifické ošetření, jako HLH-94 nebo HLH-2004 protokolu , by měly být použity v závislosti na závažnosti onemocnění. Jako příklad, zatímco IL-1 blokáda přitahuje tolik pozornosti jako slibná terapie pro Stále nemoc, není známo, zda to je také účinná léčba pro MAS spojená s nemoc Stále jako jen málo takových případů byly hlášeny k dnešnímu dni. Máme zde zprávu, 34-rok-starý muž, který vyvinul MAS jako součást Stále nemoc, která byla úspěšně léčených Anakinrou bez HLH-konkrétní protokol, upevňování výše uvedených pojetí, že MAS může být jedním z podstaty naprogramovat klinické fenotypy onemocnění Stále.

2. Případě Prezentace

34-rok-starý Běloch, muž byl přijat do nemocnice pro dva-týden historie multisystémové onemocnění charakterizované horečkou, nonexertional bolest na hrudi, bolest v krajině břišní, závažné onemocnění jater, trombocytopenie a koagulopatie.

pacient byl ve svém obvyklém zdravotním stavu až dva týdny před přijetím, kdy při nehodě na motocyklu srazil jelena a utrpěl zlomeniny dutin a žeber. Po nehodě se u něj rozvinula zhoršující se horečka, noční pocení, malátnost, difúzní myalgie, nevýkonná bolest na hrudi a bolest břicha.

utrpěl desetiletou historii séronegativní zánětlivé artritidy postihující malé a velké klouby v symetrické distribuci. Jeho artritidy byla v remisi ve spolupráci s etanerceptem 50 mg SQ týdenní předepsané vnější revmatolog, která byla ukončena tři roky před prezentaci, tak jak byl vyvinut rozmazané vidění, poruchy chůze, a parestézie v distální dolní končetiny. Tyto příznaky vymizely po vysazení etanerceptu, a proto byly přisuzovány etanerceptu. Od té doby byl léčen hydroxychlorochinem 200 mg PO denně. Zatímco si pacient až do současné prezentace nevzpomněl na závažné vzplanutí artritidy, trpěl přetrvávající mírnou až středně těžkou artralgií. Jeho artritické příznaky byly často doprovázeny horečkou, bolestmi v krku, pleurisy a evanescentní erytematózní vyrážkou. Jeho dědeček a teta z matčiny strany měli revmatoidní artritidu. Jeho babička z otcovy strany měla myasthenia gravis. Kromě kontaktu s jelenem při nehodě popřel i vystavení zvířatům nebo nemocný kontakt.

při vyšetření byl pacient ve středně těžké tísni. Teplota byla 39,8°C, krevní tlak byl 130/79 mm Hg, puls byl 94 úderů za minutu a saturace kyslíkem byla 98%, když dýchal okolní vzduch. Spojivky byly bledé a ikterické. Povrchové lymfatické uzliny nebyly hmatatelné. Dechové zvuky byly sníženy v bilaterálních dolních 1/3 plic. Nebyly žádné perikardiální třecí tření. Břicho bylo difúzně jemné a špička sleziny byla hmatatelná. Na pravém rameni byla zaznamenána bledá erytematózní makulární vyrážka. Nebyla žádná synovitida. Zbytek vyšetření byl nevšední.

