opdatering af NITROSAMINE urenheder
baggrund
Medicinregulerende myndigheder blev først opmærksomme på tilstedeværelsen af nitrosamine urenheden, Nnitrosodimethylamin (NDMA), i produkter, der indeholder valsartan i juli 2018. Valsartan er en Angiotensin II-receptorblokker (ARB) og tilhører en familie af analoge forbindelser, der almindeligvis betegnes sartanerne.
yderligere nitrosamin urenheder blev efterfølgende påvist i andre lægemidler, der tilhører sartan-familien, herunder: N-nitrosodiethylamin (NDEA), N-nitrosodiisopropylamin (NDIPA), N-nitrosoethylisopropylamin (NEIPA) og N-nitroso-N-methyl-4-aminosmørsyre (NMBA).
for nylig er nitrosamin urenheder blevet rapporteret i produkter indeholdende ranitidin.1-3
hvad er nitrosaminer?
nitrosaminer, eller mere korrekt N-nitrosoaminer, henviser til ethvert molekyle, der indeholder den nitroso funktionelle gruppe. Disse molekyler er bekymrende, fordi nitrosamin urenheder er sandsynlige humane kræftfremkaldende stoffer. Selvom de også er til stede i nogle fødevarer og drikkevandsforsyninger, betragtes deres tilstedeværelse i medicin ikke desto mindre som uacceptabel.
Hvorfor er de til stede?
dannelsen af nitrosaminer er generelt kun mulig, når sekundære eller tertiære aminer reagerer mednitrous syre. Salpetersyre i sig selv er ustabil, men kan dannes in situ fra nitrit (NO2) under syrebetingelser.
i tilfælde af sartanforbindelserne indeholder de fleste en tetrasolring, og dannelsen af denne tetrasolring anvender anvendelsen af natriumnitrit. Tilfældigt var de anvendte opløsningsmidler enten aminer eller indeholdte spor af aminer, og dette gav sandsynligvis den observerede NDMA og NDEA. Oprindelsen af NDMA-indholdi batcher af ranitidin forbliver i øjeblikket uklar.
under igangværende undersøgelser blev det imidlertid også konkluderet, at muligheden for nitrosaminurenindhold var bredere end blot den samtidige tilstedeværelse af nitritter og aminer i syntesen af den aktive farmaceutiske ingrediens (API).4
bevis tyder på, at kilder til nitritter eller aminer som utilsigtede forurenende stoffer i udgangsmaterialer, reagenser og opløsningsmidler – såsom dimethylamin i det almindelige opløsningsmiddel dimethylformamid (DMF) – også kan give omstændigheder, hvor nitrosaminer kan dannes. Overførsel af nitritter eller aminer fra efterfølgende trin kan også give muligheder for dannelse. Især er forurening fra eksterne kilder blevet identificeret som en kilde til nitrosaminindhold. Især forurening fra brugen af genbrugsmaterialer og opløsningsmidler, der allerede indeholder niveauer af nitrosaminer. Et citeret eksempel på dette involverer brugen af genanvendt DMF, som standses med natriumnitrit for at ødelægge resterende acid som en del af genvindingsprocessen. Desuden outsources genanvendelse af materialer og opløsningsmidler ofte til tredjeparter, der muligvis ikke gennemfører passende kontrol på grund af indholdet af de materialer, de forarbejder.Materialer og opløsningsmidler kan krydskontamineres med nitrosaminer eller med urenheder, der kan reagere nedstrøms for at danne nitrosaminer, hvis udstyret ikke rengøres tilstrækkeligt mellem kunderne.4b
det er vigtigt, at disse yderligere mekanismer, især krydskontaminering, i varierende grad er produktspecifikke og kan påvirke produkter, der ellers ikke forventes at være i fare for nitrosamindannelse. Disse bredere betænkeligheder har fået Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) 5 til at anmode om, at indehavere af markedsføringstilladelser for alle færdiglavede farmaceutiske produkter (FPP ‘ er) foretager risikovurdering for at bestemme risikoen for nitrosaminindhold.
toksicitet
NDMA og NDEA tilhører den såkaldte “cohort of concern”, som er en gruppe af stærkt potente mutageniccarcinogener, der er klassificeret af hvem ‘ s Internationale Agentur for Kræftforskning somsandsynligvis humane kræftfremkaldende stoffer. På trods af styrken af disse urenheder er der stadig en meget lav risiko for, atnitrosamin urenheder på de fundne niveauer kan forårsage kræft hos mennesker.
kun begrænsede urenhedsspecifikke toksicitetsdata er tilgængelige for NDMA og NDEA. På grundlag af disse oplysninger er de fleste større reguleringsmyndigheder, som angivet i tabel 1, blevet enige om, at der er et acceptabelt indtag for disse specifikke urenheder.
på grund af deres strukturelle lighed betragtes NDIPA, NEIPA og NMBA af internationale regulatorerat udvise en toksikologisk profil som NDMA og NDEA.
