abstrakt

forkalkninger i Abdominal aorta (AAC ‘ er) korrelerer stærkt med forkalkninger i koronararterien og kan være forudsigere for kardiovaskulær dødelighed. Vi undersøgte, om størrelse, form, og distribution af AAC ‘ er er relateret til dødelighed, og hvordan sådanne prognostiske markører fungerer sammenlignet med den avancerede AC24-markør introduceret af Kauppila. Metode. For 308 postmenopausale kvinder kvantificerede vi antallet af AAC og procentdelen af abdominal aorta, som læsionerne besatte med hensyn til deres område, simuleret plakområde, tykkelse, vægdækning og længde. Vi analyserede inter-/intraobserver reproducerbarhed og forudsigelig evne til dødelighed efter 8-9 år via regression, der fører til fareforhold (HRs). Resultat. Variationskoefficienten var under 25% for alle markører. De stærkeste individuelle forudsigere var antallet af forkalkninger () og den simulerede arealprocent () af en forkalket plak, og i modsætning til AC24 () tillod de forudsigelse af dødelighed også efter justering for traditionelle risikofaktorer. I en kombineret regressionsmodel var de stærkeste komplementære forudsigere antallet af forkalkninger () og arealprocenten (). Konklusion. Morfometriske markører af AAC kvantificeret fra røntgenbilleder kan være et nyttigt værktøj til screening og overvågning af risikoen for CVD-dødelighed.

1. Indledning

hjerte-kar-sygdomme (CVD ‘ er) er den fremherskende dødsårsag i Europa og USA . Dette til trods for generel accept af, at en sund livsstil og risikofaktorstyring kan forhindre udviklingen af CVD . Desuden har to tredjedele af kvinder, der pludselig dør af CVD, ingen tidligere anerkendte symptomer . Det er således vigtigt at finde effektive og bredt anvendelige indikatorer for kardiovaskulær risiko, der kan medføre rettidig indgriben.

nuværende ikke-invasive modaliteter til billeddannelse af aterosklerose er røntgenbilleder, ultralyd, computertomografi (CT) og magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) . Ultralyd bruges til at visualisere carotis intima-media tykkelse (IMT), fordi carotis IMT har vist sig at være forbundet med aterosklerose og er således en markør for CVD. Multislice CT er i stand til at kvantificere graden af forkalkning af koronararterien (CAC) med god Reproducerbarhed , hvilket giver et stærkt mål for kardiovaskulær risiko uafhængigt af og potentielt mere kraftfuld end traditionelle risikofaktorer såsom rygning . På grund af den relativt store eksponering for ioniserende stråling er det imidlertid ikke tilrådeligt at anvende klinisk dosis CT i storskala screening, men kun for at hjælpe interventionel behandling af patienter med mellemrisiko . Lavdosis CT , tværtimod, kunne bruges til at evaluere koronar forkalkninger til screeningsformål, og kun dens omkostninger er en begrænsende faktor. MR er en ikke-invasiv modalitet til vurdering af aterosklerose i forskellige vaskulære senge. Imidlertid udfordres MR-målinger af størrelsen på de mindre arterier, og især vurdering af koronararterierne er vanskelig på grund af hjerte-og åndedrætsgenstande. Desuden skal MR stadig bevise sin omkostningseffektivitet til screeningsformål.

et alternativ til at undersøge koronararterier til forkalkning er at vurdere abdominal aorta, da det er i strid med koronararterierne, der er tilgængelige via røntgenbilleder. Abdominal aorta forkalkninger (AAC ‘ er) er stærke forudsigere for kardiovaskulær morbiditet og dødelighed , korrelerer stærkt med forkalkninger i koronararterien og kan derfor forudsige risikoen for koronararterieproblemer . Den nyeste metode til at estimere CVD-risiko fra lumbal aorta røntgenbilleder er abdominal aorta forkalkning score (AC24) foreslået af Framingham study group . En stor fordel er, at en sådan AAC-score for eksempel i tilfælde af postmenopausale kvinder kan udføres uden yderligere ioniserende strålingseksponering eller omkostninger, da disse billeder er let tilgængelige fra osteoporose screening .

