abstrakt

som klinikere står vi ofte over for papirer om, at noget er ‘ikke-ringere’ til noget andet. Pr. definition har et non-inferioritetsforsøg til formål at påvise, at testproduktet ikke er værre end komparatoren med mere end en lille forud specificeret mængde. Dette beløb er kendt som non-inferioritetsmarginen eller delta. Klinikere skal vide, hvem der har valgt margenen, og hvorfor. Først når fordelene ved forsøgsbehandlingen klart overvinder mængden af’ forværring’, som er implicit i begrebet ikke-mindreværd og delta, kan vi anbefale denne nye’ ikke-ringere ‘(eller snarere’ bare lidt værre’) behandling til vores patienter.

Karger AG, Basel

introduktion

vil du købe en bil, der bestemt er mindre god med hensyn til sikkerhed og holdbarhed end den model, du havde sat dig for at købe, bare fordi det første køretøj er lidt billigere? Svaret på dette spørgsmål afhænger naturligvis af graden af begge disse forskelle. Hvis sikkerheden kun er 0, 05% ringere, og prisen er 20% mindre, vil jeg – og jeg forventer, de fleste af jer – sandsynligvis sige ‘ja OK’, men hvis procenterne blev omvendt, ville vi alle sige ‘nej tak’. Dette eksempel beskriver, tro eller ej, problemet med ikke-mindreværdsstudier, fra det (ganske vist) enkle og praktiske synspunkt hos amerikanske klinikere og – endnu vigtigere – vores patienter.

Vi står ofte over for papirer og protokoller om, at noget er eller burde være ‘ikke-ringere’ end noget andet. Er det bare statistiske ting, vi ikke behøver at bekymre os om så meget, eller er det en nyttig måde at sammenligne behandlinger, der kan påvirke vores kliniske praksis? Med andre ord, skal vi omhyggeligt læse den metodologiske del af papiret eller protokollen for at forstå, hvad ‘ikke-ringere’ betyder i hvert enkelt tilfælde, eller skal vi simpelthen acceptere det faktum (eller hypotesen), at den nye behandling er eller måske ikke er for meget værre end den gamle?

pr.definition har et non-inferioritetsforsøg til formål at demonstrere, at testproduktet ikke er værre end komparatoren med mere end en lille forud specificeret mængde. Dette beløb er kendt som non-inferioritetsmarginen eller delta. Hvis vi skal vise ikke-mindreværd, er vi nødt til at specificere en ikke-mindreværdsmargin i protokollen for undersøgelsen. Når undersøgelsen er afsluttet, må det lavere 95% konfidensinterval for forskellen mellem testbehandlingen og komparatoren ikke overvinde grænsen for delta; det vil sige, vi vil være 95% sikre på, at testbehandlingen ikke er værre end komparatoren med mere end delta, som vi har accepteret af kliniske grunde. Årsager til at acceptere delta kan være mindre toksicitet, let administration og/eller lavere omkostninger.

der er to vigtige spørgsmål om dette emne: hvem vælger margenen? Og hvorfor skulle vi ikke udføre en ægte overlegenhedsundersøgelse, herunder de formodede fordele i et kumulativt resultat? Dette andet spørgsmål er blevet diskuteret i dybden i en nylig artikel af Garattini og Bertel Karrus , hvor forfatterne konkluderer, at ikke-mindreværdsforsøg normalt, hvis ikke altid, ikke stiller noget relevant klinisk spørgsmål, men bare sikrer et sted på markedet for det nye lægemiddel eller enhed. Uanset hvor lille en stigning i den relative risiko er, indebærer dette uundgåeligt et absolut overskud af bivirkninger i befolkningen, hvilket er uetisk. Som det fremgår af EMEA-dokumentet fra 2005, kan det , når den pågældende behandling anvendes til forebyggelse af dødsfald, være meget vanskeligt at retfærdiggøre en ikke-mindreværdsmargen af enhver størrelse, fordi diskussion af antallet af ekstra dødsfald, der er acceptabelt, er etisk meget vanskelig. Jeg kan forestille mig, at det ville være svært at finde en patient, der, hvis den er korrekt informeret, ville give samtykke til at blive behandlet med et lægemiddel, som, selvom det er lettere at tage, kan udgøre en højere risiko for død, selvom risikoen kun er 1% højere.

