KLINICKÉ FARMAKOLOGIE
Mechanismus účinku
Aclidinium bromid je dlouhodobě působící antimuskarinové agent,který je často odkazoval se na jako anticholinergikum. Má podobnou afinitu natypy muskarinových receptorů M1 až M5. V dýchacích cestách vykazujefarmakologické účinky prostřednictvím inhibice M3 receptoru na hladkém svalstvu vedoucí k bronchodilataci. Kompetitivní a reverzibilní charakter antagonismu bylto se zobrazí s lidského a živočišného původu receptory a izolované orgánové preparáty.V preklinických studiích in vitro i in vivo studie, prevence acetylcholinu-inducedbronchoconstriction účinků byla závislá na dávce a trvala déle než 24 hodin.Klinický význam těchto nálezů není znám. Bronchodilatace následujícíinhalace aklidiniumbromidu je převážně lokálně specifický účinek.
Farmakodynamika
Kardiovaskulární Účinky
V podrobné QT Studii, 200 mg a 800 mg TUDORZAPRESSAIR byl podáván zdravým dobrovolníkům jednou denně po dobu 3 dnů; noeffects na prodloužení QT intervalu byly pozorovány pomocí QTcF srdce-ratecorrection metody.
kromě toho, účinek TUDORZA PRESSAIR na cardiacrhythm byla hodnocena u 336 pacientů s CHOPN, 164 pacientů dostávalo aclidiniumbromide 400 mcg dvakrát denně a 172 pacientů dostávalo placebo, pomocí 24-hrHolter sledování. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné účinky na srdeční rytmus.
farmakokinetika
absorpce
absolutní biologická dostupnost aklidiniumbromidu je u zdravých dobrovolníků přibližně 6%. Po perorální inhalaci dvakrát denně po podání 400 mcg aklidinium-bromidu zdravým subjektům byly maximální plazmatické hladiny steadystátu pozorovány během 10 minut po inhalaci.
distribuce
Aklidiniumbromid vykazuje distribuční objem přibližně 300 L po intravenózním podání 400 mcg u lidí.
Metabolismu
Klinické farmakologické studie, včetně massbalance studie naznačují, že hlavní cestou metabolismu aclidiniumbromide je hydrolýza, která se vyskytuje jak chemicky a enzymaticky pomocí esteráz.Aclidinium bromid je rychle a rozsáhle hydrolyzován na jeho alkohol a dithienylglycolicacid deriváty, z nichž ani jeden se váže na muskarinové receptory a jsou devoidof farmakologické aktivity.
Proto, vzhledem k nízké plazmatické hladiny dosaženo na theclinically relevantních dávkách, aclidinium bromid a jeho metabolity jsou notexpected změnit dispozice léky metabolizovány v lidském CYP450enzymes.
Odstranění
Celková clearance byla přibližně 170 L/h po anintravenous dávka přípravku aclidinium bromidu u mladých zdravých dobrovolníků s aninter-individuální variabilita 36%. Intravenózně radiolabeledaclidinium bromidu zdravým dobrovolníkům a byl rozsáhle metabolizedwith 1% se vylučuje jako nezměněný aclidinium. Přibližně 54% až 65% radioaktivitybyl vyloučen močí a 20% až 33% dávky bylo vyloučeno stolicí. Kombinované výsledky ukázaly, že téměř celá dávka aklidiniumbromidu bylaeliminována hydrolýzou. Po inhalaci suchého prášku je vylučování močíaklidinium je asi 0,09% dávky a odhadovaný účinný poločas je5 až 8 hodin.
lékové interakce
formální studie lékových interakcí nebyly provedeny. Invitro studie s použitím lidských jaterních mikrozómech ukázaly, že aclidinium bromideand jeho hlavní metabolity neinhibují CYP450, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19,2D6, 2E1, 3A4/5, nebo 4A9/11 při koncentracích až 1000-krát vyšší než maximumplasma koncentraci, která by se očekávat, že bude dosaženo na therapeuticdose. Proto je nepravděpodobné, že by aklidinium-bromid způsoboval interakce léčiv související s CYP450 .