for en nitrosamin urenhed, der ikke er medtaget i tabel 1, anbefales principperne som beskrevet i ICH ‘ s M7(R1)guideline8 at blive brugt til at bestemme et acceptabelt indtag. Mindst en nitrosaminanalog af valsartan viste sig at være AMES test negativ.4
lovgivningsmæssige foranstaltninger
i Den Europæiske Union (EU) blev 9 producenter efter en gennemgang af artikel 31 af sartaner, der risikerer at indeholde nitrosaminurenheder (dem,der indeholder en tetrasol-ring) bedt om at gennemgå og foretage ændringer i deres fremstillingsprocesser for at minimere nitrosaminurenheder i det omfang, det var praktisk muligt. En overgangsperiode på to år har fået lov til at foretage disse ændringer. I denne overgangsperiode anvendes interimsgrænser som beskrevet i tabel 1 for produkter. Partier af produkter, der overskrider disse grænserfor en individuel Urenhed, eller partier, der indeholder både NDMA og NDEA, er ikke tilladt i EU.
der foretages revisioner af European Pharmacopoeia af lægemiddelstofferne monografier for sartanseries at omfatte test for nitrosaminer. Derudover er den generelle monografi for API ‘ er (General monograph2034) under revision og vil også omfatte passende tests.
som følge af disse foranstaltninger blev flere Sartan-produkter midlertidigt tilbagekaldt fra EU-markedet.Mange er nu vendt tilbage til markedet; EU-råd til patienter var imidlertid ikke at stoppe deres behandlinger, medmindre de er blevet rådet til at gøre det af deres apotek eller læge.
på lignende måde arbejdede USFDA med at identificere og tilbagekalde lægemidler med niveauer over interimacceptable grænser. USFDA offentliggør en liste over ARB-produkter og deres status med hensyn til nitrosaminindhold.10 ligesom EMA understregede USFDA, at risikoen (som f.eks. slagtilfælde) ved brat ophør af disse lægemidler langt opvejer den lave risiko, der er forbundet med at fortsætte medicinen med disse urenheder.
for nylig er niveauerne af urenheden NDMA blevet påvist i batcher af ranitidin og nisatidinprodukter. Ranitidin medicin anvendes bredt til at reducere produktionen af mavesyre hos patienter medbetingelser som halsbrand og mavesår. De er tilgængelige over-the-counter og på recept.Reguleringsagenturets reaktioner har varieret. Nogle individuelle europæiske nationale tilsynsmyndigheder, såvel som Canada, tog forholdsregler for enten at tilbagekalde eller suspendere distributionen af allranitidinprodukter, indtil analysen af batcher påviste NDMA var under acceptable niveauer. EMAis evaluerer i øjeblikket tilgængelige data for at vurdere, om patienter, der bruger ranitidin, har nogen risiko frandma.11
andre myndigheder, såsom USFDA, har kun anmodet om frivillig tilbagekaldelse af produkter, hvis testresultaterangiv niveauer af NDMA over interimniveauerne.12 USFDA har fastslået, at niveauerne af Ndmaobserveret i de fleste ranitidin-og nisatidinprodukter svarer til de forventede niveauer, hvis du spiste almindelige fødevarersom grillet eller røget kød.
mange virksomheder har indledt frivillige tilbagekaldelser af deres ranitidinprodukter som forebyggende foranstaltninger.som en generel foranstaltning har EMA anmodet indehaverne af markedsføringstilladelse for alle FPP ‘ er om at vurdere muligheden for, at nitrosaminer er til stede i alle produkter, der indeholder kemisk syntetiserede aktive ingredienser.5 Selv om det ikke forventes, at der dannes nitrosaminer under fremstillingen af langt de fleste lægemidler, har muligheden for krydskontaminering eller utilsigtet indslæbning af aminer og nitrit fået virksomhederne til at foretage denne forsigtighedsundersøgelse. Disse vurderinger forventes at være brede og overveje alle aspekter af fremstillingsprocessen, herunder FPP-fremstilling. EMA har anmodet om, at indehaverne af markedsføringstilladelserne gennemfører denne gennemgang inden for 6 måneder.
testmetoder
de lave niveauer, hvor nitrosamin urenheder forekommer, skaber udfordringer for test. For at hjælpe med at teste prøver har USFDA offentliggjort flere testmetoder, der kan overvejes, når det bestemmes nitrosaminindhold i API eller FPP.
- https://www.USFDA.gov/media/124025/download
- https://www.USFDA.gov/media/115965/download
- https://www.USFDA.gov/media/130801/download
- https://www.USFDA.gov/media/131868/download
- https://www.edqm.eu/en/ad-hoc-projects-omcl-network
- kontroller niveauerne af nitrosamin i produkterne på deres markeder, uanset om de bruger nationale testlaboratoriereller egenerklæringer fra leverandørerne selv. Der bør anvendes passende testmetoder.
