klinisk farmakologi

virkningsmekanisme

den eller de præcise mekanismer, som levetiracetam udøver sin antiepileptiske virkning, er ukendt. Levetiracetams antiepileptiske aktivitet blev vurderet hos en række dyremodeller af epileptiske anfald. Levetiracetam hæmmede ikke enkeltanfaldinduceret ved maksimal stimulering med elektrisk strøm eller differentchemoconvulsiva og udviste kun minimal aktivitet i submaksimal stimulering og i tærskelprøver. Beskyttelse blev imidlertid observeret mod sekundærgeneraliseret aktivitet fra fokale anfald induceret af pilocarpin og kainicacid, to kemokonvulsiva, der inducerer anfald, der efterligner nogle træk vedmenneskelige komplekse partielle anfald med sekundær generalisering. Levetiracetam udviste også hæmmende egenskaber i tændingsmodellen hos rotter, en anden model af humane komplekse partielle anfald, både under tændingsudvikling og i fuldt antændt tilstand. Den forudsigelige værdi af disse dyremodeller forspecifikke typer af human epilepsi er usikker.in vitro-og in vivo-optagelser af epileptiform aktivitet fra hippocampus har vist, at levetiracetam hæmmer burst-fyring uden at påvirke normal neuronal ophidselse, hvilket tyder på, at levetiracetam selektivt kan forhindre hypersynkronisering af epileptiform burst-fyring og formering af anfaldsaktivitet.Levetiracetam ved koncentrationer på op til 10 liter udviste ikke bindingsaffinitet for en række kendte receptorer, såsom dem, der er forbundet med GABA(gamma-Aminosmørsyre), glycin, NMDA (N-methyl-D-aspartat), genoptagelsessteder og andet messenger-system. Desuden er det ikke lykkedes in vitro-studier at finde en effekt af levetiracetam på neuronale spændingsstyrede natrium-eller T-typecalciumstrømme, og levetiracetam synes ikke direkte at lette den abaergiske neurotransmission. In vitro-undersøgelser har imidlertid vist, atlevetiracetam modsætter sig aktiviteten af negative modulatorer af GABA – ogglycinstyrede strømme og hæmmer delvist N-type calciumstrømme inneuronale celler.

et mætbart og stereoselectiveneuronalt bindingssted i rottehjernevæv er beskrevet for levetiracetam.Eksperimentelle data indikerer, at dette bindingssted er det synaptiske vesikelprotein SV2A, der menes at være involveret i reguleringen af vesikeleksocytose.Selvom den molekylære Betydning af levetiracetam-binding til synapticvesicle protein SV2A ikke er forstået, viste levetiracetam og relaterede analogers en rangorden for affinitet for SV2A, som korrelerede med styrken af deres antiseiseringsaktivitet hos audiogene anfaldsudsatte mus. Disse fundforeslår, at interaktionen mellem levetiracetam og SV2A-proteinet kan bidrage til lægemidlets antiepileptiske virkningsmekanisme.

farmakodynamik

virkninger på KTC-Interval

virkningerne af KEPPRA på KTC-forlængelsen forventes at være de samme som for KEPPRA med øjeblikkelig frigivelse. Virkningen af Keppra (1000 mg eller 5000 mg) blev evalueret i en randomiseret, dobbeltblind,positiv-kontrolleret (400 mg) og placebokontrolleret crossoverstudie af KEPPRA (1000 mg eller 5000 mg) hos 52 raske forsøgspersoner. Den øvre grænse for 90% konfidensintervallet for den største placebokorrigerede,baseline-korrigerede Kvtc var under 10 millisekunder. Der var derfor ingen bevis for signifikant forlængelse af Kvtc i denne undersøgelse.