Laboratorní studie ukázaly, počet leukocytů v 14,900/µL (referenční rozsah: 4000-10,000/µL; referenční rozsah je uveden v závorkách v následující laboratorní studie), neutrofily 12,900/µL (1800-7000/µL), hemoglobin 11.4 g/dL (13.5–18 g/dL), krevní destičky 21,000/µL (150,000–400,000/µL) a sedimentace erytrocytů (ESR) na 103 mm/h (0-15 mm/h). Jeho hemoglobin následně klesl a 3. den v nemocnici dosáhl svého nadiru 8, 3 g/dL. Chemický rozbor ukázal, sérového kreatininu na 0,7 mg/dL (0.5–1.2 mg/dL), laktát dehydrogenázy 441 U/L (112-225 U/L), zvýšení aspartát-aminotransferázy 306 U/L (<38 U/L), zvýšení alanin-aminotransferázy 343 U/L (<41 U/L), alkalické fosfatázy 117 U/L (40-129 U/L), albumin 2,9 g/dL (3.4–4.8 g/dL), celkového bilirubinu 3.8 mg/dL (0,1-1,0 mg / dL) a přímý bilirubin 2,9 mg/dL (0-0, 3 mg/dL). Feritin byl významně zvýšen při 4542 ng/mL (30-400 ng / mL). Triglycerid byl 125 mg / dL (< 200 mg/dL). Koagulační studie ukázaly, PT-INR na 1.61, PT 20.0 sekund (12.5–14,9 sekundy), aPTT 78.5 sekund (24.6–33.4 sekund), D-dimer 13.02 µg/mL (<0.50 µg/mL), a fibrinogen 534 mg/dL (190-450 mg/dL), což přineslo diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC), skóre na 6, v souladu s overt DIC . Analýza moči nenaznačovala infekci. CT ukázalo bilaterální pleurální výpotek, mírnou splenomegalii a malé množství ascitu. Pacient byl zahájen na piperacilin/tazobaktam 3.375 g IV každých 8 hodin a vankomycin 1 g IV každých 12 hodin, stejně jako intravenózní hydrokortizon 100 mg každých 8 hodin. Vzhledem k trombocytopenie a vážné onemocnění jater v nastavení potenciálu klíště expozice, empirické léčby doxycyklinem 100 mg IV každých 12 hodin byl sledován. Dvě sady negativních krevních kultur a nezanedbatelný transtorakální echokardiogram vyloučil endokarditidu. Antigen histoplasmy moči nebyl detekován. Periferní nátěr nevykazoval intracytoplazmatické moruly. Sérologie pro e.chaffeensis a R. rickettsii byly negativní stejně jako sérologie pro hepatitidu B, hepatitidu C a HIV. Biopsie kostní dřeně neodhalila známky hemofagocytózy nebo hematologické malignity. ANA byla pozitivní při ředění 1/1250 (skvrnitý vzor), zatímco dvouvláknové DNA, Smithovy, Ro, La a RNP protilátky byly negativní. C3 a C4 byly 73 mg/dL (90-180 mg/dL) a 7 mg/dL (10-40 mg/dL). Lupus anticoagulant was detected based on hexagonal phase phospholipid dilution assay and dilute russell viper venom time, as were Cardiolipin IgG 30 GPL (0–14 GPL), Cardiolipin IgM 128 MPL (0–12 MPL), Cardiolipin IgA 133 APL (0–11 APL), Beta-2 Glycoprotein IgM > 150 SMU (<20 SMU), and Beta-2 Glycoprotein IgA 54 SAU (<20 SAU). Nonetheless, there was no evidence of thromboembolic disease on CT of chest/abdomen/pelvis, and peripheral blood smear did not show microangiopathic picture. Antineutrofilní cytoplazmatická protilátka byla negativní stejně jako revmatoidní faktor, cyklická citrulinovaná protilátka a kryoglobulin. Pacientovi byla společně diagnostikována Stillova nemoc se sérozitidou, hepatitidou a DIC a byl zahájen intravenózním methylprednisolonem 1 gram denně po dobu 3 dnů a Anakinrou 100 mg SQ denně. Jeho celkový stav se výrazně zlepšil a byl propuštěn 9. den v nemocnici na Anakinře a zužující se průběh prednisonu. Po jeho propuštění byly buňky natural killer (NK) hlášeny jako Nedetekovatelné v jeho periferní krvi. Vzorek krve pro rozpustný receptor IL-2 byl odeslán 5. den v nemocnici, který byl mírně zvýšený na 1598 jednotek / mL (45-1105 jednotek/mL). Tedy, on se setkal 5 z 8 kritérií pro hemophagocytic lymfohistiocytóza (HLH); horečka, splenomegalie, bicytopenia, hyperferritinemia, a ne NK buněk . Bez ohledu na to bicytopenie, onemocnění jater a koagulopatie vymizely za dva měsíce bez terapie specifické pro HLH. Zvýšený feritin a ESR se významně zlepšily za 6 týdnů při 192 ng / mL a 24 mm / h. V průběhu zužování steroidů se u pacienta vyvinula vzplanutí polyartritidy. Jako takový byl přidán methotrexát a umožnil mu zúžit prednison. Následně však sám vysadil Anakinru a začal se rozvíjet opakující se vzplanutí artritidy. Protože si nepřál obnovit vlastní injekci anakinry, byl methotrexát převeden na mykofenolát mofetil. Od té doby pacient zůstal dobře bez velkého vzplanutí artritidy.

