alle celler har brug for en konstant kilde til ilt og næringsstoffer såsom glukose (sukker). Vores celler får deres næringsstoffer leveret til dem via blodet. Næringsstoffer og ilt pumpes gennem kroppen via kredsløbssystemet. En gang i vævene krydser næringsstofferne blodkarvæggene og kommer ind i mellemrummet omkring cellerne. Celler har brug for næringsstoffer konstant, og processen, hvormed næringsstoffer flyder over til celler, tager tid. For at sikre, at alle celler får nok næringsstoffer, er vores væv fulde af mange små blodkar (kapillærer), der kan levere mad til inden for en meget kort afstand af enhver celle. Yderligere information om emnerne på denne side kan også findes i de fleste indledende biologi lærebøger, vi anbefaler Campbell Biology, 11.udgave.1

• Introduktion til angiogenese
• angiogenese som et lægemiddelmål
• Angiogenesesammendrag

Introduktion til angiogenese

selvom kræftceller er unormale, kræver de stadig ilt og næringsstoffer. Udviklingen af blodkar er et vigtigt skridt i væksten af en tumor. Uden skibe kan tumorer ikke vokse til at være større end en lille brøkdel af en tomme.23456 når området omkring cellerne i en tumor begynder at komme for langt fra et blodkar, begynder ilt-og næringsniveauet at gå ned. Et fald i ilt kaldes også hypoksi. Hypoksi udløser ændringer i tumorcellernes opførsel.

tumorcellerne producerer (eller får nærliggende celler til at producere) vækstfaktorer, der stimulerer dannelsen af blodkar. Tumorer, der ikke producerer (eller får andre celler til at producere) angiogenesefaktorer, kan ikke vokse.3 En af de mest velundersøgte angiogenesefaktorer kaldes vaskulær endotelafledt vækstfaktor (VEGF). VEGF eller andre angiogenesefaktorer produceret af tumorceller eller nærliggende celler kan forårsage udvikling af blodkar, der fodrer den voksende tumor. Fordi VEGF er et normalt signal for cellerne, der danner blodkarrene, gør de virkelig bare deres arbejde. Tumoren ‘tricks’ kroppen til at skabe nye blodkar. De blodkar, der oprettes på denne måde, er ikke nøjagtigt de samme som normale blodkar. Ofte er de mindre organiserede og lækrere end normale skibe.

unormal angiogenese er ikke begrænset til kræft. Andre sygdomme, herunder makuladegeneration, en progressiv øjensygdom, er forbundet med unormal udvikling af blodkar.5 processen med angiogenese i kræft er vist i animationen nedenfor.

angiogenese som et lægemiddelmål

som alle celler kræver kræftceller en konstant tilførsel af næringsstoffer og ilt for at vokse og opdele. Uden en tilstrækkelig blodforsyning vil tumorer ikke vokse. Tumorer producerer faktorer, der stimulerer dannelsen af blodkar for at give dem den mad og ilt, de har brug for.

processen med dannelse af blodkar kaldes angiogenese.Denne proces er et meget aktivt forskningsområde inden for kræftbehandling af flere grunde. 1. Behandlingerne skal have lav toksicitet. Angiogenese forekommer ved høje niveauer under fosterudvikling, menstruationscyklus og i sårheling. Behandlingerne kan forventes at forstyrre disse processer, men bør ikke skade de fleste normale delende celler. 2.Behandlingerne er ikke designet til direkte at angribe kræftcellerne. Målene for flere af disse behandlinger er normale processer kontrolleret af normale celler (såsom cellerne, der danner blodkar), ikke selve tumorcellerne. De høje mutationshastigheder for kræftceller, der ofte gør kemoterapi ineffektiv, vil ikke forstyrre disse lægemidler.

Angiostatin

dette lægemiddel er faktisk et naturligt forekommende protein, der er afledt af spaltningen af et større protein, plasminogen. Angiostatin hæmmer væksten af blodkar i tumorer og har vist sig at hæmme metastase af tumorer i dyremodeller. Dette lægemiddel er ikke længere i kliniske forsøg789

Endostatin/Endostar

ligesom angiostatin er dette lægemiddel et naturligt forekommende protein. Endostatin er afledt af en form for kollagen, et strukturelt protein, der findes i bindevæv. 108

i tidlige forsøg blev endostatin vist at være sikkert og udvise lav toksicitet. 11121314 for nylig har forskere i Kina udviklet en let modificeret version af endostatin, der er mere stabil, lettere at fremstille og mere potent15. Lægemidlet virker stadig ved at hæmme angiogenesis16. Den nye version, Endostar, er i øjeblikket i kliniske forsøg.

