klinisk farmakologi
virkningsmekanisme
Brystkræftcellevækst måske østrogenafhængig. Aromatase er det vigtigste middel, der konvertererandrogener til østrogener både hos præ-og postmenopausale kvinder. Mens hovedkilden til østrogen (primært østradiol) er æggestokken hos præmenopausale kvinder,er den vigtigste kilde til cirkulerende østrogener hos postmenopausale kvinder frakonvertering af adrenale og ovarie androgener (androstenedion og testosteron)til østrogener (estron og østradiol) af aromatase i perifertvæv.
Eksemestan er en irreversibel,steroid aromataseinaktivator, strukturelt relateret til det naturlige substratandrostenedion. Det fungerer som et falsk substrat for aromatase, og behandles til et mellemprodukt, der binder irreversibelt til det aktive sted for det, forårsager dets inaktivering, en effekt også kendt som “selvmordshæmning.”Eksemestan sænker signifikant cirkulerende østrogenkoncentrationer ipostmenopausale kvinder, men har ingen påviselig virkning på binyrebiosyntese afkortikosteroider eller aldosteron. Eksemestan har ingen virkning på andre stoffer, der er involveret i den steroidogene vej op til en koncentration, der er mindst 600 gangehøjere end den, der hæmmer aromatasen.
farmakodynamik
effekt på østrogener
flere doser af eksemestanerangerende fra 0,5 til 600 mg / dag blev administreret til postmenopausale kvinder medavanceret brystkræft. Plasma østrogen (østradiol, estron og estronsulfat) undertrykkelse blev set startende med en 5 mg daglig dosis afeksemestan, med en maksimal undertrykkelse på mindst 85% til 95% opnået ved A25 mg dosis. Eksemestan 25 mg dagligt reducerede aromatisering af hele kroppen (sommålt ved injektion af radioaktivt mærket androstenedion) med 98% hos postmenopausale kvinder med brystkræft. Efter en enkelt dosis eksemestan 25 mg, den maksimaleundertrykkelse af cirkulerende østrogener forekom 2 til 3 dage efter dosering ogvaret i 4 til 5 dage.
effekt på kortikosteroider
i flerdosisforsøg med doser op til 200 mg dagligt blev eksemestanselektivitet vurderet ved at undersøge dens virkning på binyrebarksteroider.Eksemestan påvirkede ikke cortisol-eller aldosteronsekretionen ved baseline eller inresponset på ACTH ved nogen dosis. Således er ingen glukokortikoid eller mineralocorticoidudskiftningsterapi nødvendig med eksemestanbehandling.
andre endokrine virkninger
Eksemestan binder ikke signifikant til steroidreceptorer, bortset fra en lille affinitet for androgenreceptoren (0,28% i forhold til dihydrotestosteron). Bindingsaffiniteten af its17dihydrometabolit til androgenreceptoren er imidlertid 100 gange den af moderforbindelsen. Daglige doser af eksemestan op til 25 mg havde ingen signifikanteffekt på cirkulerende niveauer af androstenedion, dehydroepiandrosteronsulfat eller 17-hydroksiprogesteron og var forbundet med små fald icirkulerende niveauer af testosteron. Stigninger i testosteron ogandrostenedionniveauer er blevet observeret ved daglige doser på 200 mg eller mere. Adoseafhængigt fald i kønshormonbindende globulin (SHBG) har væretobserveret med daglige eksemestandoser på 2,5 mg eller højere. Lette, ikke-dosisafhængigestigninger i serum luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon(FSH) niveauer er blevet observeret selv ved lave doser som følge af feedbackpå hypofyseniveau. Eksemestan 25 mg dagligt havde ingen signifikant effekt påskjoldbruskkirtelfunktion .