3. Diskuse

Když jsme poprvé vyhodnotili tohoto pacienta, sepse je naším hlavním zájmem a pacient podle toho dostával empirická antibiotika. Sepse a MAS jsou ve skutečnosti často nerozeznatelné na základě klinických důvodů. Dodatečně, horečka, trombocytopenie, a hepatitida vyvolala obavy z nemoci přenášené klíšťaty, zejména ehrlichióza, vzhledem k jeho potenciální expozici, a jako takový, dostal empirický doxycyklin. Nicméně, rozsáhlé zpracování infekčních chorob nebylo revealing včetně krevních kultur, echokardiogram, nátěr periferní krve, a sérologie pro e. chaffeensis a R. rickettsia. Kromě toho se celkové klinické stavy pacienta zlepšily v souvislosti s imunosupresí, což činí infekční etiologii nepravděpodobnou.

Jednou infekčních onemocnění bylo vyloučeno, vzplanutí onemocnění Stále byl náš vedoucí diferenciální diagnostice s ohledem na dříve existující onemocnění, vyznačující se tím, horečka, bolest v krku, séronegativní artritidy, a pomíjivý vyrážka, stejně jako leukocytóza, serositis, hepatitida, a koagulopatie na aktuální prezentaci. Později bylo zjištěno, že má Nedetekovatelné NK buňky a zvýšený rozpustný IL-2 receptor, a tak splnil 5 z 8 kritérií pro HLH: horečka, splenomegalie, bicytopenie, hyperferritinémie a žádná NK buňka . Na leukocytóza pravděpodobně odráží současné vzplanutí onemocnění Stále a tavené SLE méně pravděpodobné navzdory sérologické nálezy, jak je uvedeno níže. Náš pacient neměl hepatomegalii nebo lymfadenopatii, které jsou relativně běžné , ale nemusí být nutně přítomny v MAS, a kritéria HLH-2004 se na tyto vlastnosti nespoléhají . Podobně hemofagocytóza nebyla pozorována v kostní dřeni; je však důležité mít na paměti, že hemofagocytární obraz byl zaznamenán pouze u 70% pacientů v nedávné retrospektivní sérii případů . Ve skutečnosti diagnóza HLH nutně nevyžaduje přítomnost hemofagocytózy v kostní dřeni . Hlavní výzvou v diagnostice MAS u dospělých pacientů s revmatickým onemocněním je nedostatek definitivních klasifikačních kritérií v této specifické populaci. V tomto ohledu je třeba zkoumat, zda lze kritéria HLH-2004 extrapolovat na MAS. Náš případ splnil nejnovější klasifikační kritéria pro MAS navržená Ravelli et al. a Kostik et al. ; je však důležité mít na paměti, že tato kritéria byla vyvinuta pro pediatrickou populaci, tj.

byly zjištěny sérologické rysy připomínající SLE, včetně ANA, APLA a hypokomplementemie. Nicméně, souhvězdí klinické znaky před aktuální prezentace, včetně horečky, bolesti v krku, a pomíjivý erytematózní vyrážka, stejně jako neutrofilní leukocytóza by spíše ukazují na Stále nemoc, než SLE . Pokud jde o sérologické nálezy, je důležité mít na paměti, že TNF-blokátory indukují širokou škálu autoprotilátek včetně ANA a APLA . Anekdotická série případů navíc uváděla vysoký výskyt APLA u Stillovy choroby . Vzhledem k závažnosti multiorgánového onemocnění byl katastrofický antifosfolipidový syndrom důležitou diferenciální diagnózou. Na CT-hrudníku/břiše/pánvi však nebyly žádné známky tromboembolického onemocnění a jeho nátěr periferní krve nevykazoval mikroangiopatický obraz. Zatímco on byl zjištěno, že mají hypocomplementemia, tam byl žádný důkaz imunitní komplex-řízený patologie, jako je glomerulonefritida, který spolu s závažnosti hepatitidy nás vedly k domněnce, že hypocomplementemia pravděpodobně odráží sníženou doplňují výroby v nastavení onemocnění jater.

