abstrakt

Makrofagaktiveringssyndrom (MAS) er en potentielt dødelig komplikation af Stills sygdom hos voksne (Stills sygdom). Mens et stigende antal beviser understøtter interleukin-1 (IL-1) blokade som en lovende behandling for Still ‘s sygdom, er det uklart, om det er terapeutisk for MAS forbundet med Still’ s sygdom. Vi rapporterer en 34-årig kaukasisk mand med et årti historie med TNF-blokade-responsiv seronegativ arthritis, der præsenterede pludselig feber, serositis, bicytopeni, splenomegali, hepatitis og formidlet intravaskulær koagulation. Slående hyperferritinæmi blev noteret uden tegn på infektion, malignitet eller hæmofagocytose på knoglemarvsbiopsi. NK-celler var ikke detekterbare i det perifere blod, hvorimod opløselig IL-2-receptor var forhøjet. Hans multiorgan sygdom løst i forbindelse med methylprednisolon puls terapi, Anakinra, og et aftagende forløb af prednison. Denne sag styrker forestillingen om, at Still ‘s sygdom i sagens natur er klar til at manifestere MAS som en af de kliniske fænotyper ved at kaste lys over IL-1’ s rolle, der ligger til grund for både Still ‘ s sygdom og relaterede MAS.

1. Introduktion

Hæmofagocytisk lymfohistiocytose (HLH) omfatter et spektrum af sygdomsprocesser, der er kendetegnet ved akkumulering af veldifferentierede mononukleære celler med en makrofagfænotype, der udviser hæmofagocytisk aktivitet. Det præsenterer klinisk et syndrom med overdreven immunaktivering, som ofte kulminerer i livstruende multiorgan-sygdom karakteriseret ved feber, pancytopeni, splenomegali, hepatitis, encefalopati og koagulopati. HLH klassificeres i primær (familiær) eller sekundær HLH afhængigt af tilstedeværelsen eller fraværet af homosygøs mangel på cytolytiske vejproteiner . Specifikt kaldes HLH, der forekommer hos en patient med systemisk debut juvenil idiopatisk arthritis (sJIA), Stills sygdom eller andre reumatiske sygdomme makrofagaktiveringssyndrom (MAS). Imidlertid kan flare af disse reumatiske sygdomme og MAS stort set ikke skelnes ud fra de kliniske grunde og laboratoriegrunde, hvilket udgør en betydelig diagnostisk udfordring for klinikere. I denne henseende ud over 10% risiko for at udvikle åbenlys MAS som en del af sJIA, kan yderligere 30-40% af sJIA-patienter have subklinisk MAS under sygdomsudbrud, der til sidst kan kulminere i åbenlys MAS . Disse observationer kan tillade en at spekulere i, at sJIA og Still ‘ s sygdom i sig selv er programmeret til at manifestere MAS i en væsentlig del af tilfældene. Ikke desto mindre forbliver det uklart, om terapeutisk tilgang til Still ‘s sygdom gælder for MAS sekundært til Still’ s sygdom eller HLH-specifik behandling , såsom HLH-94 eller HLH-2004-protokol, bør anvendes afhængigt af sygdommens sværhedsgrad. Som et eksempel, mens IL-1-blokade har tiltrukket sig meget opmærksomhed som en lovende terapi for Still ‘s sygdom, vides det ikke, om det også er en effektiv behandling af MAS forbundet med Still’ s sygdom, da kun få sådanne tilfælde er rapporteret til dato. Vi rapporterer heri en 34-årig mand, der udviklede MAS som en del af Still ‘s sygdom, som med succes blev behandlet med Anakinra uden HLH-specifik protokol, hvilket styrker det førnævnte koncept om, at MAS kan være en af de iboende programmerede kliniske fænotyper af Still’ s sygdom.