Vi undersøgte, om de morfometriske aspekter af informationen, der kan stilles til rådighed fra CT, MR eller ultralyd som beskrevet ovenfor, også kunne fås fra nye markører af AAC kvantificeret fra almindelige røntgenbilleder. På grund af den semikvantitative klassificering af AC24—scoren kan sådanne markører potentielt være mere følsomme-især med hensyn til at undersøge den potentielle betydning af mindre forkalkninger. Til dette skitserede vi grænserne for de forkalkede aflejringer i lændehvirvelområdet og kvantificerede antallet af forkalkede aflejringer samt procentdelen af abdominal aorta dækket af forkalkninger med hensyn til areal, simuleret plakområde, tykkelse, vægdækning og længde. Disse potentielle AAC-markører blev evalueret for præcision og deres evne til at forudsige CVD-relateret dødelighed.

2. Materialer og metoder

2.1. Studiepopulation

308 kvinder blev udvalgt blandt dem, der deltog i multicenter PERF-undersøgelsen, som blev undersøgt radiologisk i 1992 og undersøgt igen i 2001 i opfølgningsepi-undersøgelsen . Vi valgte dem, hvis interval mellem deres første og andet klinikbesøg var 8-9 år med kendt levende/dødelighedsstatus, som var postmenopausale, og hvis lumbal aorta var synlig på en enkelt røntgenbillede ved baseline og ved opfølgning. Oplysninger om dødelighedsstatus blev indhentet via Sundhedsministeriets centrale register, og dødsårsagerne blev grupperet i tre grupper: CVD, kræft og andre årsager. Undersøgelserne blev godkendt af det lokale etiske udvalg, og patienterne underskrev informerede samtykkeformularer.

2, 2. Metaboliske og fysiske målinger

ved baseline blev demografiske oplysninger og CVD-risikoparametre såsom alder, vægt, højde, kropsmasseindeks (BMI), talje-og hofteomkreds, systolisk og diastolisk blodtryk (BP), behandlet hypertension, behandlet diabetes, rygning, regelmæssigt alkohol-og dagligt kaffeforbrug og ugentlig fitnessaktivitet indsamlet. Ved hjælp af en blodanalysator (Cobas Mira Plus, Roche Diagnostics Systems, Hoffman-La Roche, Basel) blev der opnået målinger af fastende glucose og lipidprofil (total cholesterol, triglycerider, LDL-cholesterol (LDL-C), HDL-cholesterol (HDL-C) og apolipoprotein (ApoA og ApoB)).

på baggrund af disse målinger blev de sammensatte risikomarkører, systemisk koronar risikovurdering (SCORE) og Framingham score beregnet. Scoren er en kombination af alder, rygestatus, niveauer af total kolesterol og systolisk blodtryk, mens Framingham-scoren består af de samme variabler plus HDL-C og hypertensionbehandlingsstatus.

2, 3. Radiografisk analyse

de laterale røntgenbilleder af lumbal aorta (L1-L4) blev erhvervet på film i henholdsvis 1992 og 2001 og digitaliseret i 2007/2008 ved hjælp af en DosimetryProAdvantage scanner (Vidar , Herndon, USA), der giver en billedopløsning af billedpunkter på en 12-bit grå skala med en billedstørrelse på . Tre uddannede radiologer uden forudgående kendskab til patienternes forhold kommenterede hjørnet og midtpunkterne på ryghvirvlerne (L1-L4), de tilsvarende abdominale aortavægge og deres forkalkninger i de digitaliserede billeder manuelt. De tre radiologer havde ti, otte og fem års erfaring. De brugte radiologiske læseenheder (Sectra, link repping, Sverige) og annotationsprogrammer, der specifikt blev implementeret til denne opgave i Matlab (Matematikværket, Natick, USA), som gjorde det muligt for dem at ændre lysstyrke og kontrast, forstørre ind og ud og redigere konturer, som det ses i Figur 1.

Figur 1

En manuel annotation af en røntgenstråle: i blåt ser vi forskellige hvirvlepunkter, i grønt aortavæggen og i rødt forkalkningerne.

