kirurgisk behandling af levermetastaser hos patienter med neuroendokrine tumorer

introduktion

neuroendokrine tumorer (NETs) er langsomt voksende heterogene neoplasmer, som generelt ses med en gunstig prognose. Denne gruppe af heterogene neoplasmer defineret som enten ikke – fungerende tumorer, der ofte er forbundet med levermetastaser på diagnosetidspunktet, eller fungerende tumorer, der udskiller peptidhormoner. Disse hormoner kan forårsage karakteristiske mønstre af symptomer, som rødmen, diarre og hjertebanken. Net er forholdsvis ualmindelige med et incidensinterval fra 2,5 til 5,3 pr.100.000 (1). Primært stammer net fra den gastro-entero-pancreas neuroendokrine kanal. Gastro-entero-pancreas neuroendokrine tumorer (GEP-net) kan enten være carcinoide tumorer, der stammer fra de endokrine celler i mave-tarmkanalen eller pankreatiske neuroendokrine tumorer (2).i 2010 anerkendte Verdenssundhedsorganisationen (hvem) og Tumornodemetastaser (TNM) iscenesættelsessystem fra European Neuroendocrine Tumor society (Enets) og American Joint Committee on Cancer (AJCC) et nyt klassificeringssystem, der identificerede tre klasser af tumorer (G1, G2, G3) som defineret ved proliferativt indeks (vurderet ved mitotisk indeks og/eller Ki 67). Mens størstedelen af Net er anerkendt som godt differentierede tumorer (G1, G2), tilhører neuroendokrine carcinomer G3 kategori (3).

efter lymfeknuderne er leveren det dominerende sted for Netmetastaser. Synkrone levermetastaser til stede hos 75-80% af patienterne, hvilket er en vigtig negativ prognostisk faktor. Når det er muligt, forbedrer aggressiv kirurgisk styring af både den primære tumor og levermetastaser den samlede overlevelsesrate i vid udstrækning (4-6). Primære hepatiske neuroendokrine tumorer er ekstremt sjældne og diagnosticeres ved udelukkelse af andre primære tumorer. Som med metastaser er den primære behandling af primære levernet kirurgisk resektion (7,8).

i øjeblikket er der mange terapeutiske muligheder for metastatiske Net. Dette omfatter kirurgi (f. eks. kemoterapi, bioterapi med somatostatinanaloger og interferon, termiske ablative teknikker (f.eks. radiofrekvensablation (RFA), mikrobølgeablation, kryoterapi) og embolisering ved hjælp af transcateterembolisering, kemoembolisering eller radioembolisering.

RFA er en palliativ mulighed, der sigter mod at debulke og kontrollere hormonelle symptomer. Følgelig blev laparoskopisk RFA foreslået, når andre behandlingsmetoder, herunder kemoterapi, somatostatinanaloger, kemoembolisering og resektion mislykkedes. Akyildis et al. rapporterede en af de største potentielle erfaringer med radiofrekvensablation af neuroendokrine levermetastaser. Akyildis anbefalede udvælgelseskriterier for denne undersøgelse inkluderer maksimal tumorstørrelse på 10 cm, maksimalt antal tumorer på femten og mindre end 20% leverinddragelse. Symptomlindring blev opnået hos 97% af alle patienter behandlet med laparoskopisk RFA (9). Derudover viste Berber et Siperstein, at der ikke var nogen signifikant stigning i sygeligheden med gentagne ablationssager. Dette understøtter konceptet om, at laparoskopisk RFA kan udføres gentagne gange i tilfælde af gentagelse (10).

ud over histopatologisk analyse og klinisk vurdering spiller biokemisk profil en vigtig rolle i NETs-diagnosen. Serum 5-hydroksyindolemælkesyre (5-HIAA) et produkt af serotoninnedbrydning kan måles i en urinprøve opnået over 24 timer, det er meget specifikt for Net. Imidlertid, 5-HIAA niveauer ufølsomhed nødvendiggør måling af andre cirkulerende peptidhormoner, såsom Chromogranin a, Chromogranin A er 100% specifik og meget følsom markør for Net (11-13). På den anden side er specifikke tumorer karakteriseret med specifikke hormoner, såsom pancreasinsulinom, som er forbundet med forhøjede niveauer af Insulin og c-peptid; dette gælder også i tilfælde af gastrinom og Gastrin. Andre markører er fælles for alle net, såsom synaptophysin, neuronspecifik enolase (NSE) og calcitonin (4,14,15).