Specifické Populace
Starší Pacienti
farmakokinetický profil přípravku aclidinium bromid a itsmain metabolitů byla hodnocena v 12 starších pacientů s CHOPN (ve věku 70 let orolder) ve srovnání s mladší skupiny 12 pacientů s CHOPN (40-59 let), že wereadministered 400 µg aclidinium bromidu jednou denně po dobu 3 dnů prostřednictvím inhalace.Žádné klinicky významné rozdíly v systémové expozici (AUC a Cmax) wereobserved když obě skupiny byly porovnány. Úprava dávkování není nutnáu starších pacientů .
porucha funkce ledvin
vliv onemocnění ledvin na farmakokinetikuaklidinium-bromidu byl studován u 18 subjektů s mírnou, středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce ledvin. Systémová expozice (AUC a Cmax) na aclidinium bromid a jeho hlavních metabolitů po podání jednotlivé dávky 400 µg aclidinium bromidu wassimilar u pacientů s poškozením ledvin ve srovnání s 6 uzavřeno zdravé controlsubjects. U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky .
porucha funkce jater
účinky poruchy funkce jater na farmakokinetiku aklidiniumbromidu nebyly studovány. Nicméně, jaterní insuficience je notexpected mít relevantní vliv na aclidinium bromid farmakokinetika,protože je převážně metabolizován chemické a enzymatické hydrolýze productsthat není vázán na muskarinové receptory .
Klinické Studie
Chronická Obstrukční Plicní Nemoc (CHOPN)
TUDORZA PRESSAIR klinického vývoje programincluded dávky v rozmezí trial (Zkušební) pro nominální dávka výběr a threeconfirmatory funkce plic studiích (Studie B, C a D). Další dvě lungfunction zkoušky (Zkoušky E a F) na aclidinium bromid samostatně a jako součást afixed dávky kombinovaného přípravku také informace o vlivu ofTUDORZA PRESSAIR na St. George ‚ s Respiratory Questionnaire (SGRQ) totalscore ve srovnání s placebem. Dlouhodobá studie trvající až 3 roky (studie G)hodnotila účinek přípravku TUDORZA PRESSAIR na závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody a exacerbace CHOPN.
Dávky v Rozmezí Soudu
Soud (NCT01120093) byla randomizovaná, double-blind,placebo-kontrolované, léčivou látkou kontrolované, zkřížené studii s 7-denní treatmentperiods odděleny 5-denní vymývání období. Soud zařazeno 79 pacientů zavedly klinickou diagnózou CHOPN byli 40 let věku nebo starší, měl adresu dějin kouření nejméně 10 pack-let, měl usilovně vydechnutý objem za jednu sekundu(FEV1) o minimálně 30% a méně než 80% předpokládané běžné hodnoty, a pravých FEV1 v průběhu nucené vitální kapacity (FEV1/FVC), méně než 0.7. Studie zahrnovala dávky přípravku TUDORZA PRESSAIR 400 mcg, 200 mcg a 100 mcg dvakrát denně, aktivní kontrolu formoterolu a placebo. Studie a prokázala, že účinek na FEV1 a sériovou FEV1 u pacientů léčených přípravkem TUDORZA PRESSAIR 100mcg dvakrát denně a 200 mcg dvakrát denně byl nižší ve srovnání s pacienty léčenými přípravkem TUDORZA PRESSAIR 400 mcg dvakrát denně (Obrázek 1).