AC24 blev konstrueret ved at projicere AAC ‘ erne til den tilsvarende aortavæg. Derefter blev aortasektionerne ved siden af hver hvirvel L1-L4 klassificeret efter graden af læsionsbeskæftigelse: 0 for ingen AAC, 1 For AAC ‘er, der besatte mindre end 1/3 af væggen, de blev projiceret på, 2 for AAC’ er, der besatte mere end 1/3, men mindre end 2/3 i fremspringet, og 3 for en 2/3 eller mere besættelse af væggen. Et eksempel på en AC24 scoring kan ses i figur 2. Ud over AC24-scorerne leveret af radiologerne blev konturerne af forkalkningerne brugt i en alternativ computerbaseret beregning af AC24.

figur 2

et skematisk billede af AC24. AC24 er konstrueret ved at projicere AAC til den tilsvarende aortavæg.

for alle billeder med forkalkninger blev annoteringer udført af en af de tre forskellige radiologer. For en delmængde af 8 billeder blev der foretaget kommentarer fra to radiologer to gange for at evaluere Inter – og intraobserver-præcision. Reoutlining blev udført blindet til tidligere konturer og adskilt med cirka seks til otte uger.

2, 4. AAC-markører

de foreslåede AAC-markører blev automatisk beregnet ud fra radiologens computerassisterede konturer af forkalkede aflejringer i røntgenbillederne.(i) Arealprocent: procentdelen af området af lumbal aorta støder op til L1-L4 besat af AACs.(ii) simuleret arealprocent: vi forsøgte at estimere størrelsen på den underliggende aterosklerotiske betændelse fra området og formen af de observerede AAC ‘er, da røntgenanalyse kun kan visualisere den forkalkede kerne af AAC’ erne. Omfanget af den aterosklerotiske inflammation blev simuleret ved en morfologisk udvidelse med et cirkulært struktureringselement med radius 200 billedpunkter (ca.8,9 mm). Størrelsen af struktureringselementet blev afledt af en parameterundersøgelse på en delmængde af dataene, og det blev bekræftet at være biologisk fornuftigt ved at sammenligne med histologi og billedanalyseobservationer, der estimerede størrelsen af den aterosklerotiske betændelse omkring den forkalkede plak til at være mellem 3 mm og 5-10 mm . En illustration af denne computerbaserede simulering af det fulde plakområde er vist i figur 3. Den simulerede arealprocent er procentdelen af lumbal aorta dækket af de simulerede plaketter inklusive både forkalket kerne og simuleret betændt område.

figur 3

venstre: en skematisk visualisering af en plak, der ligner det, der kan ses i histologi. Den forkalkede plak (Lyseblå) er omgivet af et område med nekrotisk væv (grå). Ret: det simulerede område forsøger at efterligne området med nekrotisk væv (grønt) som det ses i histologi ved en morfologisk udvidelse (visualiseret af cirkler) af den forkalkede plak (Lyseblå).

(iii) Tykkelsesprocent: den gennemsnitlige tykkelse af AAC ‘ erne langs aortavæggen i forhold til aortabredden.(iv) Vægprocent: procentdelen af den forreste og bageste lænde aortavæg dækket af AACs.(V) Længdeprocent: fraktionen af længden af aorta, hvor AAC ‘ er var til stede i enhver position (anterior, posterior eller intern).vi) Antal forkalkede aflejringer: antallet af forskellige AAC ‘ er synlige mellem L1 og L4 i hver røntgenbillede.

Vi undersøgte, i hvilken grad disse markører kunne etableres pålideligt på grundlag af manuelle kommentarer til røntgenbilleder og evaluerede deres tilknytning til dødelighed, også når de blev justeret for metaboliske eller fysiske markører.

2, 5. Statistisk analyse

Kendalls konkordanskoefficient blev brugt til at vurdere niveauet for enighed mellem AC24-scoringer af forkalkede billeder lavet af radiologer direkte på de originale røntgenstråler og AC24-scoringer af computeren, baseret på radiologens annotationsoversigter.

for at måle variabiliteten mellem inter – og intraobserver af de manuelle kommentarer fra radiologerne på de 8 billeder, der er tildelt specifikt til dette formål, brugte vi Jaccard-indekset () . Vi beregnede forholdet mellem det område, der blev identificeret som forkalket i to konturer, divideret med det område, der blev identificeret som forkalket i mindst en kontur: hvor og er en binær kommentar. Jaccard-indekset varierer fra 0 for ingen aftale til 1 for fuldstændig aftale. Typisk vil Cohens blive brugt til at måle inter-rater-aftalen for kategoriske emner som billedpunkter. Statistikken vil dog blive domineret af den meget store klasse af ikke-forkalkede billedpunkter, og individuelle billedscoringer kan ikke betragtes som statistisk uafhængige.