billeddannelsesteknikker har en væsentlig rolle i diagnosen og håndteringen af patienter med levermetastaser, dette inkluderer somatostatinreceptorscintigrafi, CT-scanning og MR-billeddannelse. Disse teknikker hjælper med at detektere tilstedeværelsen af levermetastaser, der estimerer massekarakteristika, distribution og placering til større fartøjer. Desværre var alle disse teknikker ikke succesrige med at identificere underdimensionerede levermetastaser (dvs.tumorer <0,5 cm i diameter).

denne diskussion fokuserer på kirurgiske behandlinger af NETs levermetastaser og undersøger alle former for kirurgisk resektion samt levertransplantation.

åben kirurgisk resektion

generelt er NETs-patienter med levermetastase til stede på en af to måder: (i) betydelig leversygdom med carcinoid syndrom med behov for debulking eller (II) begrænset sygdom, der potentielt kan hærdes med aggressiv kurativ resektion. Talrige undersøgelser har bekræftet fuldstændig leverresektion for levermetastaser har signifikant forbedret langvarig overlevelse sammenlignet med andre konservative behandlinger (5,6,16-18).

aggressiv kirurgisk resektion øger den 5-årige overlevelse af net med ensom levermetastase til 100%. Hvor disseminerede metastatiske Net lider en 51% 5-årig overlevelsesrate efter kirurgisk resektion (19). Flere faktorer, herunder primært tumorsted, histologisk grad og andre metastatiske steder end lever, spiller en vigtig rolle i den samlede overlevelse (20,21). Den anvendte kirurgiske tilgang afhænger af fordelingen af metastaser. Ved unilobar metastase kan resektion af den primære tumor og levermetastase afsluttes synkront, mens bilobarmetastase ofte kræver ufuldstændig resektion af venstre lap og ligering af højre portalven efterfulgt af resektion af højre lap i en totrins tilgang (22).

resektion af den primære tumor og de tilstødende mesenteriske lymfeknuder giver signifikante stigninger i overlevelsesraten. Princippet bekymring over aggressiv kirurgi er patientsikkerhed, hepatektomi i forbindelse med abdominal resektioner kan være forbundet med signifikant sygelighed og dødelighed, især synkron pancreatektomi (23). Forbedret overlevelse er blevet rapporteret af Hill et al. når leverresektion er koblet med pancreasnet resektion. Denne undersøgelse er imidlertid blevet kritiseret for betydelig selektionsforstyrrelse (24).

signifikante reduktioner i biomarkører er forbundet med symptomlindring og sygdomsbekæmpelse. I tilfælde af flere ikke-resekterbare levermetastaser fortaler intet klinisk forsøg kirurgi over andre modaliteter. Derudover blev sygdomstilfælde rapporteret efter hepatisk metastaseresektion (25).

operativ behandling med SSAs er indiceret for at undgå intra-og postoperativ carcinoid krise. Dette er især kritisk i tilfælde af metastatiske fungerende tumorer, der ofte er karakteriseret ved carcinoid syndrom (26).

profylaktisk cholecystektomi under abdominal efterforskning er indiceret hos NETs-patienter med levermetastaser. Denne strategi er indiceret for at undgå galdesten forbundet med somatostatin langtidsbehandling og forhindre galdeblærenekrose på grund af leverarterieembolisering for levermetastaser (27).

