abstrakt og introduktion

abstrakt

humant papillomavirus (HPV) er nødvendigt for udvikling af livmoderhalscarcinom, og inkorporering af molekylær test for HPV i screening og patienthåndtering er blevet foreslået. Der findes tilstrækkelig videnskabelig dokumentation til at anbefale HPV-DNA-test i triage af kvinder med tvetydig cytologi og i opfølgning efter behandling af forstadier læsioner. På grund af en lav klinisk specificitet og positiv forudsigelsesværdi er HPV-DNA-test hidtil ikke blevet anbefalet som primær screening i Europa. Generelt skal diagnostiske HPV-tests demonstrere Nøjagtighed, Reproducerbarhed og klinisk anvendelighed, før de kan bruges til patienthåndtering og implementeres i screeningsprogrammer for livmoderhalskræft. I denne artikel giver vi et overblik over RNA-baseret HPV-diagnostik og rollen som E6/E7 mRNA-detektion som en forudsigelig markør for udvikling af livmoderhalscarcinom. HPV E6 / E7 mRNA-test for højrisikotyper ser ud til at korrelere bedre med sværhedsgraden af læsionen sammenlignet med HPV DNA-test og er en potentiel markør til identifikation af kvinder med risiko for at udvikle livmoderhalscarcinom. Kommercielle analyser til samtidig genotypebestemmelse og påvisning af E6/E7 mRNA fra de fem mest almindelige HPV-typer med høj risiko er nu tilgængelige og kræver yderligere evaluering for primær screening, triage og opfølgning efter behandling.

introduktion

livmoderhalskræft er den næst mest almindelige kræft blandt kvinder over hele verden med cirka 493.000 nye tilfælde og 274.000 dødsfald i 2002. De fleste tilfælde forekommer mellem 30 og 50 år, når kvinder er aktivt involveret i deres karriere og plejer deres familier. Følgelig er de samlede tabte leveår meget højere end for andre kvindelige kræftformer, som har en senere alder. Nogle typer af humant papillomavirus (HPV) er blevet etableret som den centrale årsag til livmoderhalscarcinom. Både præmaligne og maligne epitellæsioner i livmoderhalsen er forbundet med HPV (Figur 1).

HPV er den mest almindelige seksuelt overførte infektion blandt mænd og kvinder, og det er blevet estimeret, at 70% af seksuelt aktive kvinder vil erhverve en HPV-infektion på et tidspunkt i løbet af deres levetid. Mere end 100 forskellige genotyper er blevet isoleret, og mindst 40 inficerer epitelforingen i den anogenitale og aerodigestive kanal. Baseret på epidemiologiske undersøgelser klassificeres HPV-vira som højrisiko -, sandsynligvis højrisiko-og lavrisikotyper ( tabel 1 ). Vedvarende infektion med en af højrisikotyperne er det første trin i carcinogenese. Langt størstedelen af HPV-infektioner er asymptomatiske og forbigående, især i den unge befolkning, og mere end 90% af de nye infektioner vil løse inden for 2 år. Det er imidlertid ikke klart forstået, hvorfor HPV-infektioner løser sig hos visse individer, men resulterer i høj grad cervikal neoplasi hos andre. Flere virale og værtsfaktorer menes at spille en rolle i cervikal carcinogenese. Etablerede cofaktorer er rygning, langvarig brug af oral prævention, HIV-co-infektion og høj paritet, mens HSV-2, Chlamydia trachomatis, immunsuppression, diæt og ernæring er sandsynlige cofaktorer. På verdensplan indikerer samlede data fra case-control-undersøgelser, at HPV-DNA kan påvises hos 99,7% af kvinder med histo ogisk bekræftet pladecellecarcinom og hos 13,4% af kontrolkvinder med normal cytologi.

HPV ‘ er er små, ikke-indhyllede DNA-vira, cirka 55 nm i diameter, der inficerer basalceller og replikerer i kernen i pladeepitelceller. Den genomiske organisation af hver af papillomavirus er bemærkelsesværdigt ens og kan opdeles i tre funktionelle regioner (figur 2). Efter infektion udtrykkes de tidlige HPV-gener (E6, E7, E1, E2, E4 og E5), og det virale DNA replikeres fra virusets episomale form. I det øvre lag af epitelet replikeres det virale genom yderligere, og de sene gener (L1 og L2) og E4 udtrykkes (figur 3). Shed-virussen kan derefter indlede nye infektioner. Lavgradige intraepiteliale læsioner understøtter produktiv viral replikation. Progression til intraepiteliale læsioner af høj kvalitet og invasive carcinomer er forbundet med en vedvarende højrisiko HPV-infektion og integration af HPV-genomet i værtskromosomerne, tab eller forstyrrelse af E2 og efterfølgende opregulering af E6-og E7-ekspression (figur 3). E6 og E7 er onkogener af virus og ekspression af disse gener er nødvendig for malign transformation. Blandt andet formidler E6 og E7 nedbrydning af henholdsvis tumorundertrykkere p53 og RB og interfererer med cellecyklusregulering. E6-og E7-proteiner fra lavrisikotyper er mindre kompetente til at interferere med p53-og pRb-funktioner end E6/E7-proteiner fra højrisikotyper. Derfor er HPV-infektioner med lav risiko forbundet med godartede proliferationer, såsom kønsvorter og lavgradige intraepiteliale læsioner, der er tilbøjelige til at regressere.