Obrázek 1: Změna od výchozích hodnot FEV1 v Čase(před a po podání hodnoceného léčiva) na 1. Týden v Hodnocení
Potvrzující Zkoušky
Studie B (NCT00891462), C (NCT01045161), a D (NCT01001494)byly tři randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolovaných studiích u pacientů withCOPD. Studie B A C trvaly 3 měsíce a studie D trvala 6 měsíců. V těchto studiích se zapsal 1,276 pacientů, kteří měli klinické diagnózy ofCOPD, včetně chronické bronchitidy a rozedmy plic, byli 40 let věku orolder, měl historii kouření nejméně 10 pack-let, hodnoty FEV1 v least30% a méně než 80% předpokládané běžné hodnoty, a poměr FEV1/FVC necelých 0.7; 59% byli muži, a 93% byli běloši.
tyto klinické studie hodnotily přípravek TUDORZA PRESSAIR 400 mcgdvakrát denně (636 pacientů) a placebo (640 pacientů). TUDORZA PRESSAIR 400 mcgresulted ve statisticky významně větší bronchodilataci, měřeno bychange od výchozí hodnoty v ráno před podáním další dávky FEV1 ve 12. týdnu (primární efficacyendpoint) ve srovnání s placebem ve všech třech studiích (Tabulka 2).
Tabulka 2: Změna od Výchozích hodnot v Trough FEV1 (L) atWeek 12
Sériové spirometric hodnocení byly provedeny throughoutdaytime hodin v podskupině pacientů ve třech studiích. Sériová hodnota Fev1hodnoty po dobu 12 hodin pro jednu z 3měsíčních studií (pokus B) jsou zobrazeny v číslu 2. Výsledky v dalších dvou placebem kontrolovaných studiích byly podobné výsledkům ve studii B.
zlepšení funkce plic bylo udržováno po dobu 12 hodin po podání jedné dávky a bylo konzistentní po dobu 3 nebo 6 měsíců léčby.
Obrázek 2: Tím FEV1 v Čase (před a afteradministration obor drog) 1. Den a 12. Týdnu ve Podmnožina PatientsParticipating ve 12 hodin Sériové Spirometrie Podstudie pro Zkušební B (3-monthPlacebo-Kontrolovaná Studie)
průměrná hodnota zlepšení FEV1, pro TUDORZA PRESSAIRrelative na výchozí hodnoty byly hodnoceny u všech pacientů v klinických hodnoceních B, C, a D po první dávka v Den 1 a jsou podobné ve 12. Týdnu. Ve studiích B A D, ale ne ve studii C užívali pacienti léčení přípravkem TUDORZA PRESSAIR méně denní záchranné albuterol během studie ve srovnání s pacienty léčenými placebem.
Testy E (NCT01437397) a F (NCT01462942) byly tworandomized, double-blind, placebocontrolled zkoušky z aclidiniumbromide-obsahující fixní kombinaci přípravku a jeho komponent s placebem u pacientů s CHOPN, včetně chronické bronchitidy a rozedmy plic.Studie E A F trvaly 6 měsíců. V těchto studiích se zapsal 3421 pacienti, který měl klinickou diagnózou CHOPN, byly 40 let věku nebo starší, měl ahistory kouření nejméně 10 packyears, hodnoty FEV1 nejméně o 30% a menší než 80%, a poměr FEV1/FVC méně než 0,7; 60.5% byli muži, 94.1% wereCaucasian.
Dlouhodobé Bezpečnosti A Účinnosti Procesu Až Do 3 let
Zkušební G (NCT01966107) byla randomizovaná, double-blind,placebo-kontrolované studii až na 36 měsíců, která hodnotila efekt ofTUDORZA PRESSAIR o závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod a CHOPN exacerbationsin pacientů se středně těžkou až velmi těžkou CHOPN s a bez anamnézy ofCOPD exacerbací.
zkušební zapsal 3630 pacientů s CHOPN, includingchronic zánět průdušek a rozedma plic, mezi 40 a 91 let, 58.7% weremale a 90.7% byli běloši, s tím postbronchodilator FEV1 47.9% ofpredicted hodnotu. Všichni pacienti měli v anamnéze kardiovaskulární nebo cerebrovaskulární onemocněníonemocnění a / nebo významné kardiovaskulární rizikové faktory. Všichni pacienti měli mírnou až velmi závažnou CHOPN. 60,1% pacientů mělo alespoň jednu předchozí středně závažnou nebo závažnou exacerbaci CHOPN během posledních 12 měsíců od screeningové návštěvy a 39,9% nemělo v anamnéze středně závažnou nebo závažnou exacerbaci CHOPN během posledních 12 měsíců.
