14.4 LPL genterapi

LPL er et af de vigtigste elementer i TRL metabolisme, især apoB-48 indeholdende cm partikler. LPL produceres i fedt, skelet og hjertemuskel. Aktiveret af dets cofaktor apoC-II medierer LPL hydrolysen af TG i CM og VLDL på luminalsiden af endotelet. Genereret FFA bruges efterfølgende til energiproduktion i muskler eller opbevares som fedt i fedt. LPL bidrager også til HDL-puljen ved at kaste phospholipider og apolipoproteiner under lipoproteinhydrolyse . LPL forbedrer også hepatisk clearance af TRL ved at lette receptormedieret optagelse af atherogene lipoproteinpartikler . Gennem disse handlinger udøver LPL antiatherogene virkninger. Det bemærkes, at subendothelialt placeret LPL har proatherogen virkning, der øger iltning modtagelighed for LDL, hvilket letter optagelsen af TRL af makrofager . Sidstnævnte fremmer skumcelledannelse, et kendetegn ved atherogenese .

i betragtning af disse heterogene effekter er LPL ‘ s nøjagtige rolle i atherogenese stadig et spørgsmål om debat . Den delikate balance mellem pro – og antiatherogenic LPL forekommer afhængig af dens placering . Udvikling af genterapi er sandsynligvis for LPL-mangelfulde patienter af en række årsager . Disse patienter mangler i øjeblikket effektive farmakologiske midler. Diagnose af genetisk LPL-mangel kan foretages nøjagtigt. LPL-genet er ret lille, hvilket tillader dets inkorporering i en bred vifte af virale vektorer. Dyremodeller er tilgængelige (LPL” knock-out ” mus og LPL-mangelfulde killinger). LPL produceres naturligt i skeletmuskulatur. Dette væv nås let via intramuskulær injektion og kan målrettes mod vektorer med en naturlig tropisme for denne skeletmuskulatur. De fleste patienter har detekterbar, men inaktiv LPL i kredsløbet. Dette mindsker kraftigt risikoen for et signifikant immunrespons mod den transgene LPL. Endelig var øget LPL-aktivitet i den menneskelige cirkulation kun forbundet med gavnlige virkninger. Ikke alene resulterer øget LPL-aktivitet i signifikant sænkning af både fastet og postprandial TG, men det øger sandsynligvis også antiatherogent HDL-kolesterol.

effektiviteten af LPL-genterapi ved anvendelse af adenovirus er længe blevet etableret i dyremodeller med markant chylomicronæmi og hypertriglyceridæmi . Da varigheden af transgenekspression ved adenoviral infektion er begrænset, er den ikke-patologiske adenoassocierede virus (AAV) blevet anvendt i flere genterapiundersøgelser hos mænd . Som transgen viste det sig, at den naturligt forekommende LPL-variant (LPLS447) udviste en gavnlig virkning på lipidprofilen med et samtidig fald i CVD-risiko .

Nierman et al. rapporterede den vellykkede implementering af LPL-genterapi ved hjælp af en aav1-LPLS447VEKTOR i murine og kattemodeller af LPL-mangel. De viste, at dyrkede myocytter af LPL-mangelfulde patienter var i stand til at producere og udskille katalytisk aktiv LPL. Disse lovende resultater førte til det første foreslåede humane LPL-genterapiforsøg i Holland. I afventning af indledningen er de første seks LPL-mangelfulde patienter med chylomicronæmi blevet grundigt undersøgt .

alle patienter blev karakteriseret ved TG> 10 mmol/L på trods af overholdelse af diætbegrænsning. Derudover LED alle patienter af tilbagevendende pancreatitis. Patienterne viste fuldstændigt tab af LPL-aktivitet, mens cirkulerende inaktivt LPL-protein kunne påvises i all (19-103% af det normale). Andre patientpopulationer, der kan have gavn af LPL-genterapi, omfatter patienter med heterosygot-LPL-mangel med den kliniske fænotype af chylomicronemia-syndromet, patienter med behandlingsresistent hypertriglyceridæmi og patienter med hypertriglyceridæmi, der tidligere var karakteriseret som (Fredrickson) type V hyperlipidæmi. Efter administration af alipogen tiparvovec blev TG-indholdet af CM-fraktionen og CM-TG/total plasma-TG-forholdet reduceret i hele den postprandiale periode. Den postprandiale top CM(3)h niveau og CM (3) h område under kurven blev stærkt reduceret (henholdsvis 79% og 93%, 6 og 24 timer efter testmåltidet). Der var ingen signifikante ændringer i plasma NEFA og glycerol udseende satser. Plasmaglucose, insulin og C-peptid ændrede sig heller ikke. Intramuskulær administration af alipogen tiparvovec resulterede i en signifikant forbedring af postprandial CM-metabolisme hos lpld-patienter uden at inducere stor postprandial NEFA-spillover. Intramuskulær administration af AAV1-LPLS447 var generelt veltolereret og var forbundet med reduktion i den samlede forekomst af pankreatitis og klinisk forbedring op til 2 år efter administration.

sammenfattende antydede resultaterne af interventionsundersøgelser, at markører for postprandial metabolisme såsom apoB-48 kunne være mere nøjagtige end fastet plasma TG for at overvåge effekten af aav1-LPLS447H. det samlede benefit / risk-forhold for aav1-LPLS447H genterapi synes at være positivt til dato, især for dem med den højeste risiko for komplikationer .