minimalt invasiv laparoskopisk kirurgi

fedme og fedtlever betragtes ofte som store hindringer i metastatisk levernet kirurgisk resektion. Metastatiske læsioner er ofte talrige og ekstremt vaskulære, mere end 90% af Levermetastatiske læsioner leveres af leverarterien, hvilket gør resektion mere teknisk udfordrende. Dette kan forklare tendensen mod mindre invasive tilgange til metastatiske levernet tumorer såsom arteriel embolisering (28,29).

laparoskopisk leverresektion er blevet den foretrukne kirurgiske tilgang for mange kirurger på grund af kortere operativ tid, nedsat blodtab og mindre blodtransfusion, desuden blev det samlede hospitalsophold også drastisk reduceret, hvilket viste en tidligere forbedring og genoptagelse af fysiologiske funktioner (30-32). Dette er mest bemærkelsesværdigt hos overvægtige patienter. For det andet har laparoskopisk hepatektomi vist sig at være onkologisk sund med ækvivalens til åben kirurgi (32).

ved laparoskopisk leverresektion skal kirurgerne opretholde positioner på modsatte sider af patienten. I tilfælde af venstre sidede tumorer er den primære kirurg på patientens højre side. Denne position gør det muligt for den primære kirurg at placere sin højre hånd under det venstre laterale segment, hvilket tillader ringere tilbagetrækning af leveren til snit og opdeling af koronarvedhæftningerne. Håndassistentanordningen indsættes i den højre midabdominale kvadrant ved siden af midterlinjeporten (Figur 1). Under højre leverresektioner er håndassistentportplacering i en mere overlegen og lateral position, og kirurgen er placeret på patientens venstre side og indsætter sin venstre hånd (figur 2). Selektiv vaskulær isolering opnås gennem hæftepatektomi. Under resektion skæres leverkapslen, og tykkelsen af parenchymen reduceres med en ultralyd dissektor eller tissuelink-enhed (figur 3). Når de første 2 cm af parenchymen er skåret, afsluttes den resterende resektion med en endovaskulær hæftemaskine. Homeostase opnås efterfølgende med en argonstråle og afsluttes med brug af biologiske lim.

Figur 1 Portplacering og kirurgpositionering til laparoskopisk leverresektion (venstre sidet resektion)

figur 2 Portplacering og kirurgpositionering under laparoskopisk leverresektion (højre sidet resektion)

figur 3 brugen af en ultralyd dissektor til at incise glissons kapsel før større levertransektion er afgørende før placering af endovaskulære hæftemaskiner

for nylig har vi offentliggjort vores erfaring med at sammenligne laparoskopisk til åben leverresektion til styring af netlever metastaser. Laparoskopisk leverresektion har en lavere tilbagefaldshastighed, 27% med et gennemsnitligt interval på 14 måneder sammenlignet med 47% med et gennemsnitligt interval på 15,9 måneder ved åben resektion. Laparoskopisk resektion har kortere driftstid og hospitalsophold. Den samlede 3-årige overlevelse og 3-årige sygdomsfri overlevelsesrate for den laparoskopiske gruppe henholdsvis 100% og 73,3%. Komplikationer var lavere i laparoskopisk gruppe sammenlignet med den åbne kirurgiske gruppe. Derudover betragtes laparoskopisk kirurgi som sikker og gennemførlig i tilfælde af større, mindre, atypisk og endda gentag hepatektomi. Metastaser bør dog ikke være mere end fire i antal og kræver ikke en udvidet hepatektomi for at opnå negative margener (33).

levertransplantation

levertransplantation bør betragtes som en anden kirurgisk mulighed, når både kirurgisk og medicinsk behandling ikke udrydder sygdom (34,35). Desværre er dødelighed efter levertransplantationer fra tilbagevendende leversygdom fortsat et stort problem. De femårige gentagelsesfrie satser varierer fra 25-50% (36). Levertransplantation er en mulig mulighed for unge patienter (<50 år gammel) med inoperabel tumor, lavt Ki-67-indeks og ingen ekstra-hepatisk sygdom (15,37). Mistænkelige ekstra-hepatiske læsioner skal evalueres ved hjælp af sonderende laparoskopi eller laparotomi, inden der fortsættes til levertransplantation.

