bivirkninger
følgende emner diskuteres også detaljeret i afsnittet advarsler og forsigtighedsregler:
- infusionsrelaterede reaktioner og overfølsomhedsreaktioner
- infektioner
- progressiv multifokal leukoencefalopati
- leverskade
kliniske forsøg erfaring
da kliniske forsøg udføres under vidt forskellige forhold, kan bivirkningshastigheder observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel ikke sammenlignes direkte med hyppigheden i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke de observerede satser i praksis.
dataene beskrevet nedenfor afspejler eksponering for Entyvio hos 3.326 patienter og raske frivillige i kliniske forsøg, herunder 1.396 eksponerede i mere end et år og 835 eksponerede i mere end to år.
sikkerhedsdataene beskrevet i tabel 2 er afledt af fire kontrollerede fase 3-forsøg (UC-forsøg i og II og CD-forsøg i og III); data fra patienter, der fik åben Entyvio-behandling i uge 0 og 2 (før indtræden i UC-forsøg II og CD-forsøg III) og fra uge 6 til 52 (ikke-respondenter i uge 6 i UC-forsøg i og CD-forsøg i) er inkluderet .
i disse forsøg fik 1.434 patienter ENTYVIO 300 mg i op til 52 uger, og 297 patienter fik placebo i op til 52 uger. Af disse havde 769 patienter ulcerøs colitis, og 962 patienter havde Crohns sygdom. Patienterne blev eksponeret i en gennemsnitlig varighed på 259 dage (UC-forsøg i og II) og 247 dage (CD-forsøg i og III).
bivirkninger blev rapporteret hos 52% af patienterne behandlet med Entyvio og 45% af patienterne behandlet med placebo (UC-forsøg i og II: 49% med Entyvio og 37% med placebo; CD-forsøg i og III: 55% med Entyvio og 47% med placebo). Alvorlige bivirkninger blev rapporteret hos 7% af patienterne behandlet med Entyvio sammenlignet med 4% af patienterne behandlet med placebo (UCTrials i og II: 8% med Entyvio og 7% med placebo; CD-forsøg i og III: 12% med Entyvio og 9% med placebo).
de hyppigste bivirkninger (rapporteret af 3% af patienterne behandlet med Entyvio i UC-forsøg i og II og CD-forsøg i og III kombineret gruppe og 1% højere end i kombineret placebogruppe) var nasopharyngitis, hovedpine, artralgi, kvalme, pyreksi, øvre luftvejsinfektion, træthed, hoste, bronkitis, rygsmerter, udslæt, pruritus, sinusitis, orofaryngeale smerter og smerter i ekstremiteter (tabel 2).
tabel 2. Adverse Reactions in ≥3% of ENTYVIO-Treated Patients and ≥1% Higher
| Adverse Reaction | ENTYVIO† (N=1434) |
Placebo‡ (N=297) |
| Nasopharyngitis | 13% | 7% |
| Headache | 12% | 11% |
| Arthralgia | 12% | 10% |
| Nausea | 9% | 8% |
| Pyrexia | 9% | 7% |
| Upper respiratory tract infection | 7% | 6% |
| Fatigue | 6% | 3% |
| Cough | 5% | 3% |
| Bronchitis | 4% | 3% |
| Influenza | 4% | 2% |
| Back pain | 4% | 3% |
| Rash | 3% | 2% |
| Pruritus | 3% | 1% |
| Sinusitis | 3% | 1% |
| Oropharyngeal pain | 3% | 1% |
| Pain in ekstremiteter | 3% | 1% |
| * Data fra patienter, der fik åben Entyvio-behandling i uge 0 og 2 (før indtræden i UC-forsøg II og CD-forsøg III) og fra uge 6 til 52 (ikke-responderende i uge 6 i UC-forsøg i og CD-forsøg i) er inkluderet. patienter, der fik Entyvio i op til 52 uger. patienter, der fik placebo i op til 52 uger. |
||
sikkerhedsdata for patienter (n=279) i UC-forsøg I og II og CD-forsøg I og III, som fik Entyvio i uge 0 og 2 og derefter blev randomiseret til placebo i uge 6 i op til 52 uger, og for patienter (n=416) i cd-forsøg iI, et 10-ugers Crohns sygdomsforsøg, svarer til dem, der er anført i tabel 2.
infusionsrelaterede reaktioner og overfølsomhedsreaktioner
alvorlige infusionsrelaterede reaktioner og overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylaksi er rapporteret efter administration af Entyvio i kliniske studier . I UC-forsøg I og II og Crohns forsøg i og III blev et tilfælde af anafylaksi rapporteret af en Crohns sygdomspatient under den anden infusion (rapporterede symptomer var dyspnø, bronkospasme, urticaria,rødme, udslæt og forhøjet blodtryk og puls) og blev behandlet med seponering af infusion og behandling med antihistamin og intravenøs hydrocortison.
