Lactoferrin
Lactoferrin er et jernbindende protein tæt beslægtet med serumjerntransportproteinet, transferrin, og er en del af den større transferrinproteinfamilie. Lactoferrin findes i slimhindesekretioner (tårer, spyt, vaginale væsker, urin, nasale og bronchiale sekretioner, galde, GI væsker) og især i mælk og colostrum. En bakteriostatisk virkning af lactoferrin er veletableret for en bred vifte af mikroorganismer, herunder gram-positive og gram-negative aerober, anaerober, vira, parasitter og svampe. Den oprindelige foreslåede virkningsmekanisme for dens bakteriostatiske virkning var at fratage mikroorganismen af jern. En anden antibakteriel virkning, der involverer direkte virkning med bakterielle overflader; bindende negativt ladede molekyler (lipoteichoic syre) på overfladen af gram-positive bakterier neutraliserer overfladen ladning tillader virkningen af andre antibakterielle faktorer som f.eks. En anden antibakteriel virkning er bindende bakterielle adhæsioner, der blokerer værtscelleinteraktion.94 Lactoferrin kan dræbe Candida albicans og C. krusei ved at ændre permeabiliteten af svampecelleoverfladen. Lactoferrin betragtes nu som et multifunktionelt, immunregulerende protein.
lactoferrins biologiske rolle er blevet gennemgået i flere undersøgelser.163.164.198.241 de påpeger, at lactoferrin reversibelt binder to jernioner, og at dets affinitet for jern er 300 gange større end transferrinets, idet jern holdes ned til en pH på 3. Human lactoferrin er stærkt grundlæggende. Lactoferrin er normalt umættet med jern, 35 og det er normalt mindre end 10% mættet med jern i modermælk.72.241 oral jernterapi til et spædbarn kan forstyrre den bakteriostatiske virkning af lactoferrin, som afhænger af dets umættede tilstand for en del af dets bakteriostatiske funktion. Reddy et al229 viste, at det at give jern til moderen ikke forstyrrede mætningen af lactoferrin i mælken eller dermed dens potentielle bakteriostatiske virkning. Proteinenergi underernæring, snarere end jernforsyninger, påvirker lactoferrinsyntese i brystkirtlen. Underernærede, men ikke-jernmangel mødre er lactoferrin mangelfuld.
koncentrationen af lactoferrin er høj i colostrum-600 mg/dL—falder derefter gradvist i løbet af de næste 5 måneder af amning og nivelleres ved ca.180 mg / dL. Modermælk indeholder også små mængder transferrin (10 til 15 mg/mL). Lactoferrin er 10% til 15% af det samlede proteinindhold i modermælk.163 Lactoferrin er resistent over for proteolyse, især i sin jernmættede form. Intakt lactoferrin kan påvises i afføringen hos spædbørn, med højere andele af lactoferrin, der kan måles i afføringen hos premature spædbørn.56 både intakt lactoferrin og fragmenter er blevet påvist i urinen hos premature spædbørn, skønt absorption er mindre sandsynlig hos fuldtidsbørn.107 absorptionen af jern fra modermælk forbedres direkte af lactoferrin.164
mange bakterier kræver jern til normal vækst, og en bakteriostatisk virkning af lactoferrin er tilskrevet dets jernbindende virkning. I neutrofiler binder lactoferrin inden for neutrofile granuler tæt jern, men neutrofiler med overdreven jern er ineffektive til at ødelægge bakterier. Lactoferrin begrænser ikke væksten af alle mikroorganismer; Helicobacter pylori og Neisseria, Treponema og Shigella arter har alle receptorer for lactoferrin, der binder jern direkte og tillader tilstrækkelig vækst.
nogle beviser understøtter forskellige andre foreslåede virkningsmekanismer for lactoferrins antimikrobielle virkning. Lactoferrin har vist sig at begrænse dannelsen af biofilm af specifikke organismer, hæmme adhæsion til værtsceller af andre organismer og direkte binde til virale partikler af herpes virus, HIV og adenovirus. En proteolytisk virkning af lactoferrin synes at inaktivere virulensfaktorer hos nogle organismer. Lactoferrin binder direkte til glycosamino glycaner (GAGs) og integriner, der afbryder bindingen af forskellige vira (herpes virus, HIV, adenovirus, CMV, hepatitis B-virus ) til værtsceller. Pepsinhydrolysatprodukter af lactoferrin (B eller H) kan udøve en direkte bakteriedræbende virkning ved at binde til lipopolysaccharid af gramnegative organismer og forstyrre bakteriemembraner.263 Lactoferrin kan forårsage en øget frigivelse af cytokiner af celler, herunder antiinflammatoriske cytokiner, såsom IL-10.50.157 andre har vist, at lactoferrin undertrykker frigørelsen af IL-1, IL-2, IL-6, IL-8 og TNF-kur, alle proinflammatoriske cytokiner, hvilket mere ville være en immunmodulerende virkning.157 andre efterforskere, der brugte et rekombinant humant lactoferrin (talactoferrin), viste tegn på, at lactoferrin forårsagede øget modning af DCs252 og talactoferrin, der forårsagede rekruttering og aktivering af neutrofiler og makrofager 233 som andre eksempler på, hvordan lactoferrin påvirker den medfødte immunbeskyttelse hos det voksende spædbarn. Flere andre virkninger er blevet foreslået for lactoferrin, herunder hæmning af dannelse af hydroksylradikal, faldende lokal celleskade; lipopolysaccharidbinding, hvilket også fører til en formindsket inflammatorisk respons; og DNA-binding, der påvirker transkription og muligvis regulering af produktionen af celleprodukter.198 aktivering af naturlige dræberceller (NK), modulering af komplementaktivitet og blokering af adhæsion af enterotoksigen E. coli og Shigella fleksneri98 er andre foreslåede handlinger af lactoferrin.
en specifik region af lactoferrin, nær molekylets N-terminal, er stærkt basisk og rapporteres at formidle noget af lactoferrins antimikrobielle aktivitet. “Lactoferriciner”, små peptider indeholdende denne basiske region, produceret ved proteolytisk spaltning, binder angiveligt til lipopolysaccharid, hvilket fører til forstyrrelse af bakteriecellevæggen og den cytoplasmatiske membran.263
i et andet område af immunbeskyttelse kan lactoferrin begrænse kræftudviklingen.157 de foreslåede mekanismer for dets anticancervirkninger inkluderer stigende NK-cellecytotoksicitet, øget produktion af IL-18 og inhibering af angiogenese, forstærket apoptose af kræftceller og initiering af cellecyklusstop i voksende tumorceller.157
de flere roller og foreslåede virkningsmekanismer for lactoferrin hos ammede spædbørn bliver fortsat mere specifikt belyst.