koagulations-og Lipidvirkninger
i studie 027 af postmenopausale kvinder med tidlig brystcancer behandlet med eksemestan (N=73) eller placebo (N=73) var der ingen ændring i koagulationsparametrene aktiverede partiel tromboplastintid, protrombintid og fibrinogen. HDL-kolesterol i Plasma blev faldet6-9% hos eksemestanbehandlede patienter; total kolesterol, LDL-kolesterol,triglycerider, apolipoprotein-A1, apolipoprotein-B og lipoprotein-A blev ikke ændret. En stigning på 18% i homocysteinniveauer blev også observeret hos patienter, der ikke blev behandlet med hæmestan, sammenlignet med en stigning på 12% set med placebo.
farmakokinetik
efter oral administration til raske postmenopausale kvinder falder plasmakoncentrationerne af eksemestan polyeksponentielt med amean terminal halveringstid på ca.24 timer. Farmakokinetikken for eksemestaner dosis proportional efter enkelt (10 til 200 mg) eller gentagne orale doser (0,5 til50 mg). Efter gentagne daglige doser af eksemestan 25 mg svarer plasmakoncentrationer af uændret lægemiddel til niveauer målt efter en enkeltdosis. Farmakokinetiske parametre hos postmenopausale kvinder med fremskreden brystcancer efter enkeltdoser eller gentagne doser er blevet sammenlignet med de insunde postmenopausale kvinder. Efter gentagen dosering var den gennemsnitlige oralclearance hos kvinder med fremskreden brystkræft 45% lavere end oralclearance hos raske postmenopausale kvinder med tilsvarende højere systemisk eksponering. Gennemsnitlige AUC-værdier efter gentagne doser hos kvinder med brystkræft(75.4 ng * t / mL) var ca.dobbelt så højt som hos raske kvinder (41,4 ng•t/mL).
Absorption
efter oral administration syntes eksemestan at blive absorberet hurtigere hos kvinder med brystkræft end hos raske kvinder med en gennemsnitlig tmaks på 1,2 timer hos kvinder med brystkræft og 2,9 timer hos raske kvinder. 42% af radioaktivt mærket eksemestan blev absorberet fra mave-tarmkanalen. En morgenmad med højt fedtindhold øgede AUC og Cmaks ofeksemestan med henholdsvis 59% og 39% sammenlignet med fastende tilstand.
Distribution
Eksemestan fordeles i vid udstrækning i væv.Eksemestan er 90% bundet til plasmaproteiner, og den bundne fraktion eruafhængig af den samlede koncentration. Albumin og glycoproteinbegge er med til at binde. Fordelingen af eksemestan og densmetabolitter i blodceller er ubetydelig.
metabolisme
Eksemestan metaboliseres i vid udstrækning, med niveauer afuændret lægemiddel i plasma tegner sig for mindre end 10% af den totalradioaktivitet. De første trin i metabolismen af eksemestan er iltningaf methylengruppen i position 6 og reduktion af 17-ketogruppen medefterfølgende dannelse af mange sekundære metabolitter. Hver metabolit regnskaberkun for en begrænset mængde lægemiddelrelateret materiale. Metabolitterne erinaktive eller hæmmer aromatase med nedsat styrke sammenlignet med parentdrug. En metabolit kan have androgen aktivitet .Undersøgelser med humane leverpræparater indikerer, at cytochrom P 450 3A4 (CYP3A4) er det primære isoensym, der er involveret i iltning af eksemestan.Eksemestan metaboliseres også af aldoketoreduktaser.
Elimination
efter administration af radioaktivt mærket eksemestan til raske postmenopausale kvinder var de kumulative mængder af radioaktivitet, der blev udskilt i urin og afføring, ens (42 3% i urinen og 42 6% i fæces over en 1-ugers indsamlingsperiode). Mængden af lægemiddel udskilt uændret i urinen varmindre end 1% af dosis.
specifikke populationer
geriatriske
raske postmenopausale kvinder i alderen 43 Til 68 år blev undersøgt i de farmakokinetiske forsøg. Aldersrelaterede ændringer i eksemestanfarmakokinetik blev ikke set over denne aldersgruppe.
køn
farmakokinetikken for eksemestan efter administration af en enkelt 25 mg tablet til fastende raske mænd (gennemsnitsalder 32 år) svarede til farmakokinetikken for eksemestan hos fastende sundepostmenopausale kvinder (gennemsnitsalder 55 år).