Søg efter aktuelle kliniske forsøg med Endostar.

udviklingen og markedsføringen af Endostatin fremmes nu af Alchemgen og Children ‘ s Medical Center Corporation

et nærmere kig på de første angiogenesehæmmere

væksten af blodkar i tumorer er kun halvdelen af historien. Det blev postuleret så længe siden som i 1971 af Dr. Judah Folkman, at forebyggelse af angiogenese kunne hæmme tumorvækst ved at sulte dem af vitale næringsstoffer.17 eksistensen af naturlige hæmmere af angiogenese blev antydet af en spændende observation foretaget af kirurger. De fandt ud af, at kirurgisk fjernelse af en stor primær tumor ofte førte til den hurtige udvikling af metastatiske vækst. Denne observation antydede, at den primære tumor producerede noget, der forhindrede små metastatiske vækster i at udvikle sig. Når den store tumor blev fjernet, var de mindre tumorer fri til at vokse.

den første naturligt forekommende hæmmer, der blev opdaget, var thrombospondin, identificeret i 1989 af Dr. Noel Bouck.18 yderligere to naturlige hæmmere blev opdaget af Dr. Michael O ‘ Reilly i Dr. Folkmans laboratorium, angiostatin i 1994 og endostatin i 1997.19 20 begge molekyler er små proteiner, der stammer fra større proteiner, der bemærkelsesværdigt har forskellige funktioner i kroppen.

som behandlinger opdagede de to første hæmmere to meget spændende funktioner: 1) fordi de er naturlige produkter i kroppen, bør de være meget mindre giftige end konventionelle kemoterapimedicin. 2) fordi de virker på normale (blodkar) celler i stedet for at angribe tumorerne direkte, bør de være meget mindre tilbøjelige til at føre til udvælgelse af lægemiddelresistente tumorer.

Angiostatin undersøges ikke længere som et muligt kræftlægemiddel. Endostatin, i form af endostar karrus er i kliniske forsøg.

da dannelse af blodkar eller manglen på det er roden til mange menneskelige sygdomme, har kontrol af denne proces potentiale i flere lidelser ud over kræft. Historien om Judah Folkmans søgning var genstand for en NOVA-special, der kan ses online.

da denne proces er nøglen til vækst af tumorer, undersøges mange lægemidler i øjeblikket for deres potentiale til at hæmme angiogenese og tumorvækst, og flere lægemidler med antiangiogeneseaktivitet er godkendt til behandling af kræft.

Lær mere om angiogenesehæmmere i afsnittet om kræftbehandling på stedet.

Angiogenesesammendrag

Tumorangiogenese

• kræftceller kræver tilstrækkelig ernæring og ilt.tumorer kan ikke blive større end en brøkdel af en tomme, medmindre de udvikler en blodforsyning.
• når iltniveauerne bliver lave, kan tumorceller producere faktorer, herunder VEGF, der inducerer angiogenese.
• de celler, der producerer karrene, er normale, ikke kræftfremkaldende.
• de producerede blodkar er ikke helt normale.

angiogenesehæmmere

• de første angiogenesehæmmere, der blev opdaget, var proteiner, der forekommer naturligt i kroppen.
• angiogenese er et fælles træk ved mange kræftformer, så lægemidler udviklet til at hæmme dette bør kunne arbejde på forskellige kræftformer.
• antistoffer, der forhindrer angiogenese, er udviklet og godkendt til brug i kræftbehandling.
• mange forskellige angiogenesehæmmere undersøges som potentielle kræftlægemidler.
• fordi cellerne, der er påvirket af angiogenesehæmmere, er normal lægemiddelresistens, kan det være mindre sandsynligt, at de forekommer.