primárním cílovým parametrem bezpečnosti byla doba do prvního výskytu závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE), definovaných jako kterákoli z následujících posuzovaných příhod: kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardiinfarkt (MI) nebo nefatální ischemická mrtvice. Studie byla navržena tak, abyvyloučila předem stanovenou rizikovou rezervu 1,8 pro poměr rizik MACE.
výsledky studie G, včetně každé komponentní události primárního složeného cílového parametru, jsou uvedeny v tabulce 3. Podíl pacientů s alespoň jedním MACE byl 3,9% ve skupině s přípravkem TUDORZA PRESSAIR ve srovnání se 4,2% ve skupině s placebem. Incidence MACE byla 2,4 na 100 pacientoroků u přípravku TUDORZA PRESSAIR oproti 2,8 na 100 pacientoroků u placeba. Theestimated poměr rizik pro MACE spojené s TUDORZA PRESSAIR relativní toplacebo byl 0.89 s 95% intervalem spolehlivosti (0.64, 1.23). Horní hranice tohoto intervalu spolehlivosti, 1,23, vyloučila rizikovou rezervu větší než 1,8. Přípravek TUDORZA PRESSAIR nebyl z hlediska rizika závažných nežádoucích účinků inferiorní než placebo.
Tabulka 3: Primární Analýzu Řídí Hlavní AdverseCardiovascular Příhod (MACE)
Kaplan-Meier založené na kumulativní pravděpodobnost události ispresented na Obrázku 3 pro čas do prvního výskytu primárního MACEcomposite endpoint o léčbu ruku.
Figure 3: Estimated Cumulative Incidence of First MACE
Exacerbations
Trial G also evaluated the effect of TUDORZA PRESSAIR 400mcg BID on COPD exacerbations. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla míra ofmoderate až těžkých exacerbací během prvního roku léčby, definovaná asworsening příznaky CHOPN (dušnost, kašel, sputum) po dobu nejméně 2 consecutivedays, že vyžaduje léčbu antibiotiky a/nebo systémovými corticosteroidsor vyústila v hospitalizaci nebo vedly k úmrtí. Celkem 54,3% pacientů inTrial G dokončilo první rok léčby, přičemž 9,8% pacientů léčilo méně než 12 měsíců v důsledku uzavření studie. TUDORZA PRESSAIR prokázána astatistically významné snížení rychlosti na-studie středně severeCOPD exacerbací během prvního roku o 17% ve srovnání s placebem (poměr 0.83; 95% CI 0,73 do 0.94, p=0.003). TUDORZA PRESSAIR také prokázáno, astatistically významné snížení rychlosti na studium hospitalizationsdue na CHOPN exacerbace během prvního roku o 28% ve srovnání s placebem (RR0.72; 95% CI, 0.55 až 0,95; p=0.02).
obrázek 4: Čas do první středně závažné nebo závažné COPDexacerbation (dny), na studie, analýzy Kaplan-Meier pozemku (Full Analysis Set)
p-hodnoty pro porovnání Aclidinium 400 mcg versus Placebois na základě Log-rank testu stratifikovaného podle výchozí závažnosti CHOPN a smokingstatus je p = 0,004.
Kaplan-Meierovy křivky naznačují, že čas firston-studie středně závažné nebo závažné exacerbace CHOPN bylo odloženo v aclidinium 400mcg skupině ve srovnání s placebem (viz Obrázek 4). Pacienti ve skupině s aclidinium bromidem 400 mcg měli 15% relativní snížení rizika anexacerbace (HR 0,85; 95% CI, p=0,004).