Race
racens indflydelse på farmakokinetikken for eksemestan er ikke blevet evalueret.
nedsat leverfunktion
farmakokinetikken for eksemestan er blevet undersøgt hos personer med moderat eller svært nedsat leverfunktion (Childs-Pugh B eller C).Efter en enkelt oral dosis på 25 mg var AUC for eksemestan ca.3 gange højere end det, der blev observeret hos raske frivillige.
nedsat nyrefunktion
AUC for eksemestan efter en enkelt dosis på 25 mg var cirka 3 gange højere hos personer med moderat eller svær renalinsufficiens (kreatininclearance<35 mL/min / 1,73 m2) sammenlignet medauc hos raske frivillige.
pædiatrisk
farmakokinetikken af eksemestan er ikke blevet undersøgthos pædiatriske patienter.
lægemiddelinteraktioner
Eksemestan hæmmer ikke nogen af de største Cypisoensymer, herunder CYP 1A2, 2C9, 2D6, 2E1 og 3A4.
i et farmakokinetisk interaktionsstudie med 10 healthypostmenopausale frivillige forbehandlet med potent CYP 3A4– inducer rifampicin 600 mg dagligt i 14 dage efterfulgt af en enkelt dosis eksemestan 25 mg, blev middelplasma Cmaks og AUC 0-Purp for eksemestan reduceret med henholdsvis 41% og 54%.i et klinisk farmakokinetisk studie har samtidig administration af CYP 3A4, en potent hæmmer, ingen signifikant effekt på farmakokinetikken af eksemestan. Selvom der ikke er udført andre formelle lægemiddelinteraktionundersøgelser med inhibitorer, forekommer signifikante virkninger på eksemestaneclearance af CYP-isoensymhæmmere usandsynlige.
kliniske studier
adjuverende behandling i tidlig brystkræft
Intergroup Eksemestan studie 031 (er) var arandomiseret, dobbeltblind, multicenter, multinationalt studie, der sammenlignede eksemestan(25 mg/dag) vs. tamoksifen (20 eller 30 mg/dag) hos postmenopausale kvinder med tidlig brystcancer. Patienter, der forblev sygdomsfri efter at have modtaget adjuvantamoksifenbehandling i 2 til 3 år, blev randomiseret til at modtage yderligere 3 eller 2 års AROMASIN eller tamoksifen for at gennemføre i alt 5 års hormonbehandling.
det primære mål med undersøgelsen var at bestemme, om det med hensyn til sygdomsfri overlevelse var mere effektivt at skifte til Aromasin i stedet for at fortsætte behandlingen med tamoksifen i resten af fem år. Sygdomsfri overlevelse blev defineret som tiden fra randomisering til tidaf lokal eller fjern gentagelse af brystkræft, kontralateral invasiv brystkræft eller død af enhver årsag.
de sekundære mål var at sammenligne de to regimer med hensyn til samlet overlevelse og langvarig tolerabilitet. Tid til kontralateralinvasiv brystkræft og fjern recidivfri overlevelse blev også vurderet.
i alt 4724 patienter i intent-to-treat (ITT) – analysen blev randomiseret til AROMASIN (eksemestantabletter) 25 mg en gang dagligt (N =2352) eller for at fortsætte med at modtage tamoksifen en gang dagligt i samme dosis modtagetfør randomisering (N = 2372). Demografi og baseline tumoregenskaber er vist i tabel 5. Tidligere brystkræft terapi issummariseret i tabel 6.
