Adiponectin

Adiponectin produceres overvejende af fedtvæv og er et andet adipocytspecifikt adipocytokin. Det blev opdaget af forskellige grupper og kaldes historisk også adipok, Acrp30, apM1 og GBP28. Adiponectin er blevet grundigt undersøgt siden dets opdagelse i 1990 ‘ erne og anses for at have flere gavnlige virkninger på metabolisme, herunder insulinsensibiliserende, antiinflammatoriske og antiapoptotiske virkninger delvis ikke kun ved at aktivere AMP-aktiveret proteinkinase (AMPK), men også ved at forbedre sphingolipidmetabolisme. Det er til stede i en kugleformet form, som trimerer (lav molekylvægt), geksamerer (mellemmolekylvægt) eller 12-18 multimerer (høj molekylvægt) i blodet (3-30 mcg ml− 1). Nogle undersøgelser tyder på, at den højmolekylære form synes at være den biologisk aktive form, fordi den korrelerer bedre med metaboliske parametre hos mennesker. Det er unikt, fordi dets niveau i fedtvæv og plasma falder, når kropsfedt øges. Proinflammatoriske faktorer, såsom TNF og IL-6, reducerer også adiponectinekspression, mens PPAR-purponister fremmer adipocytdifferentiering og produktion og/eller sekretion af adiponectin.

Adiponectin forbedrer den metaboliske dysfunktion relateret til fedme. Adiponectin nedsætter indholdet af hepatisk og intramyocellulært triglycerid ved at øge iltningen af fedtsyre og forbedrer dermed insulinfølsomheden i leveren og skeletmuskulaturen. Disse virkninger synes at være medieret delvist ved at øge AMPK-aktiviteten. I fedtvævet øger adiponectin antallet af adipocytter på en parakrin måde. Hos mus på diæter med højt fedtindhold forværrer adiponectinmangel diætinduceret insulinresistens, mens overekspression af adiponectin i ob/ob-musene resulterer i forbedret insulinfølsomhed ved at øge den subkutane fedtvævsmasse. Administration af adiponectin nedsætter lever-og skeletmuskulatur triglyceridindholdet og forbedrer insulinfølsomheden hos kkay overvægtige mus (agouti overudtrykker KK-mus). Hos mennesker var cirkulerende adiponectinkoncentrationer, som stærkt korrelerer med adiponectinekspression i den abdominale subkutane adipose, omvendt forbundet med BMI og kropsfedtprocent. Plasma adiponectin niveauer er stærkt korreleret med lever-og skeletmuskulatur insulinfølsomhed uafhængig af BMI. Forhøjede adiponectinniveauer i plasma som respons på behandling med PPAR-LARP-agonist hos patienter med type 2-diabetes korrelerer med reduktionen i leverfedtindhold og forbedring af lever-og perifer insulinfølsomhed. Plasma adiponectin niveauer er omvendt forbundet med spektret af ikke-alkoholisk fedtleversygdom (steatohepatitis < simpel steatose < normal leverhistologi), grader af hepatisk nekroinflammation og markører for leverskade, såsom forhøjet alaninaminotransferase. Adiponectin forbedrer også kroppens cellefunktion. Adiponectin øger glucosemedieret insulinsekretion og transkription af insulin. Plasma-adiponectinniveauer er forbundet med priscellefunktion og risikoen for at udvikle type 2-diabetes hos mennesker.

Adiponectin har antiinflammatoriske virkninger, der bidrager til dets gavnlige metaboliske virkninger. Adiponectin-mangelfulde mus havde højere TNF-ekspression i fedtvæv og cirkulerende TNF-koncentrationer. Omvendt reducerede adiponectin-overekspression i ob / ob-musene fedtvævsmakrofaginfiltration og TNF-og IL-6-ekspression. Administration af adiponectin forbedrede både alkoholisk og ikke-alkoholisk leverbetændelse. Adiponectin hæmmer skumcelletransformation, lipopolysaccharid (LPS)-stimuleret TNF-produktion og Toll-lignende receptormedieret nfkb-aktivering. Det stimulerer ekspressionen af antiinflammatoriske cytokiner, såsom IL-10 i makrofager. Adiponectin driver også polarisering af makrofager til antiinflammatorisk eller m2 type. Hos mennesker er den negative tilknytning af adiponectin med forskellige markører for betændelse rapporteret. Hvorvidt adiponectin har en effekt uafhængig af fedme er imidlertid kontroversiel. Derudover øges adiponectin paradoksalt i klassiske kroniske inflammatoriske sygdomme, såsom reumatoid arthritis, og anses for at spille en proinflammatorisk rolle, der stadig skal defineres nøjagtigt.

Adiponectin spiller også en hjertebeskyttende rolle. Adiponectin reducerer ekspression af celleadhæsionsmolekyler og monocytbinding til endotelet. Adiponectin hæmmer omdannelsen af makrofager til skumceller ved at bedrage ekspression af klasse a-scavenger-receptorer og intracellulært kolesterol. Adiponectin hjælper med at opretholde endotelfunktioner ved at aktivere endotel NO-syntase, forhindre apoptose af endotelceller og fremme produktion af PGE2. Adiponectin hæmmer glat muskelcelleproliferation og blodpladeaggregering og aktivering. Adiponectin hæmmer vævsmetalloproteinase, der spiller en vigtig rolle i udtynding og sprængning af de fibrøse hætter af den aterosklerotiske plak. Som følge heraf bidrager adiponectin til at opretholde stabiliteten af den aterosklerotiske plak. Derudover beskytter adiponectin myokardium mod reperfusionsskade og forhindrer patologisk hjerteomdannelse fra overbelastning af tryk eller efter et myokardieinfarkt. Hos mennesker var plasma adiponectin niveau forbundet med risiko for CAD og myokardieinfarkt efter justering af BMI, diabetes og andre risikofaktorer. Hypoadiponectinæmi var også uafhængigt forbundet med komplekse koronar læsioner hos patienter med koronararteriesygdom. Som ved klassiske inflammatoriske sygdomme er adiponectin paradoksalt forhøjet i slutstadiet hjerte-kar-sygdom eller avanceret kongestiv hjertesvigt. Mekanismen / mekanismerne og implikationerne af forhøjet adiponectin i denne indstilling er ikke kendt.

Sammenfattende er der rapporteret om flere gavnlige virkninger af adiponectin i kardiometaboliske sygdomme. Imidlertid er en kausal rolle af adiponectin i metabolisk dysfunktion hos mennesker blevet stillet spørgsmålstegn ved. Desuden er de terapeutiske virkninger af administration af adiponectin hos mennesker ikke rapporteret. En nylig undersøgelse ved hjælp af Mendelsk randomisering understøttede adiponectins årsagsmæssige rolle i insulinresistens ved at demonstrere en sammenhæng mellem adiponectin-genpolymorfisme og insulinfølsomhed.