baggrund:
ARDS påvirker cirka 150.000 mennesker i USA hvert år. På trods af 20 års forskning i de mekanismer, der forårsager dette syndrom og adskillige udviklinger inden for teknologien til mekanisk ventilation, er dødeligheden forblevet større end 50 procent. Mange af patienterne er unge, og til det tragiske tab af menneskeliv kan tilføjes omkostningerne til samfundet, fordi disse patienter tilbringer i gennemsnit 2 uger på intensivafdelinger og kræver flere højteknologiske procedurer. På grund af den overvældende karakter af lungeskade, når den er etableret, synes forebyggelse at være den mest effektive strategi til forbedring af udsigterne i denne tilstand.
grundforskning har identificeret adskillige inflammatoriske veje, der er forbundet med udviklingen af ARDS. Midler, der blokerer for disse mediatorer, forlænger overlevelsen hos dyr med lungeskade, og nogle få af dem er blevet testet hos patienter. På grund af det store antal formodede mediatorer og de forskellige måder, hvorpå deres handling kan blokeres, er muligheden for ny lægemiddeludvikling næsten uendelig. Dette er et spændende perspektiv, da det forestiller sig den første effektive farmakologiske behandling af ARDS. Foreløbige kliniske undersøgelser har imidlertid vist modstridende resultater, og der er et presserende behov for en mekanisme til effektivt og effektivt at teste nye lægemidler i ARDS.
behandlingsundersøgelser hos patienter med ARDS er vanskelige at udføre af tre grunde. Det komplicerede kliniske billede gør det vanskeligt at akkumulere et stort antal sammenlignelige patienter i et enkelt center. Der er ingen enighed om den optimale understøttende pleje af disse kritisk syge patienter. Mange af de patienter, der opfylder studiekriterier, vil ikke blive tilmeldt undersøgelsesprotokoller på grund af den akutte karakter af sygdomsprocessen. Af disse grunde kræver terapeutiske forsøg i ARDS multicenter samarbejde.
konceptet for initiativet blev først drøftet på et møde i Adult Respiratory Distress Syndrome Foundation og personale i Division of Lung Diseases. Resultaterne af et arbejdsmøde om ensartede definitioner i ARDS, der blev afholdt på 1992-mødet i American Thoracic Society, forstærkede henstillingen fra fællesskabet for National Heart, Lung og Blood Institute deltagelse i lægemiddelevaluering i ARDS. Konceptet for initiativet blev godkendt af September 1992 National Heart, Lung og Blood Advisory Council. Anmodningerne om forslag blev offentliggjort i oktober 1993.
DESIGNFORTÆLLING:
det forventes, at der i løbet af den 12-årige periode udvikles og implementeres flere multicenter kliniske forsøg. En 12-måneders Fase I-periode var afsat til planlægning og udvikling af infrastruktur og udvalgsstruktur og til protokoludvikling og prioritering. I fase IIa er personalet uddannet i dataindsamlingsprocedurer, og patienter er tilmeldt. Yderligere protokoludvikling kan begynde for efterfølgende undersøgelser. I fase IIb, efter at de sidste patienter i den første undersøgelse har afsluttet deres opfølgningsmålinger, vil data blive gennemgået, og den indledende undersøgelse lukkes. Protokoludvikling fortsætter til efterfølgende forsøg. I fase III vil endelige dataanalyse og offentliggørelse forberedelse finde sted.
tilmelding af 1.000 patienter til den første ARDSNet-protokol, “Ketoconasol og respiratorisk styring ved akut lungeskade / akut respiratorisk nødsyndrom” (KARMA) begyndte i foråret 1996. KARMA vurderede effekten af 6 ml/kg versus 12 ml/kg positiv trykventilation til reduktion af dødelighed og sygelighed hos patienter med akut lungeskade og ARDS. Det vurderede også effekten af ketoconase, en tromboksan syntetasehæmmer, til reduktion af dødelighed og sygelighed hos patienter med akut lungeskade og ARDS. Data Monitoring Safety Board (DSMB) blev stoppet i januar 1997 efter tilmelding af 234 patienter. Det viste ingen fordel i overlevelse, varighed af ventilation eller nogen måling af lungefunktion. Protokollens ventilatorarm fortsatte indtil 10. marts 1999 og sammenlignede effektiviteten af høj (12 ml/kg) og lav (6 ml/kg) tidevandsvolumen ventilation til reduktion af dødelighed og sygelighed hos patienter med akut lungeskade og ARDS. Ventilatordelen af forsøget blev stoppet den 10. marts 1999 på anbefaling af DSMB, da dataene fra de første 861 patienter viste cirka 25 procent færre dødsfald blandt patienter, der fik små snarere end store vejrtrækninger fra den mekaniske ventilator.
et nyt lægemiddel, lisofyllin, blev valgt til at erstatte ketoconasol i factorial design ventilation protocol. Lisofyllin-undersøgelsen (LARMA) begyndte i februar 1998. Undersøgelsen testede effekten af lisofyllin, en analog af pentoksifyllin, der har vist sig at beskytte mod vævsskade medieret af oksidanter og til at undertrykke produktionen af et antal cytokinmediatorer, der forstærker den inflammatoriske proces. Patienterne blev randomiseret til enten høj eller lav tidevandsvolumen ventilationsbehandlingsgruppen og mellem lisofyllin og placebo. Formålet med lisofyllinprotokollen var at bestemme, om administrationen af lisofyllin tidligt efter begyndelsen af akut lungeskade eller ARDS ville reducere sygelighed eller dødelighed. Undersøgelsen blev cosponsoreret af Cell Therapeutics Incorporated. Forsøget blev stoppet af DSMB den 27. maj 1999, efter at der blev opnået resultater på 221 patienter. Der var ingen effekt på dødelighed, tid på ventilation eller organsvigt.
