B Proliferation

celleproliferation er en af de tidligere begivenheder med B-celleaktivering, hvilket er nødvendigt for at udvide den antigenaktiverede B-cellepool og sikre et tilstrækkeligt niveau af immunrespons. B-celleproliferation kan udløses in vitro på flere måder. Engagementet af BCR tjener som en primær stimulus, men derudover kan flere costimulerende molekyler eller tilbehørsreceptorer, såsom CD38, CD40 og CD19, direkte stimulere B-celleproliferation eller reducere tærsklen for B-celleaktivering af antigener (Barrington et al., 2009; Chen og Ross, 2005, 2007). De Toll-lignende receptor (TLR)-agonister, såsom LP ‘er og CpG-DNA, er multipotente mitogener, der stimulerer polyklonal B-celleproliferation via henholdsvis TLR’ er 4 og 9 (Hoshino et al., 1999; Krieg et al., 1995). For nylig er det blevet vist, at en gruppe glycolipidantigener kan stimulere B-celleproliferation gennem MHC klasse i-lignende molekyle CD1d, til stede på visse B-celler (Brigl og Brenner, 2010; Lang et al., 2008), såvel som myeloide celler. Det prototypiske og oftest studerede antigen for CD1d er alfa-galactosylceramid, et lipid ekstraheret fra en marine svamp; endogene glycolipidantigener af pattedyrceller aktiverer imidlertid også CD1d (Jhou et al., 2004).

RA spiller forskellige roller for at regulere B-celleaktivering og differentiering gennem dens indflydelse på disse iboende signalsystemer. Flere beviser har vist, at reguleringen af B-celleproliferation af RA afhænger af arten af den stimulus, der opstår. 5-20 nM) hæmmede RA proliferationshastigheden af oprensede humane perifere blod B-celler stimuleret af anti-lutret antistof (Blomhoff et al., 1992). I murine na-karrusel B-celler stimuleret med anti-karrusel til at initiere BCR-signalering og med anti-CD38 til ligering af CD38-molekylet på overfladen af B-celler blev proliferationen reduceret i befolkningen som helhed, men en gruppe af større størrelse, mindre cykling og mere differentierede B-celler opstod over tid, og disse celler udtrykte mere overflade(er) Ig, hvilket indikerer forbedret progression mod at blive antistof-udskillende pc ‘ er (Chen og Ross, 2005). I en in vitro-model af T-celleafhængig B-celleaktivering reducerede RA B-celleproliferation induceret af ligering af BCR og CD40 og af LPS (Chen og Ross, 2005, 2007). Reduktionen af B-celleproliferation med RA under betingelser med forskellige stimuli antyder involvering af en fælles vej, der resulterer i den negative regulering af cellecyklussen og væksten, når B-celler stimuleres ved tværbinding af BCR-relaterede receptorer og TLR4. Naderi og Blomhoff (1999) viste, at reduktionen i B-celleproliferation i normale humane perifere B-celler blev forudgået af cellecyklusstop, hvilket fremgår af den ændrede ekspression af flere cellecyklusregulerende faktorer. En negativ regulering af NF-kB-vejen kan også bidrage til den hæmmende virkning af RA på celleproliferation, da NF-kB-familiemedlemmer spiller store roller i kontrollen af B-celleudvikling og proliferation (Chen et al., 2002; Siebenlist et al., 2005). Undersøgelser af en B-lymfoid cellelinie i kultur har også vist, at RA undertrykker proliferation ved at blokere den ioniserede calciumkanal, som formidler det tidlige calciumrespons efter BCR-ligering (Bosma og Sidell, 1988).

i modsætning til den inhiberende virkning af RA på B-celleproliferation stimuleret af BCR-ligering og LPS som diskuteret ovenfor øgede RA proliferationen af hukommelse B-celler, når B-celler blev stimuleret med CpG-DNA, hvilket inducerer celleaktivering gennem TLR9 (ertesvag et al., 2007). Den øgede hastighed af B-celleproliferation blev ledsaget af øget sekretion af antistof. I en mekanistisk undersøgelse, Ertesvag et al. (2007) demonstrerede, at den forbedrede proliferation og differentiering med RA svarede til aktiveringen af P38 MAPK-vejen, der resulterede i retinoblastomproteinfosforylering og øgede niveauet af cyclin D, faktorer, der stimulerer cellecyklusprogression. Vi har også også observeret, at RA øger proliferationen af oprensede Murine milt B-celler stimuleret af larg-galactosylceramid, en ligand for CD1d-receptoren, som var korreleret med B-celledifferentiering, påvist ved sigg1 og CD138-ekspression (Chen, upublicerede data), mens RA samtidig reducerede proliferationen af identiske B-celler stimuleret af LPS.

disse kontrasterende resultater antyder, at RA påvirker B-celleproliferation differentielt på en måde, der afhænger af B-cellens underpopulation såvel som stimulus. Mens RA hæmmer moden B-celleproliferation, hvilket kan lette deres differentiering af de aktiverede B-celler mod PCs, fremmer RA udvidelsen af en delmængde af B-celler, der gennemgår yderligere differentiering (Chen og Ross, 2005), begge processer, der fører til fremme af antistofproduktion. Derudover, mens fysiologiske niveauer af RA hæmmede B-celleproliferation, forhindrede RA i samme koncentration også spontan apoptose af B-lymfocytter (Lomo et al., 1998), hvilket yderligere antyder, at selvom RA hæmmer moden B-celleproliferation, fungerer den til at opretholde den funktionelle B-cellepool, som krævet for et effektivt hukommelsesrespons. Yderligere undersøgelser er nødvendige for bedre at definere, om det er stadiet med B-celleaktivering i sig selv (na-kurstve eller hukommelse) eller selve stimulansen eller begge dele, der bestemmer, om RA fremmer eller hæmmer B-cellecykling og proliferation.