• 1. Urry, L. A., Kain, M. L., Varerman, S. A., Minorsky, P. V., & Reece, J. B. (2017). Campbell Biology (11. udgave.). Pearson.
• 2. Folkman J. (2006). Angiogenese. Årlige anmeldelser af medicin. 57:1-18
• 3. a. B. Bergens G og Benjamin LE. (2003) tumorigenese og den angiogene omskifter. Natur Anmeldelser Kræft. 3 (6): 401-410
• 4. Nussenbaum F og Herman IM. (2010) Tumorangiogenese: indsigt og innovationer. Tidsskrift for onkologi. Epub 4/26/2010
• 5. a. B. Carmeliet P og Jain RK. (2000). Angiogenese i kræft og andre sygdomme. Natur 407 (6801): 249-57
• 6. Jain RK, Carmeliet PF. “Skibe af død eller liv.”Scientific American (2001). 285(6): 38-45.
• 7. Sim BKL, MacDonald N og Gubish ER. “Angiostatin og Endostatin: Endogene ihibitorer af tumorvækst.”Kræft og metastase anmeldelser (2000). 19 (1-2): 181-190
• 8. a.B. Sim BKL. “Angiostatin™ og Endostatin& #0153;: endotelcellespecifikke endogene hæmmere af angiogenese og tumorvækst.”Angiogenese (1998). 2 (1): 37-48
• 9. Gorski DH, Mauceri HJ, Salloum RM, Halpern A, Seetharam S, Vaichselbaum RR. “Langvarig behandling med angiostatin reducerer metastatisk byrde under strålebehandling.”Kræft Res. 2003 Jan 15; 63 (2): 308-11.
• 10. Sim BKL, MacDonald N og Gubish ER. “Angiostatin og Endostatin: endogene ihæmmere af tumorvækst.”Kræft og metastase anmeldelser (2000). 19 (1-2): 181-190
• 11. Folkman J. ” bekæmpelse af kræft ved at angribe dens blodforsyning.”Scientific American (1996). 275 (3): 150-154
• 12. Tombly R. ” første kliniske forsøg med endostatin giver lunkne resultater.”J Natl Kræft Inst. 2002 Oktober 16; 94 (20): 1520-1.
• 13. Thomas JP, Alberti D, Marnocha R, Lee f, Friedl a, Tutsch K, Dresen A, Geiger P, Pluda J, Fogler m, Schiller JH, vilding G. “Fase i farmakokinetisk og farmakodynamisk undersøgelse af rekombinant humant endostatin hos patienter med avancerede faste tumorer.”J Clin Oncol. 2003 Jan 15; 21 (2): 223-31.
• 14. Herb r ‘er, Hess KR, Tran HT, Tseng JE, Mullani NA, Charnsangavej C, Madden T, Davis D, McConkey DJ, O’ Reilly MS, Ellis LM, Pluda J, Hong UK, Abrassese JL. “Fase i-undersøgelse af rekombinant humant endostatin hos patienter med avancerede faste tumorer.”J Clin Oncol. 2002 15. September;20 (18): 3792-803.
• 15. (2009) Biotechnol Appl Biochem. N-terminal modifikation øger stabiliteten af det rekombinante humane endostatin in vitro. Aug 17;54(2):113-20
• 16. Ling Y, Yang Y, et al. (2007) Endostar, en ny rekombinant Human Endostatin, udøver antiangiogen virkning via blokering af VEGF-induceret Tyrosinphosphorylering af KDR/Flk-1 af endotelceller. Biochem Biophys Res Commun. 361 (1): 79-84
• 17. Folkman J. ” Tumorangiogenese: terapeutiske implikationer.”Ny England Journal of Medicine (1971) 285:1182-6
• 18. God DJ, Polverini PJ, Rastinejad F, Le Beau MM, citroner RS, Frasier V, Bouck NP.”En tumorsuppressorafhængig hæmmer af angiogenese kan immunologisk og funktionelt ikke skelnes fra et fragment af thrombospondin.”Proceedings of the National Academy of Sciences (1990)87:6624-8
• 19. O ‘Reilly MS, Holmgren L, Shing Y, Chen C, Rosenthal RA, Moses M, Lane vs. Cao Y, Sage EH, Folkman J.” Angiostatin: en ny angiogenesehæmmer, der medierer undertrykkelsen af metastase ved hjælp af et lungekarcinom.”Celle (1994) 79: 315-328
• 20. O ‘Reilly MS, Boehm T, Shing Y, Fukai N, Vasios G, Lane vs., Flynn E, Birkhead JR, Olsen BR, Folkman J.” Endostatin: en endogen hæmmer af angiogenese og tumorvækst.”Celle (1997) 88: 277-85