farmakokinetik

oversigt

biotilgængeligheden af KEPPRA-tabletter svarer til KEPPRA-tabletterne med øjeblikkelig frigivelse. Farmakokinetikken (AUC og Cmaks)viste sig at være dosisproportional efter enkeltdosisadministration af 1000 mg,2000 mg og 3000 mg levetiracetam med forlænget frigivelse. Levetiracetams plasmahalveringstid for forlænget frigivelse er cirka 7 timer.Levetiracetam absorberes næsten fuldstændigt efter oral administration. Levetiracetams farmakokinetik er lineær og tids-invariant, med lav intra-og Inter-individ variabilitet. Levetiracetam er ikke signifikant proteinbundet (< 10% bundet) og dets distributionsvolumen er tæt på volumenet af intracellulært og ekstracellulært vand. Seksogtresprocent (66%) af dosis udskilles uændret. Levetiracetams hovedvej (24% af dosis) er en hydrolyse af acetamidgruppen. Det er ikke levercytokrom P450 afhængig. Metabolitterne har ingen kendt farmakologisk aktivitet og udskilles renalt. Plasmahalveringstiden for levetiracetam på tværs af studierne er ca.6-8 timer. Denhalv-life er øget hos ældre (primært på grund af nedsat renalclearance) og hos personer med nedsat nyrefunktion.

Absorption og Distribution

maksimale plasmakoncentrationer af levetiracetam med forlænget frigivelse forekommer på cirka 4 timer. Tiden til maksimal plasmakoncentration er ca.3 timer længere med levetiracetam med forlænget frigivelse end med tabletter med øjeblikkelig frigivelse.

enkelt administration af to 500 mg forlænget frigivelselevetiracetam tabletter en gang dagligt frembragte sammenlignelige maksimale plasmakoncentrationer og areal under plasmakoncentrationen versus tiden, ligesom administration af en 500 mg tablet med øjeblikkelig frigivelse to gange dagligt under fasteforhold. Efter indtagelse af levetiracetam-tabletter med forlænget frigivelse med flere doser svarede eksponeringsgraden (AUC0-24) til eksponeringsgraden efter indtagelse af tabletter med øjeblikkelig frigivelse med flere doser. Cmaks og Cmin var lavere med 17% og 26% efter indtagelse af levetiracetam-tabletter med forlænget frigivelse med flere doser sammenlignet med indtagelse af tabletter med øjeblikkelig frigivelse med flere doser. Indtagelse af et højt fedtindhold, højt kalorieindhold morgenmad før administration af forlænget frigivelse levetiracetamtabletter resulterede i en højere peak koncentration, og længere median tid topeak. Mediantiden til peak (Tmaks) var 2 timer længere i fed-tilstand.

to 750 mg levetiracetam-tabletter med forlænget frigivelse var bioækvivalent med en enkelt administration af tre 500 mg levetiracetam-tabletter med forlænget frigivelse.

metabolisme

Levetiracetam metaboliseres ikke i udstrakt grad hos mennesker.Den vigtigste metaboliske vej er acetamidgruppens hydrolyse, der producerer carboksyl-syremetabolitten, ucb L057 (24% af dosis) og er ikke afhængig af nogen levercytokrom P450-isoensymer. Den største metabolit erinaktiv i dyreanfaldsmodeller. To mindre metabolitter blev identificeret som et produkt af hydroksylering af 2-okso-pyrrolidinringen (2% af dosis) og åbning af 2-okso-pyrrolidinringen i position 5 (1% af dosis). Der er noenantiomerisk interkonvertering af levetiracetam eller dets hovedmetabolit.

Elimination

Levetiracetam plasmahalveringstid hos voksne er 7 kr1 timer og påvirkes ikke af enten dosis eller gentagen administration. Levetiracetam udskilles fra det systemiske kredsløb ved renal udskillelse som uforandretlægemiddel, som udgør 66% af den indgivne dosis. Den totale kropsclearance er0, 96 mL/min/kg og den renale clearance er 0, 6 mL/min/kg. Mekanismen forudskillelse er glomerulær filtrering med efterfølgende delvis tubulærreabsorption. Metabolitten ucb L057 udskilles ved glomerulær filtrering ogaktiv tubulær sekretion med en renal clearance på 4 mL/min/kg. Levetiracetameliminering er korreleret med kreatininclearance. Levetiracetam clearance er reduceret hos patienter med nedsat nyrefunktion .