” late Steroid Rescue Study (LaSRS): Effekten af kortikosteroider som Redningsterapi for den sene fase af akut respiratorisk nødsyndrom” (LaSRS udtales “Lasarus”) sammenlignede effekten af kortikosteroider med placebo i håndteringen af senfase (større end 7 dage) ARDS. Undersøgelsen bestemte, om administrationen af kortikosteroid, methylprednisolonnatriumsuccinat, i svær ARDS, der enten var stabil eller forværret efter 7 dage, ville reducere dødelighed og sygelighed. Det primære endepunkt var dødelighed efter 60 dage. Sekundære endepunkter omfattede ventilatorfrie dage og organsvigt-frie dage. LaSRS blev designet til at omfatte 400 patienter og begyndte at rekruttere i foråret 1997. I oktober 1999 reducerede DSMB antallet af rekrutteringsmål til 200 patienter, fordi de kvalificerede patienter var færre end forventet.
i November 1999 begyndte netværket et nyt forsøg som en opfølgning på ventilatorforsøget, der er blevet navngivet “vurdering af lavt tidevandsvolumen og forhøjet Slutudåndingstryk for at undgå lungeskade” (ALVEOLI). Dette forsøg var et prospektivt, randomiseret, kontrolleret multicenterforsøg, der omfattede 549 patienter og sammenlignede to grupper af patienter. Patienter blev randomiseret til at modtage mekanisk ventilation med enten lavere eller højere PEEP, som blev indstillet i henhold til forskellige tabeller med forudbestemte kombinationer af PEEP og fraktion af inspireret ilt. Det primære endepunkt var dødelighed efter 60 dage. Sekundære endepunkter omfattede ventilatorfrie dage og organsvigt-frie dage. Forsøget er afsluttet, og resultaterne blev offentliggjort i juli 22, 2004, udgave af Ny England Journal of Medicine. Resultaterne antyder, at hos patienter med akut lungeskade og ARDS, der modtager mekanisk ventilation med et tidevandsvolumenmål på 6 ml pr.kg forventet kropsvægt og en slutinspiratorisk plateau-trykgrænse på 30 centimeter vand, kliniske resultater er ens, uanset om der anvendes lavere eller højere PEEP-niveauer.
netværksforskere har udviklet en plan for en ny protokol til vurdering af lungearteriekateteret (PAC) som et styringsværktøj i ARDS. Den nye undersøgelse blev bedt om af anbefalinger fra FDA/NIH pulmonal arterie kateter kliniske resultater værksted indkaldt i August 1997 som svar på bekymringer i det medicinske samfund vedrørende den kliniske fordel og sikkerhed af PACs. Den nye protokol i Fluids and Cateters Treatment Trial (FACTT) er et to-til-to faktorielt design, der sammenligner patienterne, der får PAC eller et centralt venekateter (CVC) med en af to væskestyringsstrategier (konservativ versus liberal). Det randomiserede multicenterforsøg er designet til at omfatte 1.000 patienter. Det primære slutpunkt er dødelighed efter 60 dage. Sekundære endepunkter omfatter ventilatorfrie dage og organsvigt-fri dage. Se NCT00281268 for mere information om denne undersøgelse.
Albuterol versus Placebo i akut lungeskade (ALTA) undersøgelse: Fase II / III-undersøgelsen vil teste sikkerheden og effekten af aerosoliseret beta-2 adrenerg agonistbehandling (albuterol sulfat) til reduktion af dødelighed hos patienter med akut lungeskade. I Fase II sammenlignes sikkerheden af albuterol ved 5 mg dosis med saltvand hos cirka 100 patienter. Dosis reduceres til 2.5 mg, hvis patienterne overskrider de definerede pulsgrænser. 1.000 patienter vil sammenligne 60-dages dødelighed og ventilatorfrie dage til dag 28 mellem den sikre albuterol dosis etableret i Fase II og placebo saltvand.
der er iværksat en ny indsats for at øge prøveindsamlingen og udnytte indsamlede patientmaterialer til at undersøge mekanismer for ARDS-patogenese. Ud over undersøgelser af hypoteser relateret til cytokiner og inflammatoriske mediatorer forbereder netværket sig på at indsamle prøver til fremtidige undersøgelser af genetiske determinanter for ARDS. ARDSNet er blevet udvidet til September 2012 for at fortsætte kliniske forsøg.