2. Case præsentation

34-årig kaukasisk mand blev indlagt på vores hospital i to ugers historie med multisystemsygdom præget af feber, ikke-anstrengende brystsmerter, mavesmerter, alvorlig leversygdom, trombocytopeni og koagulopati.

patienten havde været i sin sædvanlige sundhedstilstand indtil to uger før indlæggelsen, da han ramte en hjorte ved motorcykelulykke og led sinus-og ribbenbrud. Efter ulykken udviklede han forværret feber, nattesved, utilpashed, diffus myalgi, ikke-anstrengende brystsmerter og mavesmerter.

Han har lidt et årti historie med seronegativ inflammatorisk arthritis, der påvirker de små og store led i en symmetrisk fordeling. Hans gigt havde været i remission i forbindelse med etanercept 50 mg kvm ugentligt ordineret af en ekstern reumatolog, som blev afbrudt tre år før denne præsentation, da han havde udviklet sløret syn, gangforstyrrelser, og paræstesi i de distale nedre ekstremiteter. Disse symptomer forsvandt ved ophør af etanercept og blev således tilskrevet etanercept. Siden da er han blevet behandlet med 200 mg po dagligt. Mens patienten ikke huskede større opblussen af gigt indtil den aktuelle præsentation, havde han lidt vedvarende mild til moderat artralgi. Hans arthritiske symptomer har ofte været ledsaget af feber, ondt i halsen, pleurisy og evanescent erythematøs udslæt. Hans morfar og tante havde leddegigt. Hans farmor havde myasthenia gravis. Udover kontakten med en hjort ved ulykken nægtede han udsættelse for dyr eller syg kontakt.

Ved undersøgelse var patienten i moderat nød. Temperaturen var 39,8 liter C, blodtrykket var 130/79 mm Hg, pulsen var 94 slag i minuttet, og iltmætningen var 98%, mens han åndede omgivende luft. Konjunktiva var bleg og icteric. Overfladiske lymfeknuder var ikke håndgribelige. Åndedrætslyde blev formindsket i bilateral nedre 1/3 af lungerne. Der var ingen perikardial friktion gnider. Maven var diffus øm, og miltspidsen var håndgribelig. Blanchering erythematøs makulært udslæt blev noteret over højre skulder. Der var ingen synovitis. Resten af undersøgelsen var ikke bemærkelsesværdig.