specifikke populationer

Ældre

der er utilstrækkelige farmakokinetiske data til specifikt at behandle brugen af levetiracetam med forlænget frigivelse hos den ældre population.

farmakokinetikken for levetiracetam med øjeblikkelig frigivelse blev vurderet hos 16 ældre personer (alder 61-88 år) med kreatininclearancerangerende fra 30 Til 74 mL / min. Efter oral administration af to gange daglig dosering i 10 dage faldt den samlede kropsclearance med 38%, og halveringstiden var 2, 5 timer længere hos ældre sammenlignet med raske voksne. Dette er mest sandsynligtpå grund af faldet i nyrefunktionen hos disse personer.

pædiatriske patienter

en åben, multicenter, parallel-gruppe, to-arm undersøgelse blev udført for at evaluere farmakokinetikken af KEPPRA HRR hos pædiatriske patienter (13 til 16 år) og hos voksne (18 Til 55 år) med epilepsi.KEPPRA orale tabletter (1000 mg til 3000 mg) blev administreret en gang dagligt med aminimum på 4 dage og maksimalt 7 dages behandling til 12 pædiatriske patienterog 13 voksne i undersøgelsen. Dosisnormaliserede steady state-eksponeringsparametre, Cmaks og AUC, var sammenlignelige mellem pædiatriske og voksne patienter.

graviditet

KEPPRA kan falde under graviditet.

køn

Levetiracetam med forlænget frigivelse var 21-30% højere andAUC var 8-18% højere hos kvinder (N=12) sammenlignet med mænd (N=12). Clearance justeret for kropsvægt var imidlertid sammenlignelig.

Race

formelle farmakokinetiske undersøgelser af virkningerne af racehar ikke været udført med forlænget frigivelse eller øjeblikkelig frigivelselevetiracetam. Sammenligninger på tværs af studier med kaukasiere(N=12) og asiater (N=12) viser imidlertid, at farmakokinetikken for levetiracetam med øjeblikkelig frigivelse var sammenlignelig mellem de to racer. Da levetiracetam primært udskilles via nyrerne, og der ikke er nogen væsentlige raceforskelle i kreatininclearance, forventes der ikke farmakokinetiske forskelle på grund af race.

nedsat nyrefunktion

virkningen af KEPPRA på patienter med nedsat nyrefunktion blev ikke vurderet i det kontrollerede studie. Det forventes dog, at effekten på KEPPRA-behandlede patienter vil svare til den, der ses i kontrollerede undersøgelser af KEPPRA-tabletter med øjeblikkelig frigivelse. Hos patienter med nyresygdom i slutstadiet i dialyse anbefales det, at KEPPRA anvendes med øjeblikkelig frigivelse i stedet for KEPPRA.

dispositionen af levetiracetam med øjeblikkelig frigivelse blev undersøgt hos voksne personer med varierende grad af nyrefunktion. Levetiracetams totale kropsclearance reduceres hos patienter med nedsat nyrefunktion med 40% i den milde gruppe (CLcr = 50-80 mL/min), 50% i den moderate gruppe (CLcr= 30-50 mL/min) og 60% i gruppen med svært nedsat nyrefunktion (CLcr < 30 ml/min). Clearance af levetiracetam er korreleret med kreatininclearance.

hos patienter med anuric (nyresygdom i slutstadiet) faldt den samlede kropsclearance 70% sammenlignet med normale forsøgspersoner (CLcr > 80 ml/min).50% af puljen af levetiracetam i kroppen fjernes under enstandard 4-timers hæmodialyseprocedure .

nedsat leverfunktion

hos personer med let (Child-Pugh A) til moderat(Child-Pugh B) nedsat leverfunktion blev levetiracetams farmakokinetik ikke ændret. Hos patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh C) var den samlede kropsclearance 50% hos normale forsøgspersoner, men nedsat nyreclearance tegnede sig for det meste af faldet. Dosisjustering er ikke nødvendig for patienter med nedsat leverfunktion.

