klinisk farmakologi

virkningsmekanisme

aclidiniumbromid er et langtidsvirkende antimuskarinmiddel,der ofte omtales som et antikolinergisk middel. Det har lignende affinitet tilundertyperne af muscarinreceptorer M1 til M5. I luftvejene udviser denfarmakologiske virkninger gennem hæmning af M3-receptoren ved glat muskel førendetil bronchodilation. Antagonismens konkurrencemæssige og reversible karakter blev vist med humane og animalske receptorer og isolerede organer preparations.In prækliniske in vitro såvel som in vivo undersøgelser, forebyggelse af acetylcholin-induceretbronkokonstriktionseffekter var dosisafhængig og varede længere end 24 timer.Den kliniske relevans af disse fund er ukendt. Bronchodilation efterindånding af aclidiniumbromid er overvejende en stedsspecifik virkning.

farmakodynamik

kardiovaskulære effekter

i et grundigt KT-studie blev 200 mcg og 800 mcg administreret til raske frivillige en gang dagligt i 3 dage; der blev ikke observeret nogen virkninger på forlængelse af KT-intervallet ved hjælp af ktcf-hjertekorrektionsmetoder.

derudover blev effekten af TUDORAS PRESSAIR på hjerterytmen vurderet hos 336 KOL-patienter, 164 patienter fik aclidiniumbromid 400 mcg to gange dagligt, og 172 patienter fik placebo ved hjælp af 24-hrHolter-overvågning. Der blev ikke observeret nogen klinisk signifikante virkninger på hjerterytmen.

farmakokinetik

Absorption

den absolutte biotilgængelighed af aclidiniumbromid ercirka 6% hos raske frivillige. Efter oral inhalation to gange daglig administration af 400 mcg aclidiniumbromid hos raske forsøgspersoner blev der observeret maksimale plasmaniveauer af steadystat inden for 10 minutter efter inhalation.

Distribution

aclidiniumbromid viser et fordelingsvolumen afcirka 300 L efter intravenøs administration af 400 mcg hos mennesker.

metabolisme

kliniske farmakokinetiske undersøgelser, herunder en massebalanceundersøgelse, indikerer, at den vigtigste metaboliseringsvej for aclidiniumbromid er hydrolyse, som forekommer både kemisk og fermatisk af esteraser.Aclidiniumbromid hydrolyseres hurtigt og udførligt til dets alkohol-og dithienylglycolsyrederivater, hvoraf ingen binder til muskarinreceptorer og er devoid af farmakologisk aktivitet.på grund af de lave plasmaniveauer, der opnås ved de klinisk relevante doser, forventes aclidiniumbromid og dets metabolitter derfor ikke at ændre dispositionen af lægemidler, der metaboliseres af humane CYP450-stoffer.

Elimination

total clearance var ca.170 L / time efter anintravenøs dosis aclidiniumbromid hos unge raske frivillige med en individuel variabilitet på 36%. Intravenøst administreret radioaktivt mærket clidiniumbromid blev administreret til raske frivillige og blev i vid udstrækning metaboliseret med 1% udskilt som uomdannet aclidinium. 54% Til 65% af radioaktivitetenudskilles i urinen, og 20% Til 33% af dosis udskilles i fæces. De kombinerede resultater viste, at næsten hele aclidiniumbromiddosis varelimineret ved hydrolyse. 0,09% af dosis, og den estimerede effektive halveringstid er 5 til 8 timer.

lægemiddelinteraktioner

formelle lægemiddelinteraktionsstudier blev ikke udført. Invitro-studier med humane levermikrosomer viste, at aclidiniumbromid og dets vigtigste metabolitter ikke hæmmer CYP450, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19,2D6, 2E1, 3A4/5 eller 4A9/11 i koncentrationer op til 1.000 gange højere end den maksimale plasmakoncentration, der forventes opnået ved den terapeutiske dosis. Det er derfor usandsynligt, at aclidiniumbromid forårsager CYP450 – relaterede lægemiddelinteraktioner .

specifikke populationer

ældre patienter

den farmakokinetiske profil af aclidiniumbromid og itsmainmetabolitter blev vurderet hos 12 ældre KOL-patienter (i alderen 70 år orolder) sammenlignet med en yngre kohorte på 12 KOL-patienter (40-59 år), der blev administreret 400 mcg aclidiniumbromid en gang dagligt i 3 dage via inhalation.No klinisk signifikante forskelle i systemisk eksponering (AUC og Cmaks) blev observeret, når de to grupper blev sammenlignet. Dosisjustering er ikke nødvendighos ældre patienter .

nedsat nyrefunktion

virkningen af nyresygdom på farmakokinetikken afaclidiniumbromid blev undersøgt hos 18 personer med let, moderat eller svær nedsat nyrefunktion. Systemisk eksponering (AUC og Cmaks) for aclidiniumbromid og dets hovedmetabolitter efter enkeltdoser på 400 mcg aclidiniumbromid var den samme hos patienter med nedsat nyrefunktion sammenlignet med 6 matchede sunde kontrolpersoner. Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion .

nedsat leverfunktion

virkningerne af nedsat leverfunktion på farmakokinetikken af aclidiniumbromid blev ikke undersøgt. Imidlertid forventes leverinsufficiens ikke at have relevant indflydelse på farmakokinetikken for aclidiniumbromid,da det overvejende metaboliseres ved kemisk og fermatisk hydrolyse til produkter, der ikke binder til muskarinreceptorer .

kliniske studier

kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL)

det kliniske udviklingsprogram for TUDORAS PRESSAIR omfattede et dosisintervallet forsøg (forsøg A) til nominel dosisudvælgelse og trebekræftende lungefunktionsforsøg (forsøg B, C og d). To yderligere lungefunktionsforsøg (forsøg E og F) med aclidiniumbromid alene og som en del af et kombinationsprodukt med fast dosis gav også oplysninger om virkningen af aclidiniumbromid på St. George ‘ s Respirationsspørgeskema totalscore sammenlignet med placebo. En langvarig undersøgelse på op til 3 år (forsøg G)vurderede virkningen af TUDORAS PRESSAIR på større uønskede kardiovaskulære hændelserog på KOL-eksacerbationer.

dosisintervallet studie

studie a (NCT01120093) var et randomiseret, dobbeltblindet,placebokontrolleret, aktivt kontrolleret crossover-studie med 7-dages behandlingsperioder adskilt af 5-dages udvaskningsperioder. Forsøg a inkluderede 79 patienter, som havde en klinisk diagnose af KOL, var 40 år eller ældre, havde en historie med at ryge mindst 10 pakningsår, havde en tvungen ekspiratorisk volumen på et sekund(FEV1) på mindst 30% og mindre end 80% af den forudsagte normale værdi og et forholdf FEV1 over tvungen vital kapacitet (FEV1/FVC) på mindre end 0,7. Forsøg omfattede doser på 400 mcg, 200 mcg og 100 mcg to gange dagligt,formoterol aktiv kontrol og placebo. Forsøg a viste, at effekten på hele FEV1 og seriel FEV1 hos patienter behandlet med Tudor PRESSAIR 100mcg to gange dagligt og 200 mcg to gange dagligt doser var lavere sammenlignet med patienter behandlet med Tudor PRESSAIR 400 mcg to gange dagligt dosis (Figur 1).

Figur 1: Ændring fra baseline i FEV1 Over tid(før og efter administration af studiemedicin) i uge 1 i studie a

bekræftende forsøg

forsøg b (nct00891462), C (nct01045161) og D (nct01001494)var tre randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede forsøg med patienter medcopd. Forsøg B og C var 3 måneder lange, og forsøg D var 6 måneders induration. Disse forsøg omfattede 1.276 patienter, som havde en klinisk diagnose af COPD, herunder kronisk bronkitis og emfysem, var 40 år eller ældre, havde en historie med rygning på mindst 10 pakningsår, havde en FEV1 på mindst 30% og mindre end 80% af den forventede normale værdi og et forhold på FEV1/FVC på mindre end 0,7; 59% var mænd og 93% var kaukasiske.

disse kliniske forsøg blev evalueret 400 mcgto gange dagligt (636 patienter) og placebo (640 patienter). 400 mcgresulterede i statistisk signifikant større bronkodilatation målt ved ændring fra baseline i morgen før dosis FEV1 efter 12 uger (det primære effektendepunkt) sammenlignet med placebo i alle tre forsøg (tabel 2).

tabel 2: Ændring fra Baseline i Trough FEV1 (L) ved uge 12

serielle spirometriske evalueringer blev udført hele dagen i en undergruppe af patienter i de tre forsøg. Den serielle Fev1værdier over 12 timer for en af de 3-måneders forsøg (forsøg B) vises inFigure 2. Resultaterne for de to andre placebokontrollerede studier svarede til resultaterne for studie B.

forbedring af lungefunktionen blev opretholdt i 12 timer efter en enkelt dosis og var konsistent i løbet af behandlingsperioden på 3 eller 6 måneder.

figur 2: Gennemsnitlig FEV1 over tid (før og efter administration af studielægemidlet) på dag 1 og uge 12 i delmængde af patienter, der deltager i det 12 timers serielle spirometri-Substudie til studie B (et 3-måneders placebo-kontrolleret studie)

gennemsnitlige maksimale forbedringer i FEV1 i forhold til baseline blev vurderet hos alle patienter i forsøg b, c og D efter den første dosis på dag 1 og var ens i uge 12. I forsøg B og D, men ikkei forsøg C brugte patienter, der blev behandlet med PRESSAIR, mindre daglig Rescue albuterold under forsøget sammenlignet med patienter, der blev behandlet med placebo.