laboratorieundersøgelser viste leukocytantal ved 14.900 / liter (referenceområde: 4000-10.000/liter; referenceområde er angivet i parentes i følgende laboratorieundersøgelser), neutrofiler 12.900/liter (1800-7000/liter), hæmoglobin 11.4 g/dl (13,5–18 g/dl), blodplader 21.000/liter (150.000–400.000/liter) og en erythrocytsedimenteringshastighed (ESR) ved 103 mm/time (0-15 mm/time). Hans hæmoglobin faldt derefter og nåede sin nadir på 8,3 g/dL på 3.hospitalsdag. Kemier viste serumkreatinin ved 0,7 mg/dL (0,5–1,2 mg/dL), lactatdehydrogenase 441 U/L (112-225 U/L), aspartataminotransferase 306 U/L (<38 U/L), alaninaminotransferase 343 U/L (<41 U/l), alkalisk phosphatase 117 u/l (40-129 u/l), albumin 2, 9 g/dl (3, 4-4, 8 g/dl), total bilirubin 3.8 mg/dL (0,1–1,0 mg/dL) og direkte bilirubin 2,9 mg/dL (0-0, 3 mg/dL). Ferritin var markant forhøjet ved 4542 ng/mL (30-400 ng/mL). Triglycerid var 125 mg/dL (<200 mg/dL). Koagulationsstudier viste PT-INR ved 1,61, PT 20,0 sekunder (12,5–14,9 sekunder), aPTT 78,5 sekunder (24,6–33,4 sekunder), D-dimer 13,02 liter/mL (<0,50 liter/mL) og fibrinogen 534 mg/dL (190-450 mg/dL), hvilket gav en dissemineret intravaskulær koagulation (DIC) score ved 6, i overensstemmelse med åbenlys dic . Urinalyse indikerede ikke infektion. CT viste bilateral pleural effusion, mild splenomegali og en lille mængde ascites. 3,375 gram IV hver 8.time og vancomycin 1 gram IV hver 12. time samt intravenøs hydrocortison 100 mg hver 8. time. I betragtning af trombocytopeni og alvorlig leversygdom i forbindelse med potentiel tick-eksponering blev empirisk behandling med doksycyclin 100 mg IV hver 12.time forfulgt. To sæt negative blodkulturer og unremarkable transthoracic ekkokardiogram udelukket endokarditis. Urinhistoplasma antigen blev ikke påvist. Perifert udstrygning viste ikke intracytoplasmatiske morulae. Serologierne for E. chaffeensis og R. rickettsii var negative ligesom for hepatitis B, hepatitis C og HIV. Knoglemarvsbiopsi afslørede ikke tegn på hæmofagocytose eller hæmatologisk malignitet. ANA var positiv ved 1/1250 fortynding (plettet mønster), mens dobbeltstrengede DNA -, Smith -, Ro -, La-og RNP-antistoffer var negative. C3 og C4 var henholdsvis 73 mg/dL (90-180 mg/dL) og 7 mg/dL (10-40 mg/dL). Lupus anticoagulant was detected based on hexagonal phase phospholipid dilution assay and dilute russell viper venom time, as were Cardiolipin IgG 30 GPL (0–14 GPL), Cardiolipin IgM 128 MPL (0–12 MPL), Cardiolipin IgA 133 APL (0–11 APL), Beta-2 Glycoprotein IgM > 150 SMU (<20 SMU), and Beta-2 Glycoprotein IgA 54 SAU (<20 SAU). Nonetheless, there was no evidence of thromboembolic disease on CT of chest/abdomen/pelvis, and peripheral blood smear did not show microangiopathic picture. Antineutrofil cytoplasmatisk antistof var negativt, ligesom rheumatoid faktor, cyklisk citrullineret antistof og kryoglobulin. Patienten blev samlet diagnosticeret med Still ‘ s sygdom med serositis, hepatitis og DIC og blev startet på intravenøs methylprednisolon 1 gram dagligt i 3 dage såvel som Anakinra 100 mg kvm dagligt. Hans generelle tilstand blev signifikant forbedret, og han blev udskrevet den 9.hospitalsdag på Anakinra og et aftagende forløb af prednison. Efter hans udskrivning blev natural killer (NK) celler rapporteret at være uopdagelige i hans perifere blod. Blodprøve til opløselig IL-2-receptor blev sendt den 5.hospitalsdag, som var mildt forhøjet ved 1598 enheder/mL (45-1105 enheder/mL). Derfor opfyldte han 5 ud af 8 kriterier for hæmofagocytisk lymfohistiocytose (HLH); feber, splenomegali, bicytopeni, hyperferritinæmi og ingen NK-celle . Uanset hvad forsvandt bicytopeni, leversygdom og koagulopati på to måneder uden HLH-specifik behandling. Det øgede ferritin og ESR forbedredes signifikant på 6 uger ved henholdsvis 192 ng/mL og 24 mm/time. I løbet af steroid tilspidsning udviklede patienten en flare af polyarthritis. Som sådan blev methotreksat tilføjet og tillod ham at aftage prednison. Imidlertid ophørte han efterfølgende selv Anakinra og begyndte at udvikle tilbagevendende opblussen af gigt. Da han ikke ønskede at genoptage selvinjektion af Anakinra, blev han skiftet til mycophenolatmofetil. Siden da har patienten været godt uden større udbrud af arthritis.