jeho artritida byla v remisi na etanerceptu a předchozí otevřené studie naznačují účinnost terapie blokující TNF u Stillovy choroby . Navíc, jeho multiorgánové onemocnění ustoupilo na steroidech a Anakinře bez léčby specifické pro HLH. Můžeme souhrnně konstatovat, že full-foukané projevy onemocnění Stále byla částečně maskován před TNF blokující terapie a ukončení TNF-blokující a katastrofické události, to znamená, že nehoda na motorce, pravděpodobně představena vzplanutí Stále je onemocnění, které vyvrcholily v MAS.

původní paradigma primárního versus sekundárního HLH byla nedávno zpochybněna jako rostoucí soubor důkazů poukazuje na překrývající se genetické pozadí mezi MAS a familiární HLH . Nicméně je dobře přijímáno, že existují určité zdravotní stavy, které předurčují pacienta k HLH, včetně infekce, lymfoidní malignity a revmatického onemocnění, zejména sJIA a Stillovy choroby. Je pravděpodobné, že vyvolat specifické nebo základní onemocnění-specifické terapie je nejdůležitější složkou léčby a odstraňuje potřebu HLH-režie protokolu, jako HLH-94 nebo HLH-2004, ve většině případů v této kategorii HLH. Taková hypotéza však dosud nebyla důsledně zkoumána, což činí optimální terapeutický přístup k maskování. Pokud jde o MAS v nastavení Stále nemoc, úspěšnou léčbu s intravenózní imunoglobulin, methotrexát, cyklosporin, nebo cyklofosfamidem s/bez steroidů byla hlášena v neoficiální případě série . Většina z těchto léků je však globálně imunosupresivní a jejich off-cílové účinky vedou k podstatné morbiditě a mortalitě u velké části pacientů. Proto byla neuspokojená potřeba přesně definovat mechanismy onemocnění a vyvinout minimálně toxická Cílová specifická terapeutika v péči o Stillovu chorobu a související MAS. Sérum pacientů se sJIA vyvolalo transkripci IL-1 v mononukleárních buňkách periferní krve . Rostoucí množství důkazů vrhá světlo na prominentní roli IL-1 jako řidiče sJIA i Stillovy nemoci . Dále byla stále častěji hlášena úspěšná aplikace blokády IL-1-signalizace, jako je Anakinra, u pacientů s MAS sekundárním sJIA . V HLH jsou geny spojené se signální dráhou IL-1 upregulovány . Přesná role IL-1 v patogenezi MAS však zůstala nejasná . sJIA a Stillova nemoc sdílejí mnoho klinických, laboratorních a imunopatologických rysů a rozlišují se pouze na základě věku nástupu. Podle našeho nejlepšího vědomí však byla úspěšná léčba blokádou IL-1 hlášena pouze ve třech případech MAS v prostředí Stillovy choroby u dospělých. Náš pacient dostal Anakinru současně s vysokými dávkami steroidů. Jako takový lze tvrdit, že jeho klinické zlepšení mohlo být přičítáno kombinaci těchto dvou léků nebo steroidů. Rádi bychom však poukázali na to, že po ukončení léčby Anakinrou utrpěl opakující se vzplanutí artritidy. Domníváme se tedy, že IL-1 pravděpodobně hrál důležitou roli v jeho nemoci. Konečně je pravděpodobné, že někteří pacienti s MAS by mohli mít prospěch z léčby zaměřené na HLH na rozdíl od blokády IL-1 i v prostředí Stillovy choroby. Přesně identifikovat takové pacienty, musíme vyčkat budoucí studie, které by objasnily biomarkerů svědčí o upregulated IL-1-signalizační kaskády v této populaci, stejně jako korelace těchto biomarkerů pro klinickou odpověď na IL-1 blokáda.

stručně řečeno, v našem případě nejen reemphasizes kritickou roli IL-1 v patogenezi Stále nemoc, ale také přidává další důkazy k představě, že MAS je neodmyslitelným atributem Stále nemoc tím, že prokáže, že obě onemocnění pravděpodobné, že podíl IL-1-řízený zánětlivé dráhy jako běžné nemoci mechanismus.

konkurenční zájmy

autoři prohlašují, že nemají žádné konkurenční zájmy.