den primære tumor og lymfeknuder skal resekteres før levertransplantation. Dette vil bidrage til at undgå de høje perioperative risici i forbindelse med kobling af bugspytkirtel-eller tarmresektioner med transplantationsoperationen (36,38). Desuden hjælper tidligere primær tumorresektion med at bestemme histopatologiske egenskaber ved nettet inklusive Ki – 67-indeks og grad af differentiering, som er signifikante for patientvalg til transplantation. Udvælgelseskriterier omfatter patienter med lav kvalitet tumor, G1, ti procent eller mindre Ki-67 indeks og 2 eller mindre mitoser pr høj effekt felt (39).

ufravigeligt carcinoidsyndrom og symptomer på leversvigt er alle indikationer for levertransplantation. Udvælgelseskriterierne for transplantation bør dog sikre klinisk forbedring. Derfor skal forbedringen i patientens livskvalitet overstige de betydelige risici ved både levertransplantation og immunsuppression (36,40,41).

selvom kemoterapeutika, arteriel embolisering og aggressiv operation for tilbagevendende tumor kan forbedre overlevelsesraten (42), i betragtning af efterspørgslen efter donororganer og behovet for retfærdige udvælgelseskriterier, er levertransplantation kontroversiel (41).

konklusioner

der er en række kirurgiske muligheder til rådighed til behandling af NETs levermetastaser. Valget af behandling afhænger af symptomerne, fordelingen af metastaser og tumorens histologiske egenskaber. Ikke desto mindre er der ingen evidensbaserede data, der sammenligner kirurgi versus andre leverstyrede behandlingsmuligheder såsom termisk ablationsteknikker, embolisering og somatostatinanaloger i behandlingen af patienter med metastatiske Net. Fremtiden synes mere opmuntrende med variable behandlingsmuligheder. Selvom aggressiv kirurgisk resektion forbliver guldstandarden for ledelse, den laparoskopiske mulighed af erfarne laparoskopiske leverkirurger kan være sikker, gennemførlig og giver tidligere bedring og færre komplikationer. Imidlertid bør patienter administreres under tilsyn af et tværfagligt team for at garantere, at alle behandlingsmuligheder undersøges både ved diagnose og opfølgning.

anerkendelser

offentliggørelse: (i) al økonomisk og materiel støtte til denne forskning og arbejde blev fuldt ud støttet af Tulane University og Tulane University Hospital; (II) forfatterne har ingen økonomiske interesser i virksomheder eller andre enheder, der har interesse i de oplysninger, der er inkluderet i bidraget; (III) derudover er der ingen andre interessekonflikter at rapportere.

