abstrakt

neuropeptider driver en bred mangfoldighed af biologiske handlinger og formidler flere regulatoriske funktioner, der involverer alle organsystemer. De modulerer intercellulær signalering i de centrale og perifere nervesystemer såvel som krydssamtalen mellem nervøse og endokrine systemer. Faktisk kan neuropeptider fungere som peptidhormoner, der regulerer fysiologisk homeostase (f. eks. vandbalance, glukosemetabolisme, smerte og respons på stress), neurobeskyttelse og immunmodulation. Vi sigter her mod at beskrive de nylige fremskridt med hensyn til den rolle, som neuropeptider udøver i kontrollen af autofagi og dens molekylære mekanismer, da stigende beviser indikerer, at dysregulering af autofagisk proces er relateret til forskellige patologiske tilstande, herunder neurodegeneration, metaboliske lidelser, og kræft.

1. Neuropeptider

sekretoriske peptider er korte kæder af aminosyrer bundet sammen via peptidbindinger, der primært fungerer som signalmolekyler hos dyr. I 1970 ‘ erne blev der fundet et endogent peptid i nerveceller, og udtrykket neuropeptider blev derefter introduceret . Efter mange års intens forskning er der en generel enighed om, at neuropeptider er bredt fordelt over det centrale og perifere nervesystem; de fungerer almindeligvis som komplementære signaler til” klassiske ” neurotransmittere for at finjustere neurotransmissionen og derved kontrollere balancen mellem ophidselse og hæmning . Neuropeptider kan være costored eller alternativt kan eksistere sammen med andre messenger molekyler, som for eksempel med en eller endda to små klassiske neurotransmittere, i forskellige cellulære rum. Det er en generel regel, at når et peptid og en klassisk sender eksisterer sammen, formidler førstnævnte langvarige reaktioner og sidstnævnte kortvarige synaptiske begivenheder i målcellerne. Da neuropeptider hovedsageligt er til stede i neuroner og gliaceller, men også udtrykkes bredt i ikke-naturlige celler og væv/organer, det vil sige endokrine og immunsystemer, spænder deres funktioner fra neuromodulatorer, neurohormoner/hormoner og immunmodulatorer til vækstfaktorer . I dette scenarie, neuropeptider kan virke i krydssnak blandt nervøse, endokrine, og immunsystem gennem neurokrin, parakrin, autokrin, og endokrine manerer påvirker således de postsynaptiske celler og store målområder; af interesse kan de samme peptider deltage i cellulær kommunikation gennem forskellige modaliteter. Kemisk har neuropeptider en mindre kompleks tredimensionel struktur og er mindre (3-100 aminosyrerester lange) end normale proteiner, men er større end klassiske neurotransmittere. Mere end 100 forskellige neuropeptider er i øjeblikket beskrevet i cellesignalering (http://www.neuropeptides.nl).

næsten alle peptidergiske receptorer tilhører superfamilien af heterotrimeriske G-proteinkoblede receptorer (GPCR ‘ er), som er karakteriseret ved tilstedeværelsen af 7 transmembrane domæner; men der er nogle undtagelser, såsom den ionotrope receptor for Fmrfamid og to neurotensinreceptorer . Af interesse udfordrer nylige beviser det centrale princip, at GPCR-aktivitet induceret af neuropeptider udelukkende stammer fra cellemembranniveau . Almindeligvis er der flere receptorundertyper for en given peptidligand, og mange naturligt forekommende peptider udviser en høj grad af promiskuitet på tværs af GPCR ‘ er .