lægemiddelinteraktioner

in vitro-data om metaboliske interaktioner indikerer, at det er usandsynligt, at levetiracetam vil producere eller være underlagt farmakokinetiske interaktioner. Levetiracetam og dets hovedmetabolit er hverken hæmmere eller substrater med høj affinitet for humane levercytokrom p450isoformer, hydrolase eller Udpglucuronidering. Desuden påvirker levetiracetam ikke in vitro glucuronideringen af valproinsyre.

potentielle farmakokinetiske interaktioner med eller med levetiracetam blev vurderet i kliniske farmakokinetiske studier (phenytoin,valproat, digoksin, p-piller, probenecid) og gennem farmakokinetisk screening med KEPPRA-tabletter med øjeblikkelig frigivelse i placebokontrollerede kliniske studier hos epilepsipatienter. Risikoen for lægemiddelinteraktioner med KEPPRA forventes i det væsentlige at være den samme som med KEPPRA-tabletter med øjeblikkelig frigivelse.

Phenytoin

Keppra-tabletter med øjeblikkelig frigivelse (3000 mg dagligt) havde ingen effekt på den farmakokinetiske disposition af phenytoin hos patienter med refraktær epilepsi. Levetiracetams farmakokinetik blev heller ikke påvirket afhenytoin.

valproat

Keppra-tabletter med øjeblikkelig frigivelse (1500 mg to gange dagligt)ændrede ikke valproats farmakokinetik hos raske frivillige.Valproat 500 mg to gange dagligt ændrede ikke hastigheden eller omfanget af levetiracetamabsorption eller dets plasmaclearance eller urinudskillelse. Der var heller ingen effekt på eksponering for og udskillelse af den primære metabolit, ucb L057.

andre antiepileptika

potentielle lægemiddelinteraktioner mellem keepra-tabletter med øjeblikkelig frigivelse og andre AED ‘er (gabapentin, lamotrigin, phenobarbital,phenytoin, primidon og valproat) blev også vurderet ved at evaluere serumkoncentrationerne af levetiracetam og disse AED’ er under placebo-kontrollerede kliniske studier. Disse data indikerer, at levetiracetam ikke påvirker plasmakoncentrationen af andre AED ‘er, og at disse AED’ er ikke påvirker levetiracetams farmakokinetik.

orale kontraceptiva

Keppra-tabletter med øjeblikkelig frigivelse (500 mg to gange dagligt) påvirkede ikke farmakokinetikken af et oralt antikonceptionsmiddel indeholdende 0,03 mgethinyløstradiol og 0,15 mg levonorgestrel eller af luteiniserende hormon og progesteronniveauer, hvilket indikerer, at nedsat antikonceptionsvirkning ikke er sandsynligt. Samtidig administration af dette orale antikonceptionsmiddel påvirkede ikke levetiracetams farmakokinetik.KEPPRA-tabletter med øjeblikkelig frigivelse (1000 mg to gange dagligt)påvirkede ikke digoksingivens farmakokinetik og farmakodynamik (EKG) som en dosis på 0,25 mg hver dag. Samtidig administration af digoksin påvirkede ikke levetiracetams farmakokinetik.

Varfarin

Keppra-tabletter med øjeblikkelig frigivelse (1000 mg to gange dagligt)påvirkede ikke farmakokinetikken for R og S varfarin. Protrombintiden blev ikke påvirket af levetiracetam. Samtidig administration af varfarin påvirkede ikke levetiracetams farmakokinetik.