tabel 5: Demographic and Baseline TumorCharacteristics from the IES Study of Postmenopausal Women with Early BreastCancer (ITT Population)
| Parameter | Exemestane (N = 2352) |
Tamoxifen (N = 2372) |
| Age (years): Median age (range) | 63.0 (38.0 – 96.0) | 63.0 (31.0 – 90.0) |
| Race, n (%): | ||
| Caucasian | 2315 (98.4) | 2333 (98.4) |
| Hispanic | 13 (0.6) | 13 (0.5) |
| Asian | 10 (0.4) | 9 (0.4) |
| Black | 7 (0.3) | 10 (0.4) |
| Other/not reported | 7 (0.3) | 7 (0.3) |
| Nodal status, n (%): | ||
| Negative | 1217 (51.7) | 1228 (51.8) |
| Positive | 1051 (44.7) | 1044 (44.0) |
| 1-3 Positive nodes | 721 (30.7) | 708 (29.8) |
| 4-9 Positive nodes | 239 (10.2) | 244 (10.3) |
| >9 Positive nodes | 88 (3.7) | 86 (3.6) |
| Not reported | 3 (0.1) | 6 (0.3) |
| Unknown or missing | 84 (3.6) | 100 (4.2) |
| Histologic type, n (%): | ||
| Infiltrating ductal | 1777 (75.6) | 1830 (77.2) |
| Infiltrating lobular | 341 (14.5) | 321 (13.5) |
| Other | 231 (9.8) | 213 (9.0) |
| Unknown or missing | 3 (0.1) | 8 (0.3) |
| Receptor status*, n (%): | ||
| ER and PgR Positive | 1331 (56.6) | 1319 (55.6) |
| ER Positive and PgR Negative/Unknown | 677 (28.8) | 692 (29.2) |
| ER Unknown and PgR Positive**/Unknown | 288 (12.2) | 291 (12.3) |
| ER Negative and PgR Positive | 6 (0.3) | 7 (0.3) |
| ER Negative and PgR Negative/Unknown (none positive) | 48 (2.0) | 58 (2.4) |
| Missing | 2 (0.1) | 5 (0.2) |
| Tumor Size, n (%): | ||
| ≤ 0.5 cm | 58 (2.5) | 46 (1.9) |
| > 0.5 – 1.0 cm | 315 (13.4) | 302 (12.7) |
| > 1.0 – 2 cm | 1031 (43.8) | 1033 (43.5) |
| > 2.0 – 5.0 cm | 833 (35.4) | 883 (37.2) |
| > 5.0 cm | 62 (2.6) | 59 (2.5) |
| Not reported | 53 (2.3) | 49 (2.1) |
| Tumor Grade, n (%): | ||
| G1 | 397 (16.9) | 393 (16.6) |
| G2 | 977 (41.5) | 1007 (42.5) |
| G3 | 454 (19.3) | 428 (18.0) |
| G4 | 23 (1.0) | 19 (0.8) |
| Unknown/Not Assessed/Not reported | 501 (21.3) | 525 (22.1) |
| * resultater for receptorstatus inkluderer resultaterne afpost-randomiseringstest af prøver fra forsøgspersoner, for hvem receptorstatus var ukendt ved randomisering. * * kun et emne i eksemestangruppen havde ukendt ER-status og positivePgR-status. |
||
Tabel 6: Prior Breast Cancer Therapy of Patients inthe IES Study of Postmenopausal Women with Early Breast Cancer (ITTPopulation)
| Parameter | Exemestane (N = 2352) |
Tamoxifen (N = 2372) |
| Type of surgery, n (%): | ||
| Mastectomy | 1232 (52.4) | 1242 (52.4) |
| Breast-conserving | 1116 (47.4) | 1123 (47.3) |
| Unknown or missing | 4 (0.2) | 7 (0.3) |
| Radiotherapy to the breast, n (%): | ||
| Yes | 1524 (64.8) | 1523 (64.2) |
| No | 824 (35.5) | 843 (35.5) |
| Not reported | 4 (0.2) | 6 (0.3) |
| Prior therapy, n (%): | ||
| Chemotherapy | 774 (32.9) | 769 (32.4) |
| Hormone replacement therapy | 567 (24.1) | 561 (23.7) |
| Bisphosphonates | 43 (1.8) | 34 (1.4) |
| Duration of tamoxifen therapy at randomization (months): | ||
| Median (range) | 28.5 (15.8 – 52.2) | 28.4 (15.6 – 63.0) |
| Tamoxifen dose, n (%): | ||
| 20 mg | 2270 (96.5) | 2287 (96.4) |
| 30 mg* | 78 (3.3) | 75 (3.2) |
| Not reported | 4 (0.2) | 10 (0.4) |
| *dosis på 30 mg blev kun anvendt i Danmark, hvor denne dosis var standard for pleje. | ||
efter en median behandlingsvarighed på 27 måneder og med en median opfølgning på 34,5 måneder blev der rapporteret 520 hændelser, 213 i Aromasin-gruppen og 307 i tamoksifen-gruppen (Tabel 7).