3. Diskussion

da vi først evaluerede denne patient, er sepsis vores førende bekymring, og patienten modtog empiriske antibiotika i overensstemmelse hermed. Faktisk kan sepsis og MAS ofte ikke skelnes ud fra de kliniske grunde. Derudover rejste feber, trombocytopeni og hepatitis en bekymring for krydsbåren sygdom, især ehrlichiosis, givet sin potentielle eksponering, og som sådan modtog han empirisk doksycyclin. Ikke desto mindre, omfattende oparbejdning af smitsomme sygdomme afslørede ikke inklusive blodkulturer, ekkokardiogram, perifert blodudstrygning, og serologier for E. chaffeensis og R. rickettsia. Desuden forbedredes patientens samlede kliniske tilstande i forbindelse med immunsuppression, hvilket gør infektiøs etiologi usandsynlig.

når infektionssygdom blev udelukket, var en opblussen af Still ‘ s sygdom vores førende differentielle diagnose i betragtning af den allerede eksisterende sygdom præget af feber, ondt i halsen, seronegativ arthritis og evanescent udslæt samt leukocytose, serositis, hepatitis og koagulopati på den aktuelle præsentation. Han blev senere fundet at have uopdagelige NK-celler og forhøjet opløselig IL-2-receptor og opfyldte således 5 ud af 8 kriterier for HLH: feber, splenomegali, bicytopeni, hyperferritinæmi og ingen NK-celle . Leukocytosen afspejlede sandsynligvis en samtidig opblussen af Still ‘ s sygdom og gjorde SLE mindre sandsynlig på trods af de serologiske fund som beskrevet nedenfor. Vores patient havde ikke hepatomegali eller lymfadenopati, som er relativt almindelige, men ikke nødvendigvis til stede i MAS , og HLH-2004-kriterierne er ikke afhængige af disse funktioner . Ligeledes blev hæmofagocytose ikke observeret i knoglemarven; det er dog vigtigt at huske på, at hæmofagocytisk billede kun blev noteret hos 70% af patienterne i en nylig retrospektiv sagsserie . Faktisk kræver diagnosen HLH ikke nødvendigvis tilstedeværelsen af hæmofagocytose i knoglemarven . En stor udfordring i diagnosen af MAS hos voksne patienter med reumatisk sygdom er manglen på endelige klassificeringskriterier i denne specifikke population. I denne forbindelse skal det undersøges, om HLH-2004-kriterierne kan ekstrapoleres til MAS. Vores sag opfyldte de seneste klassificeringskriterier for MAS foreslået af Ravelli et al. og Kostik et al. ; det er dog vigtigt at huske på, at disse kriterier blev udviklet til pædiatrisk population, det vil sige sJIA, men ikke for voksen-onset Still ‘ s sygdom .

der var serologiske træk, der minder om SLE, herunder ANA, APLA og hypokomplementæmi. Imidlertid vil konstellationen af kliniske træk forud for den aktuelle præsentation, herunder feber, ondt i halsen og evanescent erythematøs udslæt, såvel som den neutrofile leukocytose hellere pege på Still ‘ s sygdom end SLE . Med hensyn til de serologiske fund er det vigtigt at huske på, at TNF-blokerende midler inducerer en lang række autoantistoffer, herunder ANA og Apla . Derudover rapporterede en anekdotisk sagsserie en høj forekomst af Apla i Still ‘ s sygdom . I betragtning af sværhedsgraden af multiorgan-sygdom var katastrofalt antiphospholipidsyndrom en vigtig differentieret diagnose. Der var imidlertid ingen tegn på tromboembolisk sygdom på CT-brystet/maven/bækkenet, og hans perifere blodudstrygning viste ikke mikroangiopatisk billede. Mens han viste sig at have hypokomplementæmi, var der ingen tegn på immunkompleksdrevet patologi såsom glomerulonephritis, hvilket sammen med sværhedsgraden af hepatitis førte os til at begrunde, at hypokomplementæmi sandsynligvis afspejlede reduceret komplementproduktion i forbindelse med leversygdom.

hans arthritis havde været i remission på etanercept, og tidligere åbne forsøg antyder effekten af TNF-blokerende terapi ved Still ‘ s sygdom . Derudover, hans multiorgan sygdom løst på steroid og Anakinra uden HLH-specifik behandling. Vi konkluderer kollektivt, at fuldblæste manifestationer af Still ‘s sygdom var blevet delvist maskeret af tidligere TNF-blokerende Terapi, og at ophør af TNF-blokerende middel og den katastrofale begivenhed, det vil sige motorcykelulykke, sandsynligvis afslørede en opblussen af Still’ s sygdom, der kulminerede i MAS.