Probenecid

Probenecid, et renal tubulært sekretionsblokerende middel,administreret i en dosis på 500 mg fire gange dagligt, ændrede ikke levetiracetams farmakokinetik 1000 mg to gange dagligt. CSS maks metabolitten, ucb L057, blev omtrent fordoblet i nærvær af probenecid, mens fraktionen af lægemidlet udskilt uændret i urinen forblev den samme. Renal clearance af ucb L057 i nærvær af probenecid faldt 60%, sandsynligvis relateret til konkurrencedygtig inhibering af tubulær sekretion af ucbL057. Virkningen af Keppra-tabletter med øjeblikkelig frigivelse på probenecid blev ikke undersøgt.

kliniske studier

effektiviteten af KEPPRA som supplerende behandling inpartielle anfald hos voksne blev etableret i et multicenter,randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret klinisk studie hos patienter, der havde refraktoriske partielle anfald med eller uden sekundær generalisering.Dette blev understøttet af påvisningen af effekten af keppratabletter med øjeblikkelig frigivelse (se nedenfor) ved partielle anfald i tre multicenter, randomiserede,dobbeltblinde, placebokontrollerede kliniske studier hos voksne samt en påvisning af sammenlignelig biotilgængelighed mellem formuleringerne med øjeblikkelig frigivelse hos voksne. Virkningen af KEPPRA-tillægsbehandling ved partielle anfald hos pædiatriske patienter i alderen 12 år og derover var baseret på en enkelt farmakokinetisk undersøgelse, der viste en sammenlignelig farmakokinetik af KEPPRA hos voksne og unge . Alle undersøgelser er beskrevet nedenfor.

Keppra hos voksne

effektiviteten af KEPPRA som tillægsbehandling(tilføjet til andre antiepileptika) blev etableret i et multicenter,randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret klinisk studie i 7 lande hos patienter, der havde refraktære partielle anfald med eller uden sekundærgeneralisering (undersøgelse 1).

Studie 1

patienter, der indgik i Studie 1, havde mindst otte delvise anfald med eller uden sekundær generalisering i løbet af den 8-ugers baselineperiode og mindst to partielle anfald i hvert 4-ugers interval i baselineperioden. Patienterne tog et stabilt dosisregime på mindst enaed og kunne maksimalt tage tre AED ‘ er. Efter en prospektiv baselineperiode på 8 uger blev 158 patienter randomiseret til placebo(N=79) eller 1000 mg (to 500 mg tabletter) KEPPRA (N=79), givet en gang dagligt over en 12-ugers behandlingsperiode.

det primære effektendepunkt i Studie 1 var procentreduktion i forhold til placebo i gennemsnitlig ugentlig hyppighed af partielle anfald. Den median procentvise reduktion i hyppigheden af ugentlige partielle anfald fra baseline i behandlingsperioden var 46,1% i behandlingsgruppen KEPPRA 1000 mg (N=74) og 33,4% i placebogruppen (N=78). Den estimerede procentreduktion i forhold til placebo i den ugentlige hyppighed af partielle anfald i behandlingsperioden var 14,4% (statistisk signifikant).

forholdet mellem virkningen af den sammedaglig dosis af KEPPRA og KEPPRA med øjeblikkelig frigivelse er ikke undersøgt oger ukendt.

Keppra med øjeblikkelig frigivelse hos voksne

effektiviteten af KEPPRA med øjeblikkelig frigivelse asadjunktiv terapi (føjet til andre antiepileptika) hos voksne blev etableret i tre multicenter, randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede kliniske studier hos patienter, der havde refraktære partielle anfald med elleruden sekundær generalisering (Studie 2, 3 og 4). Tabletformlenblev anvendt i alle tre undersøgelser. I disse undersøgelser blev 904 patienter randomiseret til placebo, KEPPRA 1000 mg, KEPPRA 2000 mg eller KEPPRA 3000 mg/dag. Patienter, der blev indrulleret i Studie 2 eller studie 3, havde refraktære partielle anfald i mindst to år og havde taget to eller flere AED ‘ er. Patienter, der deltog i studie 4havde refraktære partielle anfald i mindst 1 år og havde taget oneAED. På tidspunktet for undersøgelsen tog patienterne et stabilt dosisregime med mindst en AED og kunne maksimalt tage to AED ‘ er. I baselineperioden skulle patienterne have oplevet mindst to partielle anfald i hver 4-ugers periode.