under alle omstændigheder står vi i det kliniske scenario ofte over for situationer, hvor en slags ikke-mindreværd kan accepteres. Antag bare, at du har en ny formulering af acetylsalicylsyre, der næsten fuldstændigt eliminerer gastriske bivirkninger. Skulle vi naturligvis vise, at det ikke er ringere end traditionel acetylsalicylsyre med hensyn til forebyggelse af slagtilfælde, hjerteinfarkt og dødsfald, kunne vi give det til vores patienter, der ville modtage en vigtig fordel ved denne viden.

så problemet er ikke filosofien om ikke-mindreværdsforsøg i sig selv, men hvem der faktisk vælger ikke-mindreværdsgrænsen, og hvorfor. I ovenstående eksempel kan følgende være en rimelig tankegang: da den positive virkning af det gamle lægemiddel er 20%, men risikoen er 5%, Kan jeg acceptere det nye lægemiddel (som jeg allerede ved har en 2,5% risiko), hvis det ikke er mere end 2% mindre effektivt. Denne form for’ sund fornuft ‘ -beregning har intet at gøre med den komplekse (og undertiden næppe forståelige) prøvestørrelsesbestemmelse skrevet i mange kommercielt drevne ikke-mindreværdsprotokoller.

et andet punkt, som klart skal fremgå, er, at den nye behandling skal være bedre end placebo. Vi kan normalt lave en slutning om det ved at se på tidligere undersøgelser om dette emne. Delta bør dog være lille nok til klart at udelukke en effekt ‘ikke overlegen’ til placebo. For eksempel, hvis vi ved fra tidligere undersøgelser, at lægemiddel A kan være 5-10% bedre end placebo, når vi ønsker at sammenligne lægemiddel B med A i et ikke-mindreværdsforsøg, skal vi vælge et delta, hvis lavere konfidensinterval er højere end 5% (Det vil sige, det nye lægemiddel kan bevises at være bedre end placebo). Som alle kan se, er dette ikke kun et rent statistisk problem, men et klinisk vigtigt problem, og vi klinikere skal være involveret i diskussionen og beslutningen om valget af delta .

Når vi står over for ikke-mindreværdsundersøgelser, skal vi klinikere også huske på, at disse undersøgelser har nogle iboende svagheder, som normalt ikke er til stede i overlegenhedsforsøg. For eksempel betyder den enkle kendsgerning, at formålet med undersøgelsen ikke er at vise en vigtig forskel mellem de to behandlinger, at en moderat stor seponeringshastighed fra studiemedicinen kan skjule den sande behandlingseffekt, hvilket letter konstateringen af ‘ingen forskel’. Af samme grund kan den sædvanlige intention-to-treat-analyse påvirke resultatet til fordel for ikke-mindreværd, og normalt i denne form for undersøgelse anmodes både intention-to-treat og Per protokolanalyser, og naturligvis skal resultaterne gå i samme retning i begge arme. Der er også andre statistiske problemer (dvs.beregning af stikprøvestørrelse), som jeg ikke vil diskutere detaljeret her.

hovedproblemet med ikke-mindreværdsstudier er altid, hvordan man specificerer en passende ikke-mindreværdsmargin. Når vi læser papirer eller protokoller baseret på ikke-mindreværd, er det rigtige spørgsmål, vi skal stille, ‘hvor meget værre er det?’Dette bør straks efterfølges af et andet spørgsmål: ‘er mine patienter ivrige efter at blive tilbudt en mindre effektiv behandling, hvis den har en anden, klar fordel?’Hvis svaret på det første spørgsmål er et meget lavt tal, og svaret på det andet spørgsmål er absolut ja, end jeg vil anbefale denne nye, ikke-ringere (eller rettere, ‘bare en lille smule værre’) behandling til mine patienter. Ville du?