2. Autophagy, en kort visning

Autophagy er en evolutionært konserveret membranproces involveret i udskiftning af cellekomponenter i både konstitutive og kataboliske forhold, hvorigennem det spiller vigtige roller i cellefunktioner, herunder udvikling, betændelse, stofskifte og aldring. Autofagisk proces virker på en fysiologisk måde for at nedbryde cytoplasmatiske bestanddele, proteiner, proteinaggregater og hele organeller, som er opslugt i autofagosomer, som derefter smelter sammen med lysosomer for at danne autolysosom til nedbrydning . Autofagiens rolle strækker sig imidlertid ud over den generelle fjernelse/genanvendelse af beskadigede elementer til mange specifikke homeostatiske og patologiske processer .

den mest udbredte form for autofagi er makroautofagi, normalt simpelthen benævnt autofagi, som er kendetegnet ved membraner, der gradvist vokser i størrelse for at generere dobbeltmembranstrukturer (dvs.autofagosomer). Dette involverer tre hovedtrin: initiering, nucleation og ekspansion . Autophagosomer genkender og sekvestrerer cellulær Last, det vil sige organeller, lille del af cytosol eller proteinaggregater, der er blevet mærket af autofagiadaptere . Lasten nedbrydes derefter af lysosomale hydrolaser. Cellulær lastgenkendelse kan afhænge af allestedsnærværende, selvom ikke-udstødt gods også ryddes ved autofagi . Den molekylære signalvej, der fører til autophagy, er meget kompleks og reguleret af autophagy-relaterede gener (ATG ‘ er), mange af dem blev først identificeret fra gær, som er forbundet med dannelsen af autophagosomer. ATG-komplekser styres også af flere signalveje, der finjusterer autofagi for at regulere tempoet i autophagosomdannelse. Forskellige nylige anmeldelser har i vid udstrækning rapporteret den detaljerede beskrivelse af den autofagiske proces og dens regulering .

for en passende fortolkning af dataene måles autofagi ved flere analyser og overvåges dynamisk over tid for at vurdere, om autofagiske substrater har nået lysosomet / vakuolen, og om de er blevet nedbrudt eller ej . For eksempel er klyngen af mikrotubuli-associeret protein 1 let kæde 3 (LC3) protein, en homolog af gærproteinet Atg8 og dets tilknytning til autophagosomemembraner blevet etableret som nyttigt tegn til overvågning af autofagi, da LC3 til stede i autophagosommembranen genkender autofagiske receptorer/adaptere af cargos . Under autofagi rekrutteres den cytoplasmatiske form af LC3-i (18 kDa) til fagoforer, hvor LC3-II (16 kDa) genereres ved proteolyse og lipidering ved C-terminalen. Således korrelerer LC3-II-dannelsen positivt med antallet af autophagosomer . Imidlertid kan lipidering og klyngedannelse af LC3 være resultatet af både induktion og undertrykkelse af autolysosomal modning. I denne henseende er et centralt punkt i autofagiundersøgelser, at der er forskel på overvågning af de autofagiske elementer (antal eller volumen af autofagosomer/autolysosomer) og måling af autofagisk strømning under autofagisk proces, som for eksempel mængden og hastigheden af last sekvestreret og nedbrudt .

i begyndelsen blev autofagi betragtet som en ikke-selektiv nedbrydningsmekanisme, men nu er det klart, at selektive former for autofagi forekommer . Afhængig af celletype kan induktion eller undertrykkelse af autofagi udøve beskyttende virkninger, og ændret autofagi er relateret til flere patologier, herunder kræft, nervesystemsygdomme, neurodegenerative sygdomme, infektionssygdomme og metaboliske eller endokrine sygdomme . Af varsel er autofagi afgørende for overlevelsen af neurale celler, da basal autofagi kan forhindre akkumulering af unormale proteiner, som kan forstyrre neurale funktioner, der fører til neurodegeneration . Autofagi er også vigtig for at imødekomme den komplicerede arkitektur af neuroner og deres ikke-opdelende tilstand ; inden for det endokrine system spiller autofagi en kritisk rolle i kontrollen af intracellulære hormonniveauer, der er målrettet mod både de sekretoriske granuler og de hormonproducerende organeller .

3. Neuropeptidergiske systemer i autofagi

Vi har her fremhævet nylige fund, der giver information om neuropeptidhandlinger til regulering af autofagi (tabel 1) med vægt på deres signalfunktioner og patofysiologiske rolle. Da neuropeptider hovedsageligt er til stede i centralnervesystemet, men også er bredt udtrykt og aktive i ikke-naturlige celler og perifere væv/organer, er deres handlinger rapporteret i et bredt spektrum af mål. Dette kan også repræsentere en forvirrende faktor, da neuropeptider ofte mangler specificitet på cellulære niveauer, da deres signaler har flere funktioner.