Studie 2

Studie 2 var et dobbeltblindt, placebokontrolleret parallelgruppestudie udført på 41 steder i USA, hvor KEPPRA med øjeblikkelig frigivelse blev sammenlignet 1000 mg/dag (N=97), KEPPRA med øjeblikkelig frigivelse 3000 mg / dag (N=101) og placebo (N=95), givet i lige store doser to gange dagligt. Efter en prospektiv baseline-periode på 12 uger blev patienter i Studie 2 randomiseret til en af de tre behandlingsgrupper beskrevet ovenfor. Den 18-ugers behandlingsperiode bestod af en 6-ugers titreringsperiode efterfulgt af en 12-ugers evalueringsperiode for fast dosis, hvor samtidige AED-regimer blev holdt konstante. Det primære mål for effektivitet i Studie 2 var en sammenligning mellem grupper af den procentvise reduktion i ugentlig partiel anfaldsfrekvens i forhold til placebo i hele den randomiserede behandlingsperiode (titrering + evalueringsperiode). Sekundære udfaldsvariabler inkluderede responsraten (forekomst af patienter med 50% reduktion i forhold til baseline i partiel anfaldsfrekvens). Resultaterne af Studie 2 er vist i tabel 6.

Tabel 6: reduktion i gennemsnit Over Placebo i Ugentlig hyppighed af partielle anfald i Studie 2

procentdelen af patienter(y-akse), der opnåede en reduktion på 50% i forhold til baseline i ugentlig partialonset-anfaldsfrekvens i hele den randomiserede behandlingsperiode (titrering+ evalueringsperiode) inden for de tre behandlingsgrupper (h-akse) i Studie 2 er præsenteret i Figur 1.

Figur 1: Responsrate (reduktion på 50% fra Baseline) i Studie 2

studie 3

undersøgelsens første periode(periode A) blev designet til at blive analyseret som en parallel-gruppe undersøgelse. Efter en prospektiv baseline-periode på op til 12 uger blev patienter i studie 3 omdøbt til en af de tre behandlingsgrupper beskrevet ovenfor. Den 16-ugers behandlingsperiode bestod af den 4-ugers titreringsperiode efterfulgt af en 12-ugers fast dosisevalueringsperiode, hvor samtidige AED-regimer blev afholdtkonstant. Det primære mål for effektivitet i studie 3 var en sammenligning mellem grupper af den procentvise reduktion i ugentlig partiel anfaldsfrekvens i forhold til placebo i hele den randomiserede behandlingsperiode (titrering +evalueringsperiode). Sekundære resultatvariabler inkluderede responsraten (incidens af patienter med en reduktion på 50% i forhold til baseline ved partiel anfald). Resultaterne af analysen af periode A vises itabel 7.Tabel 7: reduktion i Gennemsnitlig Placebo i Ugentlig hyppighed af partielle anfald i studie 3: periode a

procentdelen af patienter(y-akse), der opnåede en reduktion på 50% i forhold til baseline i ugentlig partialonset-anfaldsfrekvens over hele den randomiserede behandlingsperiode (titrering+ evalueringsperiode) inden for de tre behandlingsgrupper (h-akse) i studie 3 er præsenteret i figur 2.

figur 2: responsrate (reduktion på 50% i forhold til Baseline) i studie 3: Periode a

sammenligningen aføjeblikkelig frigivelse KEPPRA 2000 mg/dag til øjeblikkelig frigivelse KEPPRA 1000 mg/dagfor responsraten i studie 3 var statistisk signifikant (p=0,02). Analyse af forsøget som en cross-over-undersøgelse gav lignende resultater.