Inter – og intraobservervariationen af AAC-markørerne beregnet ud fra radiologens konturer blev analyseret på de 8 billeder ved hjælp af de gennemsnitlige variationskoefficienter (CV).standardafvigelsesændring (HR) for de enkelte AAC-scoringer blev analyseret ved regression , hvor dødstidspunktet var resultatvariablen, og overlevende blev retcensureret. Denne analyse blev udført på ujusterede markører såvel som markører justeret med tre forskellige sæt biologiske variabler: (a) en model bestående af alder, rygestatus og triglyceridniveauer, (b) scoren og (c) Framingham scores. Vi justerede ved at kombinere de biologiske variabler for hvert sæt i en ny variabel ved en lineær vejning med deres vægte afledt af en regression. Denne nye variabel blev derefter inkluderet i en anden regressionsmodel for den billedmarkør, vi ønskede at justere. Den resulterende vægt for billeddannelsesmarkøren bestemmer den biologisk justerede prognostiske effekt.

for at analysere komplementariteten af AAC-markørerne blev der bygget en baglæns trinvis sletningsregressionsmodel med alle AAC-markører. Mindst signifikante markører blev successivt slettet, indtil kun markører med signifikante værdier () var tilbage. På denne måde blev enkeltmarkører, der supplerede hinanden og gav supplerende oplysninger, identificeret.

3. Resultater

dataene bestod af baseline-billeder taget i 1992 fra 308 forsøgspersoner. Af disse havde 121 forsøgspersoner ingen forkalkninger ved baseline eller opfølgning. Af de resterende 187 forsøgspersoner var 52 døde før opfølgning på grund af kræft (), CVD () eller andre årsager (), og 135 overlevende forsøgspersoner havde forskellige grader af forkalkning af abdominal aorta ved baseline eller opfølgning. En skematisk oversigt over studiepopulationen er givet i figur 4, mens en oversigt over de fysiske og metaboliske målinger er givet i tabel 1.

Figure 4

A schematic overview of the study population.

radiologen og computerbaserede AC24-scoringer for de 135 forkalkede billeder var i fremragende overensstemmelse (Kendalls , ).

på sættet med 8 billeder med fire kommentarer hver var det gennemsnitlige Jaccard–indeks mellem radiologernes AAC–konturer (0,24–0,79) for intraobserver-variationen og (0,29-0,73) for interobserver-variationen, for eksempel se figur 5. De to radiologer havde en intraobservervariabilitet på henholdsvis (0,24–0,65) og (0,38–0,79). CV-værdierne for AAC-markørpræcisionen på det samme sæt på 8 billeder var mellem 12.5% and 24.9% (Table 2).

(a)

(b)

(c)

(a)
(b)
(c)

Figure 5

An X-ray of a participant in the EPI followup population. (a): an annotation by a radiologist. (b): a second annotation by the same radiologist. (c): an annotation done by another radiologist.

middelværdierne og de respektive standardafvigelser for hver af AAC-markørerne findes i tabel 3. Der var en klar forskel mellem midlerne i CVD-døds-og kræftdødsgrupperne sammenlignet med de overlevende.

Tabel 4 viser, at den simulerede arealprocent og antal forkalkninger (NCD) har den største individuelle forudsigende effekt (, og,) for CVD-dødelighed. Deres fareforhold er mellem henholdsvis 2,0 og 2,96 og 1,76 og 2,44 for CVD-dødsgruppen og mellem 1,68 og 2,32 og 1,69 og 2,28 for den kombinerede CVD / kræftdødsgruppe. Alle fareforhold er signifikant forskellige fra unity () både før og efter justering for tre forskellige biologiske modeller. AC24S ujusterede individuelle prædiktive effekt er lavere (,). Efter justering for de tre forskellige biologiske modeller reduceres betydningen af fareforhold for AC24 og fjernes i nogle tilfælde, hvilket fører til et fareforhold mellem 0 og 1,66 for CVD-dødsgruppen og mellem 1,29 og 1,64 for CVD/kræft-dødsgruppen.