det oprindelige paradigme for primær versus sekundær HLH er for nylig blevet udfordret, da et stigende antal beviser peger på den overlappende genetiske baggrund mellem MAS og familiær HLH . Ikke desto mindre er det godt accepteret, at der er visse medicinske tilstande, der prædisponerer en patient for HLH, herunder infektion, lymfoid malignitet og reumatisk sygdom, især sJIA og Still ‘ s sygdom. Det er sandsynligt, at triggerspecifik eller underliggende sygdomsspecifik terapi er den mest væsentlige komponent i behandlingen og undgår behovet for HLH-styret protokol, såsom HLH-94 eller HLH-2004, i de fleste tilfælde i denne kategori af HLH. En sådan hypotese er imidlertid ikke blevet grundigt undersøgt til dato, hvilket gør optimal terapeutisk tilgang til MAS uklar. Med hensyn til Mas i indstillingen af Still ‘ s sygdom er vellykket behandling med intravenøs immunoglobulin, metotreksat, cyclosporin eller cyclophosphamid med/uden steroid rapporteret i anekdotiske tilfælde . Imidlertid er de fleste af disse lægemidler globalt immunsuppressive, og deres virkninger uden for målet fører til betydelig sygelighed og dødelighed hos en stor del af patienterne. Derfor har det været et udækket behov for præcist at definere sygdomsmekanismer og udvikle minimalt toksiske målspecifikke terapeutiske midler til pleje af Still ‘ s sygdom og relaterede MAS. Serum fra sJIA-patienter inducerede transkriptionen af IL-1 i perifere mononukleære blodceller . En voksende mængde beviser kaster lys over IL-1 ‘s fremtrædende rolle som drivkraft for sJIA såvel som Still’ s sygdom . Yderligere, vellykket anvendelse af IL-1-signalblokade, såsom Anakinra, er i stigende grad rapporteret hos dem med MAS sekundært til sJIA . I HLH opreguleres gener forbundet med IL-1-signalvej . Ikke desto mindre er IL-1 ‘ s nøjagtige rolle i patogenesen af MAS forblevet uklar . sJIA og Still ‘ s sygdom deler mange kliniske, laboratorie-og immunopatologiske træk og skelnes udelukkende ud fra begyndelsesalderen. Efter vores bedste viden er der imidlertid kun rapporteret om vellykket behandling med IL-1-blokade i tre tilfælde af MAS i forbindelse med Stills sygdom hos voksne . Vores patient modtog Anakinra samtidig med højdosis steroid. Som sådan kan man hævde, at hans kliniske forbedring kunne have været tilskrevet kombinationen af de to lægemidler eller steroid. Vi vil dog gerne påpege, at han led tilbagevendende udbrud af arthritis, når han selv havde afbrudt Anakinra. Således begrunder vi, at IL-1 sandsynligvis spillede en vigtig rolle i hans sygdom. Endelig er det plausibelt, at visse patienter med MAS kan drage fordel af HLH-rettet behandling i modsætning til IL-1-blokade selv i indstillingen af Still ‘ s sygdom. For nøjagtigt at identificere sådanne patienter skal vi afvente fremtidige undersøgelser, der belyser biomarkører, der indikerer opreguleret IL-1-signaleringskaskade i denne population samt korrelation af sådanne biomarkører til klinisk respons på IL-1-blokade.

sammenfattende understreger vores sag ikke kun IL-1 ‘s kritiske rolle i patogenesen af Still’ s sygdom, men tilføjer også yderligere bevis for forestillingen om, at MAS er en iboende egenskab ved Still ‘ s sygdom ved at demonstrere, at begge sygdomme sandsynligvis deler IL-1-drevet inflammatorisk vej som en almindelig sygdomsmekanisme.

konkurrerende interesser

forfatterne erklærer, at de ikke har nogen konkurrerende interesser.