studie 4

studie 4 var et dobbeltblindt,placebokontrolleret parallelgruppestudie udført på 47 centre i Europa, der sammenlignede KEPPRA med øjeblikkelig frigivelse 3000 mg / dag (N=180) og placebo (N=104) indlagte patienter med refraktære partielle anfald, med eller uden sekundærgeneralisering, og modtog kun en samtidig AED. Studiemedicin blev givet i todelt doser. Efter en prospektiv baseline-periode på 12 uger blev patienter inStudy 4 randomiseret til en af to behandlingsgrupper beskrevet ovenfor. Behandlingsperioden på 16 uger bestod af en titreringsperiode på 4 uger efterfulgt af en evalueringsperiode på A12 uger med fast dosis, hvor samtidige AED-doser blev holdt konstant. Det primære mål for effektivitet i studie 4 var en sammenligning mellem grupper af den procentvise reduktion i ugentlig anfaldsfrekvens relativtil placebo i hele den randomiserede behandlingsperiode (titrering + evalueringsperiode). Sekundære resultatvariabler inkluderede responsraten (incidens af patienter med en reduktion på 50% i forhold til baseline i hyppigheden af partielle anfald). Tabel 8 viser resultaterne af studie 4.

Table 8: Reduction In MeanOver Placebo In Weekly Frequency Of Partial Onset Seizures In Study 4

	Placebo (N=104)	Immediate-release KEPPRA 3000 mg/day (N=180)
Percent reduction in partial seizure frequency over placebo	–	23.0%*
* statistisk signifikantversus placebo

procentdelen af patienter(y-akse), der opnåede en reduktion på 50% i forhold til baseline ved ugentlig partiel startbesværelsesfrekvens over hele den randomiserede behandlingsperiode (titrering +evalueringsperiode) inden for de to behandlingsgrupper i studie 4 er vist i figur 3.

figur 3: Responsrate (reduktion på 50% fra Baseline) i studie 4

øjeblikkelig frigivelse KEPPRA hos pædiatriske patienter 4 år til 16 år

brugen af Keppra Inpædiatriske patienter i alderen 12 år og derover understøttes af studie 5, som blev gennemført ved hjælp af Keppra med øjeblikkelig frigivelse. KEPPRA er ikke indiceret ibørn under 12 år.

studie 5

effektiviteten af øjeblikkelig frigivelse KEPPRA som supplerende behandling hos pædiatriske patienter blev etableret i en multicenter, randomiseret dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse udført på 60 steder i Nordamerika hos børn 4 til 16 årmed partielle anfald ukontrolleret af standard antiepileptika (undersøgelse 5).Kvalificerede patienter i en stabil dosis på 1-2 AED ‘ er, som stadig oplevede mindst4 partielle anfald i løbet af de 4 uger før screening, såvel som mindst 4 partielle anfald i hver af de to 4-ugers baseline-perioder, blev dømt til at modtage enten KEPPRA med øjeblikkelig frigivelse eller placebo. Den tilmeldte befolkning omfattede 198 patienter (KEPPRA N=101; placebo N=97) med refraktorielle anfald, med eller uden sekundært generalisering. Studie 5 bestod af en 8-ugers baseline-periode og 4-ugers titreringsperiode efterfulgt af en 10-ugers evalueringsperiode. Doseringen blev initieret med en dosis på 20 mg/kg/dag i to opdelte doser. I behandlingsperioden blev keppradoserne med øjeblikkelig frigivelse justeret i trin på 20 mg/kg/dag med 2 ugers intervaller til måldosis på 60 mg/kg / dag. Det primære mål for virkning i studie 5 var en sammenligning mellem grupper af den procentvise reduktion i den ugentlige partielle anfaldsfrekvens i forhold til placebo i hele den randomiserede behandlingsperiode på 14 uger (titrering + evalueringsperiode). Sekundære udfald variablerinkluderede responsraten (incidens af patienter med en reduktion på 50% fra baseline i partiel anfaldsfrekvens pr.uge). Tabel 9 viserresultaterne af denne undersøgelse.

Tabel 9: Reduction In MeanOver Placebo In Weekly Frequency Of Partial Onset Seizures in Study 5

	Placebo (N=97)	Immediate- release KEPPRA (N=101)
Percent reduction in partial seizure frequency over placebo	–	26.8%*
*statistisk signifikantversus placebo

procentdelen af patienter(y-akse), der opnåede 50% reduktion i ugentlig partiel debut anfaldfrekvens over hele den randomiserede behandlingsperiode (titrering + evalueringsperiode) inden for de to behandlingsgrupper i studie 5 præsenteres ifigur 4.