4. Diskussion

vi vurderede, om en radiologs manuelle scoring af AC24 korrelerede med en computerbaseret scoring af AC24 afledt af en radiologs manuelle oversigt over forkalk på en digitaliseret røntgenbillede. Kendalls konkordanskoefficient viste, at de to scoringer var i fremragende overensstemmelse. Yderligere evaluerede vi Inter-og intraobservervariabilitet af manuelle kommentarer ved hjælp af Jaccard-indekset og variationskoefficienterne for AAC-markørerne, inklusive AC24. Selvom Jaccard-indekset viste, at variationen i de skitserede forkalkede aflejringer var høj, variationskoefficienterne for AC24 og de andre AAC-markører baseret på konturerne var relativt lave. Disse resultater viste, at selvom skitseringen af de enkelte plaketter er en udfordrende opgave, gav de resulterende markører baseret på annotationerne rimeligt præcise målinger.

i løbet af den 8-9 år lange undersøgelse døde 52 mennesker, hvoraf 20 døde af CVD-relaterede årsager og 27 Fra kræft. Regressionsmodellerne viste lignende korrelationer til CVD og CVD / kræft mortalitet for de forskellige markører. Da kræft og CVD har mange overlappende patogenetiske faktorer, er det ingen overraskelse. Den simulerede arealprocent og antallet af forkalkede aflejringer kunne individuelt forudsige CVD og CVD/kræftdød og indeholdt yderligere oplysninger om CVD-dødelighed, selv efter justeringer for alder, triglycerider og kolesterol, og SCORE model og Framingham score. Derfor forudsagde de i denne post hoc-undersøgelse CVD-dødelighed uafhængigt af traditionelle risikofaktorer i modsætning til AC24. En grund til dette kan være, at AC24 ikke skelner mellem sværhedsgrad og spredning af individuelle forkalkninger.

risikoen for død på grund af myokardieinfarkt (MI) kan være relateret til antallet af aktive plaketter . Under plakudvikling udvikler mindre plak sig til større komplicerede læsioner, der enten sprænger eller bliver stabile plaketter . Mindre lipidbelastede plaketter med høj omsætning er blevet identificeret som dem, der mest sandsynligt brister og deraf følgende I MI . Således kan et stort antal mindre forkalkninger indikere en højere risiko for brud end få store, stabile forkalkninger i samme område. Teknikker til måling af forskellige aspekter af plaketter, såsom størrelse, fordeling og antal, fanges delvist af den simulerede arealprocent og antallet af forkalkede aflejringer. Denne højere vægt på antallet af forkalkninger, snarere end den samlede calciumbyrde, kan afspejle aspekter af sårbarhed, der hjælper med at forbedre CVD-dødelighedsprognosen som observeret i dette arbejde.regressionskombinationsmodellen viste, at når man kombinerer alle AAC-markørerne i en model og sletter markørerne, der ikke bidrager væsentligt til den kombinerede markør, forblev kun arealprocent og antallet af forkalkede aflejringer. Dette viser, at disse to AAC-markører tilbyder komplementære og meget signifikante oplysninger om risikoen for død. Komplementariteten mellem arealprocent og antal forkalkninger antyder, at størrelse og spredning af forkalkninger begge spiller vigtige roller i åreforkalkning.

prøvestørrelsen er en begrænsning af den nuværende undersøgelse. Den relativt lille befolkning med kun 20 CVD dødsfald, en begrænset repræsentation af etnicitet og køn, og en blanding af dødsårsager kan begrænse generaliserbarheden af vores resultater. Derfor skal de præsenterede resultater valideres i større, uafhængige undersøgelser. En begrænsning af de foreslåede markører kan være omkostningerne ved manuelle kommentarer, men der er gjort en indsats for at automatisere kommentarer til forkalkede indskud .

sammenlignet med markører af CVD opnået med andre billeddannelsesmetoder, såsom carotis IMT eller CAC, er en klar fordel ved at bruge standard røntgenbilleder tilgængeligheden af store, langvarige osteoporosescreeningsundersøgelser . For eksempel blev sådanne Historiske data brugt til at verificere de udviklede AAC-markører og kan forbedre forståelsen af CVD-dødsrisikofaktorer. Den kliniske anvendelighed af AAC-markører kan øges, hvis de samme røntgenbilleder anvendes til osteoporose screening og CVD risikovurdering.mens AC24 indfanger væsentlige oplysninger om AAC, viser resultaterne, at nogle af disse nye morfometriske markører af AAC kan fange supplerende oplysninger. Derfor kan de foreslåede radiografiske AAC-markører muliggøre forbedret screening for og overvågning af CVD-dødelighedsrisiko.