systemet blev opfundet af John R. Adler, en Stanford University professor i neurokirurgi og stråling onkologi, og Peter og Russell Schonberg fra Schonberg Research Corporation. Det var en udvikling af den første 3D-bestrålingsbehandling, der blev realiseret med en lineær accelerator, der producerede 4 MeV-røntgenstråler på det tidspunkt, der stadig kun blev brugt på plar-dimensioner som en kat. Cyberknife var den første dedikerede linac (lineær accelerator), der øgede præcisionen og reducerede behandlingstiden. Det første system blev installeret på Stanford University i 1991 og blev ryddet af FDA til klinisk undersøgelse i 1994. Efter mange års klinisk undersøgelse ryddet FDA systemet til behandling af intrakranielle tumorer i 1999 og til behandling af tumorer overalt i kroppen i 2001. Siden det originale design har Accuray Incorporated udgivet syv CyberKnife-systemmodeller gennem årene: CyberKnife G3-systemet i 2005, CyberKnife G4-systemet i 2007, CyberKnife VSI-systemet i 2009, CyberKnife M6-systemet i 2012 og CyberKnife S7-systemet i 2020.