tidsmæssigt forhold mellem MMR-mangel og andre Tumorigeniske hændelser

MMR-defekter er blandt de tidligste påviselige ændringer i kræftudsatte målvæv hos LS-individer. Tarmresektioner for små eller store tarmkræft fra LS-mutationsbærere viser læsioner betegnet MMR-mangelfuld krypt-foci med en frekvens på et fokus pr 1 cm2 af ikke-tumorøs slimhinde, sammenlignet med ingen hos ikke-LS-kontrolpatienter. MMR-protein er fraværende, og MSI er til stede i sådanne læsioner, hvilket indikerer biallel MMR-geninaktivering. Overfloden af MMR-mangelfuld kryptfoci står i kontrast til det lave antal adenomer eller carcinomer observeret i LS og antyder, at de fleste læsioner ikke udvikler sig til malignitet. I kolorektale polypper fra MMR – genmutationsbærere øges forekomsten af MMR-mangel med størrelsen og dysplasi af adenomatøse polypper, fra 67% i adenomer med lav grad dysplasi til 100% i adenomer med høj grad dysplasi; sidstnævnte frekvens svarer til kolorektale carcinomer. Hyperplastiske polypper fra LS-individer sjældent (< 5%) viser MMR-defekter, og deres ondartede potentiale betragtes som lavt. I analogi med kolorektal tumorigenese øges forekomsten af MMR-defekter med endometrial tumorprogression i LS. Nedsat MMR-proteinekspression er rapporteret at forekomme hos 7% i normalt endometrium, 40% i simpel hyperplasi og 100% i kompleks hyperplasi med eller uden atypi og ligeledes i endometriecarcinom; frekvenserne af MSI er noget lavere.

observationerne af rigelige MMR-mangelfulde krypt-foci uden progression til synlige tumorer på den ene side og adenomudvikling uden biallel MMR-geninaktivering på den anden side indebærer behovet for andre onkogene hændelser udover MMR-mangel. Som tidligere nævnt kan DNA-methyleringsændringer være tidlige hændelser i tumorigenese. Promotormethylering af SFRP1 og SLC5A8 kan danne feltdefekter i histologisk normal kolonslimhinde fra LS-individer. Undersøgelser af sporadiske tilfælde har afsløret hyppig hypermethylering af sfrp1-og SLC5A8-promotorer i afvigende krypt-foci, de tidligste påviselige morfologiske læsioner af kolorektal tumorigenese, der normalt mangler APC-mutationer, og methylering ledsages af nedsat ekspression af de tilsvarende proteiner. Reparationsgenet MGMT, der koder for O6-methylguanin-DNA-methyltransferase, er et yderligere gen, hvis tab af ekspression, normalt ved promotormethylering, kan danne feltdefekter i normal slimhinde fra LS og sporadiske tilfælde. Den resulterende manglende behandling af mutagene methyladdukter kan udløse cellulær transformation ved at inducere mutationer i kræftrelaterede gener såsom KRAS eller ved at inaktivere MMR-generne ved mutationer eller promotormethylering. Det er blevet postuleret, at methyleringstolerance på grund af MGMT-feltdefekter kan indlede sporadisk eller LS-associeret MSI-kolorektal kræft før MMR-mangel. Da der imidlertid ikke findes sådanne undersøgelser, der ville have undersøgt de tidligste læsioner (afvigende Krypter) for både MMR og methyleringsabnormiteter, forbliver det uroligt, hvilke afvigelser der kommer først.

mutationer af APC, en vigtig gatekeeper af tyktarmstumorigenese, vides at forekomme tidligt i tyktarmstumorigenese; derfor er dette gen blevet anvendt i undersøgelser, der adresserer det tidsmæssige forhold mellem MMR-defekter og andre molekylære begivenheder. Undersøgelser af mus heterosygøse for Apc Min-mutationen og knockouts for udvalgte MMR − gener (Min/+, Msh2 − / − og min/+, Mlh1 − / – mus) viser, at MMR-mangel ændrer spektret af somatiske Apc-ændringer fra LOH, det sædvanlige andet hit, til punktmutationer, hvilket antyder, at mangelfuld MMR udøver sin virkning før Apc. På den anden side, sammenligning af APC-mutationsspektre i sporadisk MSI og MSS tyktarmskræft har undladt at identificere i de tidligere tumorer noget klart overskud af ændringer, der er karakteristiske for MMR-defekter, såsom præferentiel involvering af gentagne sekvenser, hvilket antyder, at MMR-mangel opstår efter APC-mutationer. Taget sammen, undersøgelser udført til dato har været modstridende eller ufattelige i et forsøg på at bestemme den kronologiske rækkefølge af MMR-defekter i forhold til andre molekylære begivenheder i multistep tumorigenese.