Tabel 7: Primary Endpoint Events (ITT Population)
| Event | First Events N (%) |
|
| Exemestane (N = 2352) |
Tamoxifen (N = 2372) |
|
| Loco-regional recurrence | 34 (1.45) | 45 (1.90) |
| Distant recurrence | 126 (5.36) | 183 (7.72) |
| Second primary -contralateral breast cancer | 7 (0.30) | 25 (1.05) |
| Death – breast cancer | 1 (0.04) | 6 (0.25) |
| Death – other reason | 41 (1.74) | 43 (1.81) |
| Death – missing/unknown | 3 (0.13) | 5 (0.21) |
| Ipsilateral breast cancer | 1 (0.04) | 0 |
| Total number of events | 213 (9.06) | 307 (12.94) |
sygdomsfri overlevelse inintent-to-treat-populationen blev statistisk signifikant forbedret iaromasin-armen sammenlignet med tamoksifen-armen. 85% af forsøgspatienterne, blev sygdomsfri overlevelse også statistisk signifikant forbedret (HR = 0,65, 95% CI:0,53, 0,79, P = 0,00001) i AROMASINARMEN sammenlignet med tamoksifenarmen.Konsistente resultater blev observeret i undergrupperne af patienter med nodenegativ eller positiv sygdom og patienter, der havde eller ikke havde modtaget priorchemotherapy.
en samlet overlevelsesopdatering efter 119 måneders median opfølgning viste ingen signifikant forskel mellem de togrupper, hvor 467 dødsfald (19,9%) forekom i AROMASIN-gruppen og 510 dødsfald(21,5%) i tamoksifen-gruppen.
tabel 8: Efficacy Results from the IES Study inPostmenopausal Women with Early Breast Cancer
| Hazard Ratio (95% CI) | p-value (log-rank test) | |
| ITT Population | ||
| Disease-free survival | 0.69 (0.58-0.82) | 0.00003 |
| Time to contralateral breast cancer | 0.32 (0.15-0.72) | 0.00340 |
| Distant recurrence-free survival | 0.74 (0.62-0.90) | 0.00207 |
| Overall survival | 0.91 (0.81-1.04) | 0.16* |
| ER and/or PgR positive | ||
| Disease-free survival | 0.65 (0.53-0.79) | 0.00001 |
| Time to contralateral breast cancer | 0.22 (0.08-0.57) | 0.00069 |
| Distant recurrence-free survival | 0.73 (0.59-0.90) | 0.00367 |
| Overall survival | 0.89 (0.78-1.02) | 0.09065* |
| *Not adjusted for multipletesting. | ||
Figur 1: Sygdomsfri overlevelse i IES-studiet af postmenopausale kvinder med tidlig brystkræft (ITTPopulation)
behandling af avanceret brystkræft
eksemestan 25 mg administreret en gang dagligt blev evalueret i en randomiseret dobbeltblind, multicenter,multinational sammenlignende undersøgelse og i to multicenter enkeltarmsstudier af postmenopausale kvinder med avanceret brystkræft, der havde sygdom progressionefter behandling med tamoksifen mod metastatisk sygdom eller som adjuverende behandling.Nogle patienter har også tidligere fået cytotoksisk behandling, enten som adjuvansbehandling eller for metastatisk sygdom.
det primære formål medtre studier var evaluering af objektiv responsrate (komplet respons og delvis respons ). Tid til tumorprogression og samlet overlevelse varogså vurderet i det sammenlignende forsøg. Responsraterne blev vurderet på grundlag af Verdenssundhedsorganisationens kriterier, og i den sammenlignende undersøgelse blev de forelagt et eksternt undersøgelsesudvalg, der var blindet for patientbehandling. I den sammenlignende undersøgelse blev 769 patienter randomiseret til at modtagearomasin (eksemestantabletter) 25 mg en gang dagligt (N = 366) eller megestrolacetat40 mg fire gange dagligt (N = 403). Demografi og basiskarakteristika er repræsenteret i tabel 9.