  1. Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. Hundrede år efter “carcinoid”: epidemiologi af og prognostiske faktorer for neuroendokrine tumorer i 35.825 tilfælde i USA. J Clin Oncol 2008; 26: 3063-72.
  2. Rossi RE, Massironi S, Spampatti MP, et al. Behandling af levermetastaser hos patienter med fordøjelsesneuroendokrine tumorer. J Gastrointest Surg 2012; 16:1981-92.Rindi G, Arnold R, Bosman FT, et al. Nomenklatur og klassificering af neuroendokrine neoplasmer i fordøjelsessystemet. I: hvem klassificering af tumorer i fordøjelsessystemet. Frankrig: Det Internationale Agentur for kræftforskning (IARC), Lyon 2010. IARS, 2010: S1-S14.
  3. Basuroy R, Srirajaskanthan R, Ramage JK. En multimodal tilgang til håndtering af neuroendokrine tumorlevermetastaser. Int J Hepatol 2012;2012:819193.
  4. Chamberlain RS, Canes D, brun KT, et al. Hepatiske neuroendokrine metastaser: ændrer intervention resultater? J Am Coll Surg 2000; 190: 432-45.
  5. Sarmiento JM, Birgitte G, Rubin J, et al. Kirurgisk behandling af neuroendokrine metastaser til leveren: et anbringende om resektion for at øge overlevelsen. J Am Coll Surg 2003; 197: 29-37.
  6. Huang YK, Yu F, Yang JM, et al. Primær hepatisk neuroendokrin carcinom: klinisk analyse af 11 tilfælde. Hepatobiliær Pancreat Dis Int 2010; 9: 44-8.
  7. Yalav O, K. K. K. A., Ak K. K. ta, et al. Primær hepatisk neuroendokrin tumor: fem tilfælde med forskellige præoperative diagnoser. Turk J Gastroenterol 2012; 23: 272-8.hy, Mitchell J, Milas M, et al. Laparoskopisk radiofrekvens termisk ablation af neuroendokrine levermetastaser: langvarig opfølgning. Kirurgi 2010; 148:1288-93; diskussion 1293.
  8. Berber E, Siperstein ae. Perioperativt resultat efter laparoskopisk radiofrekvensablation af levertumorer: en analyse af 521 tilfælde. Surg Endosc 2007; 21: 613-8.O ‘ Connor DT, Pandlan MR, Carlton E, et al. Hurtig radioimmunoassay af cirkulerende chromogranin A: in vitro-stabilitet, udforskning af neoplasiens neuroendokrine karakter og vurdering af virkningerne af organsvigt. Clin Chem 1989; 35: 1631-7.
  9. O ‘ Connor DT, Deftos LJ. Sekretion af chromogranin A ved peptidproducerende endokrine neoplasmer. N Engl J Med 1986; 314: 1145-51.Eriksson B, Arnberg H, Oberg K, et al. Et polyklonalt antiserum mod chromogranin A og B-en ny følsom markør for neuroendokrine tumorer. Acta Endocrinol (Copenh) 1990;122:145-55.Oberg K, Stridsberg M. Chromograniner som diagnostiske og prognostiske markører i neuroendokrine tumorer. 2000; 482: 329-37.
  10. Steinm Lartller T, Kianmanesh R, Falconi M, et al. Konsensusretningslinjer til behandling af patienter med levermetastaser fra fordøjelses – (neuro)endokrine tumorer: foregut, midgut, hindgut og ukendt primær. Neuroendokrinologi 2008; 87:47-62.
  11. Frilling a, Sotiropoulos GC, Li J, et al. Multimodal styring af neuroendokrine levermetastaser. HPB 2010; 12: 361-79.Mayo SC, De Jong MC, Bloomston M, Et Al. Kirurgi versus intraarteriel terapi til neuroendokrin levermetastase: en international multicenter-analyse. Ann Surg Oncol 2011; 18: 3657-65.
  12. Chen H, Hardacre JM, usar A, et al. Isolerede levermetastaser fra neuroendokrine tumorer: forlænger resektion overlevelsen? J Am Coll Surg 1998; 187: 88-92; diskussion 92-3.
  13. Frilling a, Li J, Malamutmann E, et al. Behandling af levermetastaser fra neuroendokrine tumorer i forhold til omfanget af leversygdom. Br J Surg 2009; 96: 175-84.
  14. Sachsen A, Chua TC, Sarkar A, et al. Progression og overlevelsesresultater efter radikal levermetastasektomi af indolente avancerede neuroendokrine neoplasmer (NENs) understøtter en aggressiv kirurgisk tilgang. Kirurgi 2011; 149:209-20.
  15. Cho CS, Labu DM, Tang L, et al. Histologisk grad er korreleret med resultatet efter resektion af hepatiske neuroendokrine neoplasmer. Kræft 2008; 113:126-34.