- anmode indehaverne af markedsføringstilladelserne for disse produkter om at foretage risikovurderinger for at identificere årsagerne til nitrosaminkontaminering og indføre grænser for at sikre kontrol med sådanne urenheder under acceptable niveauer.indehaverne af markedsføringstilladelser foretager ændringer for at sikre, at de fremtidige niveauer af nitrosaminer i det væsentlige ikke er til stede.
- 1 – https://www.ema.europa.eu/documents/press-release/update-nitrosamine-impurities-ema-continues-work-preventimpurities – medicin_en.pdf
- 2 – https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-review-ranitidine-medicines-following-detection-ndma
- 3 – https://www.USFDA.gov/news-events/press-announcements/statement-alerting-patients-and-health-careprofessionals- ndma-found-samples-ranitidine
- 4 – https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/sartans-article-31-referral-chmp-assessment-report_en.pdf
- 4b – https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/nitrosamines-emea-h-a53-1490-information-nitrosaminesmarketing- authorisation-holders_en.pdf
- 5 – https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-advises-companies-steps-take-avoid-nitrosamines-human-medicines
6 – February 2019, EMA/44960/2019: Sartan medicines: companies to review manufacturing processes to avoidpresence of nitrosamine impurities.
9 – 20 August 2019 EMA/351053/2019 rev 1: Temporary interim limits for NMBA, DIPNA and EIPNA impurities insartan blood pressure medicines. - 8 – https://database.ich.org/sites/default/files/M7_R1_Guideline.pdf
- 9 – https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/valsartan-article-31-referral-sartan-medicines-companiesreview- manufacturing-processes-avoid_en.pdf
- 10 – https://www.USFDA.gov/drugs/drug-safety-and-availability/USFDAs-assessment-currently-marketed-arb-drugproducts
- 11 – https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/ranitidine-containing-medicinal-products
- 12 – https://www.USFDA.gov/drugs/drug-safety-and-availability/laboratory-tests-ranitidine.
- 13 – https://www.USFDA.gov/drugs/drug-safety-and-availability/USFDA-updates-and-press-announcements-ndmazantac- ranitidine
USFDA har anbefalet brugen af en LC-HRMS-metode, når man tester ranitidin på grund af metodens lavetemperaturbetingelser; højere temperaturforhold for nogle testmetoder kan få prøven til at generere NDMA.13
På samme måde har Europarådets officielle Lægemiddelkontrollaboratorier (Omcls) – netværk også offentliggjort flere metoder, der kan anvendes ved testning af nitrosaminer og er tilgængelig på denne internetadresse:
anbefalinger
for Sartan, ranitidin og andre produkter, hvor nitrosaminindholdet er blevet reduceret,og er blevet identificeret positivt, reguleringsorganer bør tage skridt til:
som en midlertidig foranstaltning repræsenterer værdierne i tabel 1 den bedste tilgængelige information om daglig tilladt indtagelse. For andre nitrosamin urenheder, der ikke er anført i tabel 1, anbefales principperne i ich ‘ SM7(R1) guideline8 at anvendes til at bestemme et acceptabelt indtag.
som et resultat af undersøgelser af tilstedeværelsen af nitrosaminer er det klart, at en fuldstændig overvejelse af potentiel nitrosaminforurening i en FPP skal være bredere end om kilder til aminer ognitrit anvendes samtidigt til fremstilling af API. Producenter af alle FPP ‘ er bør vurdere deres produkter under alle omstændigheder, der uforvarende kan føre til nitrosaminindhold og tage skridt til at afbøde disse risici. EU-anmodningen til producenter, 5 giver en detaljeret beskrivelse af de faktorer, sombør overvejes.
i tilfælde,hvor niveauet af en enkelt nitrosaminurenhed observeres under de midlertidige acceptable grænser, betragtes sådanne produkter generelt som sikre og kan forblive på markedet.
i tilfælde, hvor indholdet af nitrosaminer overstiger acceptable grænser,eller der observeres mere end et nitrosamin, bør sådanne produkter generelt ikke være tilladt på markedet. Når man overvejer denne handling,skal hver national myndighed imidlertid også afbalancere virkningen på patienten, hvis produktet ikke længere er tilgængeligt.Dette indebærer at bestemme tilgængeligheden af alternative mærker eller behandlinger på deres eget marked og den kliniske virkning af at stoppe eller skifte til en anden behandling.
i alle tilfælde til dato rådes patienter til ikke at afbryde behandlingen, medmindre det er efter råd fra en sundhedsperson.
hvem vil fortsætte med at overvåge spørgsmålet om nitrosaminforurening og levere opdateringer efter behov.Der bør også lægges vægt på USFDA ‘s og EMA’ s hjemmesider, hvor nye oplysninger, der følger af de igangværende undersøgelser, vil blive offentliggjort.
WHO Global Surveillance and Monitoring System
for Substandard and Falsified Medical Products
For further information, please visit: http://www.who.int/medicines/regulation/ssffc/en/