Tabel 9: Demographics andBaseline Characteristics from the Comparative Study of Postmenopausal Womenwith Advanced Breast Cancer Whose Disease Had Progressed after TamoxifenTherapy
| Parameter | AROMASIN (N = 366) |
Megestrol Acetate (N = 403) |
| Median Age (range) | 65 (35-89) | 65 (30-91) |
| ECOG Performance Status | ||
| 0 | 167 (46%) | 187 (46%) |
| 1 | 162 (44%) | 172 (43%) |
| 2 | 34 (9%) | 42 (10%) |
| Receptor Status | ||
| ER and/or PgR + | 246 (67%) | 274 (68%) |
| ER and PgR unknown | 116 (32%) | 128 (32%) |
| Responders to prior tamoxifen | 68 (19%) | 85 (21%) |
| NE for response to prior tamoxifen | 46 (13%) | 41 (10%) |
| Site of Metastasis | ||
| Visceral ± other sites | 207 (57%) | 239 (59%) |
| Bone only | 61 (17%) | 73 (18%) |
| Soft tissue only | 54 (15%) | 51 (13%) |
| Bone & soft tissue | 43 (12%) | 38 (9%) |
| Measurable Disease | 287 (78%) | 314 (78%) |
| Prior Tamoxifen Therapy | ||
| Adjuvant or Neoadjuvant | 145 (40%) | 152 (38%) |
| Advanced Disease, Outcome | ||
| CR, PR, or SD ≥ 6 months | 179 (49%) | 210 (52%) |
| SD < 6 months, PD or NE | 42 (12%) | 41 (10%) |
| Prior Chemotherapy | ||
| For advanced disease ± adjuvant | 58 (16%) | 67 (17%) |
| Adjuvant only | 104 (28%) | 108 (27%) |
| No chemotherapy | 203 (56%) | 226 (56%) |
The efficacy results from thecomparative study are shown in Table 10. De objektive responsrater, der blev observeret i de to behandlingsarme, viste, at AROMASIN ikke var forskellig fra megestrolacetat. Responsraterne for AROMASIN fra de to enkeltarmsforsøg var 23,4% og 28,1%.
Tabel 10: Efficacy Results from the Comparative Studyof Postmenopausal Women with Advanced Breast Cancer Whose Disease HadProgressed after Tamoxifen Therapy
| Response Characteristics | AROMASIN (N=366) |
Megestrol Acetate (N=403) |
| Objective Response Rate = CR + PR (%) | 15.0 | 12.4 |
| Difference in Response Rate (AR-MA) | 2.6 | |
| 95% C.I. | 7.5, -2.3 | |
| CR (%) | 2.2 | 1.2 |
| PR (%) | 12.8 | 11.2 |
| SD ≥ 24 Weeks (%) | 21.3 | 21.1 |
| Median Duration of Response (weeks) | 76.1 | 71.0 |
| Median TTP (weeks) | 20.3 | 16.6 |
| Hazard Ratio (AR-MA) | 0.84 | |
| Abbreviations: CR = complete response, PR = partial response, SD = stable disease (no change), TTP = time to tumor progression, C.I. = konfidensinterval, MA = megestrolacetat, AR = AROMASIN | ||
Der var for få dødsfald på tværs af behandlingsgrupper til at drage konklusioner om de samlede overlevelsesforskelle. Kaplan-Meier-kurven for tid til tumorprogression ikomparativ undersøgelse er vist i figur 2.
figur 2: Tid til tumorprogression i den Komparativestudie af postmenopausale kvinder med avanceret brystkræft, hvis sygdom havde udviklet sig efter behandling med fremskreden brystkræft