  16. Kianmanesh R, Sauvanet A, Hentic O, et al. To-trins kirurgi for synkrone bilobar levermetastaser fra fordøjelses endokrine tumorer: en sikker tilgang til radikal resektion. Ann Surg 2008; 247: 659-65.
  17. D ‘ Angelica M, Martin RC 2nd, Jarnagin et al. Større hepatektomi med samtidig pancreatektomi for avanceret hepatobiliær cancer. J Am Coll Surg 2004;198: 570-6.Hill JS, McPhee JT, McDade TP, et al. Pankreatiske neuroendokrine tumorer: virkningen af kirurgisk resektion på overlevelse. Kræft 2009; 115:741-51.Dousset B, Saint-Marc O, Pitre J, et al. Metastatiske endokrine tumorer: medicinsk behandling, kirurgisk resektion eller levertransplantation. Verden J Surg 1996; 20:908-14; diskussion 914-5.Oberg K, Kvols L, Caplin M, et al. Konsensusrapport om brugen af somatostatinanaloger til styring af neuroendokrine tumorer i det gastroenteropankreatiske system. Ann Oncol 2004; 15: 966-73.Benkel M, Brasch F, Neumann JD, et al. Dårligt differentieret neuroendokrin småcellet carcinom i galdeblæren. 2012; 137: 71-2.
  18. Harring TR, Nguyen NT, Goss JA, et al. Behandling af levermetastaser hos patienter med neuroendokrine tumorer: en omfattende gennemgang. Int J Hepatol 2011;2011: 154541.
  19. atd, Charboneau JV, at FG, et al. Behandling af neuroendokrin kræft metastatisk til leveren: rollen af ablative teknikker. Cardiovasc Intervenere Radiol 2005; 28: 409-21.
  20. Morino M, Morra I, Rosso E, et al. Laparoskopisk vs åben leverresektion: en sammenlignende undersøgelse. Surg Endosc 2003; 17: 1914-8.
  21. Polignano FM, de Figueiredo RS, et al. Laparoskopisk versus åben leversegmentektomi: prospektiv, case-matchet, intention-to-treat analyse af kliniske resultater og omkostningseffektivitet. Surg Endosc 2008; 22:2564-70.Buell JF, Thomas MT, Rudich S, et al. Erfaring med mere end 500 minimalt invasive leverprocedurer. Ann Surg 2008; 248: 475-86.Kandil E, Noureldine SI, Koffron A, et al. Resultater af laparoskopisk og åben resektion for neuroendokrine levermetastaser. Kirurgi 2012; 152:1225-31.
  22. Ramage JK, Ahmed A, Ardill J, et al. Retningslinjer for håndtering af gastroenteropankreatiske neuroendokrine (herunder carcinoide) tumorer (NETs). Gut 2012; 61: 6-32.
  23. Grossman EJ, Millis JM. Levertransplantation for ikke-hepatocellulær carcinom malignitet: Indikationer, begrænsninger og analyse af den aktuelle litteratur. Lever Transpl 2010; 16:930-42.
  24. Le Treut YP, gr Largoire E, Belghiti J, et al. Forudsigere for langvarig overlevelse efter levertransplantation for metastatiske endokrine tumorer: en 85-sag fransk multicentrisk rapport. Am J Transplantation 2008; 8:1205-13.
  25. Pavel M, Baudin E, Couvelard A, et al. Enets Konsensusretningslinjer for behandling af patienter med lever og andre fjerne metastaser fra neuroendokrine neoplasmer af foregut, midgut, hindgut og ukendt primær. Neuroendokrinologi 2012; 95:157-76.
  26. m P. P., Tagkalos E, Paul A, et al. Levertransplantation til levermetastaser af neuroendokrine bugspytkirteltumorer: en overlevelsesbaseret analyse. Transplantation 2011; 91:575-82.
  27. Klimstra DS, Modlin ir, Coppola D, et al. Den patologiske klassificering af neuroendokrine tumorer: en gennemgang af nomenklatur, klassificering og iscenesættelsessystemer. Pancreas 2010; 39: 707-12.lang H, Oldhafer KJ, et al. Levertransplantation for metastatiske neuroendokrine tumorer. Ann Surg 1997; 225: 347-54.
  28. Frilling A, Malago M, Viber F, et al. Levertransplantation til patienter med metastatiske endokrine tumorer: single-center erfaring med 15 patienter. Lever Transpl 2006; 12:1089-96.
  29. Gregoire E, Le Treut YP. Levertransplantation til primære eller sekundære endokrine tumorer. Transpl Int 2010; 23: 704-11.

admin

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.