forsøg E (NCT01437397) og F (NCT01462942) var toindomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede forsøg med et aclidiniumbromidholdigt fastdosiskombinationsprodukt og dets komponenter sammenlignet med placebo hos patienter med KOL, herunder kronisk bronkitis og emfysem.Forsøg E og F var 6 måneder lange. Disse forsøg omfattede 3421 patienter, der havde en klinisk diagnose af KOL, var 40 år eller ældre, havde en historie med at ryge mindst 10 pakkeår, havde en FEV1 på mindst 30% og mindre end 80% og et forhold på FEV1/FVC mindre end 0,7; 60,5% var mænd, 94,1% var Kaukasus.

langtidsstudie med sikkerhed og virkning på op til 3 år

forsøg G (NCT01966107) var et randomiseret, dobbeltblindt,placebokontrolleret studie på op til 36 måneder, der evaluerede effekten af studiet PRESSAIR på større uønskede kardiovaskulære hændelser og KOL-eksacerbationer hos patienter med moderat til meget svær KOL med og uden en historie med COPD-eksacerbationer.

forsøget omfattede 3630 patienter med KOL, herunder kronisk bronkitis og emfysem, mellem 40 og 91 år, 58,7% var mænd og 90,7% var kaukasiske, med en gennemsnitlig postbronchodilator FEV1 på 47,9% af den forudbestemte værdi. Alle patienter havde en historie med kardiovaskulær eller cerebrovaskulærsygdom og / eller signifikante kardiovaskulære risikofaktorer. Alle patienter havdemoderat til meget alvorlig KOL. 60,1% af patienterne havde mindst en tidligere moderat eller svær KOL-eksacerbation inden for de sidste 12 måneder fra screeningsbesøget,og 39,9% havde ingen historie med en moderat eller svær KOL-eksacerbation inden for de sidste 12 måneder.

det primære sikkerhedsendepunkt var tiden til først at forekomme en større kardiovaskulær hændelse (MACE), defineret som en af de følgende vurderede hændelser: kardiovaskulær død, ikke-dødelig myocardialinfarkt (MI) eller ikke-dødelig iskæmisk slagtilfælde. Undersøgelsen var designet til at udelukke en forudspecificeret risikomargin på 1,8 for fareforholdet mellem MACE.

resultaterne af studie G, inklusive hver komponenthændelse i det primære sammensatte endepunkt, er vist i tabel 3. Andelen af patienter med mindst en MACE var 3,9% i PRESSAIR-gruppen sammenlignet med 4,2% i placebogruppen. Incidensraten for MACE var 2,4 pr.100patientår på PRESSAIR vs. 2,8 pr. 100 patientår på placebo. Den anslåede risikofaktor for muskatblomme i forbindelse med PRESSAIRS relative toplacebo var 0,89 med et 95% konfidensinterval på (0,64; 1,23). Den øvre grænse for dette konfidensinterval, 1,23, udelukkede en risikomargin, der var større end 1,8. Risikoen for alvorlige bivirkninger ved hjertekarsygdomme var ikke ringere end placebo.

tabel 3: primær analyse af vurderede større Adversekardiovaskulære hændelser (MACE)

den Kaplan-Meier-baserede kumulative hændelsessandsynlighed er præsenteret i figur 3 for tid til første forekomst af det primære Macekomposite endepunkt pr.behandlingsarm.

Figure 3: Estimated Cumulative Incidence of First MACE

Exacerbations

Trial G also evaluated the effect of TUDORZA PRESSAIR 400mcg BID on COPD exacerbations. Det primære effektendepunkt var frekvensen afmoderat til alvorlige eksacerbationer i løbet af det første behandlingsår, defineret somforværring af KOL-symptomer (dyspnø, hoste, sputum) i mindst 2 på hinanden følgende dage, der krævede behandling med antibiotika og/eller systemiske kortikosteroidereller resulterede i indlæggelse eller førte til døden. I alt afsluttede 54,3% af patienterne inTrial G det første behandlingsår, hvor 9,8% af patienterne blev behandlet mindre end 12 måneder på grund af studielukning. Astatisk signifikant reduktion i hyppigheden af moderate til alvorlige eksacerbationer i studiet i løbet af det første år med 17% sammenlignet med placebo (rate ratio 0,83; 95% CI 0,73 til 0,94; p=0,003). På grund af forværring af KOL i løbet af det første år med 28% sammenlignet med placebo (RR0, 72; 95% CI 0, 55 til 0, 95; p=0, 02).

figur 4: Tid til første moderat eller svær Copdeksacerbation (dage), on-study analyse, Kaplan-Meier plot (fuld analysesæt)

p-værdi til sammenligning aclidinium 400 mcg versus Placebois baseret på Log-rank test stratificeret ved baseline COPD sværhedsgrad og rygestatus er p = 0,004.

Kaplan-Meier-kurverne indikerer, at tiden til firston-undersøgelse moderat eller svær KOL-eksacerbation blev forsinket i aclidinium 400mcg-gruppen sammenlignet med placebogruppen (se figur 4). Patienter i caclidiniumbromid 400 mcg-gruppen havde en relativ reduktion på 15% af risikoen for forværring (HR 0,85; 95% CI , p=0,004).