i UC-forsøg i og II og CD-forsøg i og III oplevede 4% af de patienter, der blev behandlet med Entyvio, og 3% af de patienter, der blev behandlet med placebo, en infusionsrelateret reaktion (IRR). Den hyppigst observerede IRR hos patienter behandlet med ENTYVIO (rapporteret mere end to gange) var kvalme, hovedpine, kløe, svimmelhed, træthed, infusionsrelateret reaktion, pyreksi, urticaria og opkastning (hver af disse bivirkninger forekom i <1% hos alle patienter behandlet med Entyvio), og ingen rapporterede individuelle bivirkninger forekom med en hastighed over 1%. Disse reaktioner forekom generelt inden for de første to timer efter infusionen og forsvandt uden behandling eller efter antihistamin-og/eller IV-hydrocortison-behandling. Mindre end 1% af patienterne behandlet med Entyvio havde IRR ‘er vurderet af investigator som alvorlige, og IRR’ er, der krævede seponering af studiebehandlingen, forekom i <1%.
i kliniske forsøg fik læger lov til at forbehandle standardmedicinsk behandling (f.eks. antihistamin, hydrocortison og/eller acetaminophen) til patienter med milde IRR ‘ er eller overfølsomhedsreaktioner før næste infusion.
infektioner
i UC-forsøg I og II og CD-forsøg i og III var infektionsraten 0,85 pr.patientår hos patienter behandlet med ENTYVIO og 0.7 pr. patientår hos patienter behandlet med placebo . Infektionerne bestod primært af nasopharyngitis, øvre luftvejsinfektion, sinusitis og urinvejsinfektion. To procent af patienterne seponerede ENTYVIO på grund af infektioner.
i UC-forsøg i og II og CD-forsøg i og III var hyppigheden af alvorlige infektioner 0,07 pr.patientår hos patienter behandlet med Entyvio og 0,06 pr. patientår hos patienter behandlet med placebo. Alvorlige infektioner var mere almindelige hos Crohns sygdomspatienter end patienter med ulcerøs colitis, og analabcesser var den hyppigst rapporterede alvorlige bivirkning hos Crohns sygdomspatienter. I løbet af 48 måneder var der ingen stigning i antallet af alvorlige infektioner.
i kontrollerede og åbne langvarige forlængelsesforsøg med voksne behandlet med Entyvio er der rapporteret om alvorlige infektioner, herunder analabscess, sepsis (nogle fatale), tuberkulose, salmonella sepsis, Listeria meningitis, giardiasis og cytomegaloviral colitis.
i UC-forsøg I og II og CD-forsøg i og III blev sepsis, inklusive bakteriel sepsis og septisk shock, rapporteret hos fire ud af 1.434 (0,3%) patienter behandlet med Entyvio og hos to ud af 297 patienter behandlet med placebo (0,7%). Under disse forsøg døde to Crohns sygdomspatienter behandlet med Entyvio på grund af rapporteret sepsis eller septisk chok; begge patienter havde signifikante comorbiditeter og et kompliceret hospitalskursus, der bidrog til dødsfaldene. I et åbent, langvarigt forlængelsesforsøg blev der rapporteret yderligere tilfælde af sepsis (nogle fatale), herunder bakteriel sepsis og septisk shock. Hyppigheden af sepsis hos patienter med ulcerøs colitis eller Crohns sygdom, der fik ENTYVIO, var to pr.1.000 patientår.
i kliniske forsøg blev alle patienter screenet for tuberkulose. Et tilfælde af latent lungetuberkulose blev diagnosticeret under de kontrollerede forsøg med Entyvio. Yderligere tilfælde af lungetuberkulose blev diagnosticeret under det åbne forsøg. Alle disse observerede tilfælde forekom uden for USA, og ingen af patienterne havde ekstrapulmonale manifestationer.
leverskade
der har været rapporter om forhøjelser af transaminase og/eller bilirubin hos patienter, der fik Entyvio . I UC-forsøg i og II og CD-forsøg i og III rapporterede tre patienter alvorlige bivirkninger af hepatitis, manifesteret som forhøjede transaminaser med eller uden forhøjet bilirubin og symptomer, der var i overensstemmelse med hepatitis (f.eks. utilpashed, kvalme, opkastning, mavesmerter, anoreksi). Disse bivirkninger opstod efter to til fem Entyvio-doser; baseret på sagsrapportoplysninger er det imidlertid uklart, om reaktionerne indikerede lægemiddelinduceret eller autoimmun etiologi. Alle patienter kom sig efter seponering af behandlingen, hvor nogle krævede kortikosteroidbehandling. I kontrollerede forsøg var incidensen af ALAT-og asat-forhøjelser på 3 gange ULN < 2% hos patienter behandlet med Entyvio og hos patienter behandlet med placebo. I det åbne forsøg blev der observeret et yderligere tilfælde af alvorlig hepatitis.
