Firocoksib

FIROCOKSIB er et NSAID i klassen, der blev introduceret i USA i 2005. Det er mærket til brug i hesten som et pastapræparat til oral administration i en dosis på 0,1 mg/kg i 14 dage til behandling af slidgigt. I 2011 blev det også godkendt som en injicerbar formulering til IV administration ved 0,09 mg/kg i 5 dage. I kliniske forsøg med heste med naturligt forekommende osteoarthritis var den samlede kliniske effekt sammenlignelig med virkningen af en pastaformulering efter 14 dages administration.433 en hundetabletformulering er også tilgængelig, og data tyder på, at hundeformuleringen absorberes i hesten og også kan anvendes som et effektivt antiinflammatorisk middel.434.435 brugen af hundeformuleringen er kontroversiel, da den ofte administreres på grund af de nedsatte omkostninger sammenlignet med pastaen. American Veterinary Medical Association har udtalt, at det ikke vil støtte praksis, og denne ekstralabel brug er ikke berettiget.436

er meget selektiv med IC50-forhold på 263 til 643 påvist in vitro.437 flere undersøgelser har bekræftet dette i tidligere vivo-modeller af hesten, med minimal eller ingen koks-1-hæmning noteret efter oral eller IV administration.434.438 på basis af in vitro fuldblodsforsøg er koncentrationen af firocoksib, som hæmmer 50% (IC50) eller 80% (IC80) af koks-2-aktiviteten i LPS-stimuleret fuldblod af heste, henholdsvis ca.30 ng/mL og 67 ng/mL.439 justering for plasmakoncentrationer ved at antage en plasmakoncentration, der er 65% fuldblod, svarer IC80 til 103 ng/mL.435 koncentrationer på 100 ng / mL har vist sig at reducere coks2-og mPGES1-genekspression i isolerede mononukleære celler i perifert hesteblod.440 ved modellering ved hjælp af plasmakoncentrationsprofiler i tidligere vivo-modeller blev der fundet lignende resultater med en IC80 rapporteret mellem 96 og 110 ng/mL.434.435 denne IC80 svarer til, hvad der blev opnået efter iv administration af en enkelt dose434 og oral administration af flere doser435 af enten pasta-eller tabletformuleringen i den anden undersøgelse.

i sikkerhedsundersøgelser blev orale mavesår påvist ved 3-og 5-dosis af etiketten, men der blev ikke observeret andre bivirkninger. Imidlertid kan bivirkninger stadig forekomme, især hos patienter med allerede eksisterende sygdom, eller dem, der får NSAID-stabling. En undersøgelse, der undersøgte virkningerne af samtidig administration af firoksib og phenylbutason, viste signifikant øget serumkreatinin, signifikant nedsat total protein og en signifikant lavere urinspecifik tyngdekraft efter 10 dages behandling ved almindeligt anvendte doser.441

hos heste absorberes firoksib godt med en oral biotilgængelighed på 79%, selvom tiden til maksimal koncentration efter den første dosis ofte forlænges. Vd-værdier er ca. 2 L/kg. Rapporterede eliminationshalveringstider er så lange som 2 dage.437.439 baseret på den lange halveringstid kan det tage flere dage, før der opnås stabile koncentrationer og maksimal effekt. For at overvinde dette er en ladningsdosis på 0,3 mg/kg en gang blevet anbefalet, 442,som muliggør opnåelse af gennemsnitlige steady-state lægemiddelkoncentrationer inden for 24 timer. Efter ladningsdosis opretholder vedligeholdelsesdoser efter etiketanvisninger en relativt konstant gennemsnitlig lægemiddelkoncentration, der giver mindre variation i virknings-og virkningsindtræden.

Føl i alderen 4 til 6 uger har samme farmakokinetik som voksne heste443; farmakokinetikken adskiller sig dog signifikant hos nyfødte føl. Hos nyfødte absorberes firoksib hurtigere med en højere maksimal koncentration, men en kortere halveringstid, hvilket resulterer i mindre lægemiddelakkumulering.444 Steady-state opnås efter ca.3 doser. Hos raske nyfødte blev der ikke observeret nogen klinisk tydelige bivirkninger efter 9 dages oral indtagelse ved 0,1 mg/kg. Intravenøse data hos nyfødte antyder, at forskellen i farmakokinetik skyldes en øget clearance. Selv efter flere doser blev IC80-niveauer ikke nået hos nyfødte ved hestemærkede doser. Yderligere arbejde er nødvendigt for at bestemme den IC80, der er nødvendig for føl, og om brugen af højere doser eller kortere dosisintervaller er sikker og effektiv; den nuværende kliniske praksis er imidlertid at bruge 0,2 mg/kg PO eller IV hver 12. -24. time.