maligniteter
i UC-forsøg I og II og CD-forsøg i og III blev maligniteter (ekskl.dysplasi og basalcellekarcinom) rapporteret hos seks ud af 1.434 (0,4%) patienter behandlet med Entyvio, herunder tyktarmskræft (n=2), overgangscellekarcinom (n=1), brystkræft (n=1), carcinoid tumor i tillægget (n=1) og pladecellecarcinom (n=1). Malignitet blev rapporteret hos en af 297 (0,3%) patienter behandlet med placebo (pladecellecarcinom).
maligniteter (ekskl.dysplasi og basalcellekarcinom), der blev observeret under det igangværende åbne langvarige forlængelsesforsøg, omfattede B-celle lymfom, brystkræft, tyktarmskræft, malign hepatisk neoplasma, malign lungeoplasma, malignt melanom, lungekræft af primært neuroendokrin karcinom, nyrekræft og pladecellecarcinom. Samlet set var antallet af maligniteter i de kliniske forsøg lille, men langtidseksponeringen var begrænset.
levende og orale vacciner
der er ingen data om sekundær overførsel af infektion med levende vacciner hos patienter, der får ENTYVIO.
i et placebokontrolleret studie med raske frivillige fik 61 forsøgspersoner en enkelt Entyvio-dosis på 750 mg (2, 5 gange den anbefalede dosis), og 62 forsøgspersoner fik placebo efterfulgt af intramuskulær vaccination med Hepatitis B-overfladeantigen og oral koleravaccine. Efter intramuskulær vaccination med tre doser rekombinant Hepatitis B-overfladeantigen havde de, der blev behandlet med Entyvio, ikke lavere beskyttelsesfrekvenser for Hepatitis B-virus. Imidlertid havde de, der blev udsat for Entyvio, lavere serokonverteringsrater og anti-kolera-titere i forhold til placebo efter at have modtaget de to doser af en dræbt, oral koleravaccine. Virkningen på andre orale vacciner og på nasalvacciner hos patienter er ukendt.
immunogenicitet
som med alle terapeutiske proteiner er der potentiale for immunogenicitet. Påvisningen af antistofdannelse er stærkt afhængig af følsomheden og specificiteten af analysen. Derudover kan den observerede forekomst af antistof (inklusive neutraliserende antistof) positivitet i et assay påvirkes af flere faktorer, herunder analysemetode, prøvehåndtering, timing af prøveindsamling, samtidig medicin og underliggende sygdom. Det kan derfor være vildledende at sammenligne forekomsten af antistoffer i de nedenfor beskrevne undersøgelser med forekomsten af antistoffer i andre undersøgelser eller andre produkter.
i UC-forsøg i og II og CD-forsøg i og III hos patienter, der fik Entyvio, var hyppigheden af antistoffer påvist hos patienter 13% 24 uger efter den sidste dosis studiemedicin (større end fem halveringstider efter sidste dosis). Under behandlingen havde 56 ud af 1.434 (4%) af de patienter, der blev behandlet med ENTYVIO, påviseligt anti-vedolisumab-antistof på et hvilket som helst tidspunkt i løbet af de 52 ugers kontinuerlig behandling. Ni ud af 56 patienter var vedvarende positive (ved to eller flere studiebesøg) for anti-vedolisumab-antistof, og 33 ud af 56 patienter udviklede neutraliserende antistoffer mod vedolisumab. Blandt otte af disse ni forsøgspersoner med vedvarende positivt antistof og tilgængelige data om koncentrationen af vedolisumab havde seks ikke detekterbare, og to havde reduceret vedolisumab-koncentrationerne . Ingen af de ni forsøgspersoner med vedvarende positivt antistof opnåede klinisk remission ved Uge 6 eller 52 i de kontrollerede forsøg.
erfaring efter markedsføring
følgende bivirkninger er blevet identificeret ved brug af ENTYVIO efter godkendelse. Da disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt pålideligt at estimere deres hyppighed eller etablere en årsagssammenhæng med lægemiddeleksponering.
immunsystemet: anafylaksi
Læs hele FDA-ordineringsoplysningerne for Entyvio (Vedolisumab til injektion, til intravenøs brug)