3.1. Hypofyse adenylatcyclase-aktiverende polypeptid

hypothalamiske neuroner er kendt for at syntetisere flere neuropeptider med en række centrale og perifere funktioner . Blandt dem er hypofyseadenylatcyclaseaktiverende polypeptid (PACAP) et medlem af den vasoaktive intestinale peptid/secretin/glucagon-familie af peptider. I nervesystemet fungerer PACAP som et multifunktionelt peptid, der regulerer neurotransmission, hormonel sekretion, neuronal overlevelse, neurobeskyttelse og neuroimmune reaktioner . Peptidet er også et potent antiapoptotisk, antiinflammatorisk og vasodilaterende stof.

det er blevet observeret , at PACAP har beskyttende virkninger i dyremodeller af Parkinsons sygdom (PD), en kronisk og progressiv lidelse, der primært er karakteriseret ved det selektive tab af dopaminerge neuroner i substantia nigra pars compacta, hvilket fører til et dopaminunderskud i striatum. Stigende beviser tyder på, at dysregulering af autofagi resulterer i akkumulering af unormale proteiner og/eller beskadigede organeller, som almindeligvis observeres i neurodegenerative sygdomme, herunder PD, skønt hvorvidt en sådan dysregulering af autofagi er årsagen eller konsekvensen af PD-patologi forbliver uklar . LC3-II-niveauer viste sig at være forhøjede i substantia nigra pars compacta og amygdala af PD-hjerneprøver; derudover blev lysosomale proteiner reduceret, hvilket antydede en forbindelse mellem en defekt i autofagi og PD . Talrige undersøgelser i både in vitro og in vivo dyremodeller rapporterede, at anvendelsen af autofagiaktivatorer nedsætter dopaminerg neurodegeneration, hvilket understøtter de potentielle terapeutiske virkninger af autofagimodulatorer i PD, selvom andre undersøgelser også rapporterer den mulige skadelige rolle autofagi . Af interesse prædisponerer inaktivering af autofagi ved at slette autofagigenet Atg7 dyr til PD-lignende patologi . Omvendt er det for nylig blevet påvist, at opreguleringen af atg7 øger autofagi og er skadelig for dopaminerge neurons overlevelse . Produkter af Atg7 er afgørende for aktiveringen (lipidering) af LC3 . I In vitro og in vivo viste eksperimentelle modeller af PD og PACAP ikke kun antiapoptotiske , men også antiautofagiske egenskaber, da de nedsatte autofagisk vakuoldannelse og lipiderede LC3-niveauer og ekspressionen af det autofagosomale lastprotein p62, som tjener som en forbindelse mellem LC3 og allestedsnærværende substrater. PACAP understøttede også den korrekte mitokondriefunktion i neuroner , der er forpligtet til at dø, hvilket antyder dens beskyttende rolle under den afvigende mitofagi induceret af PD.

3.2. Stof P

Stof P (SP) tilhører tachykininer familie, som omfatter neuropeptider udtrykt i neuronale og I ikke-neuronale celler såvel som I ikke-innerverede væv . Blandt sine flere roller var SP for nylig forbundet med øget autofagi i musemodeller af kronisk psykologisk stresstilstand . Især øgede SP hudniveauerne af LC3-II og beclin-1, pattedyrsortologen af gær Atg6 involveret i autophagosomdannelse og modning . Af varsel blev SP også vist at aktivere hyperaktiv blære afferent signalering ved LC3-II-medieret autofagi . Disse resultater forbliver imidlertid kontroversielle, da autophagosomomsætningen ikke blev undersøgt.

3, 3. Agouti-relateret peptid og Proopiomelanocortin peptider

individuelle hypothalamiske neuronale populationer kan kontrollere kroppens homeostase, neuroendokrine output og fodringsadfærd . Især frigiver neuroner i den bueformede kerne i hypothalamus specifikke neuropeptider, der regulerer fodring. Nogle af dem øger fødeindtaget, såsom oreksigen agouti-relateret peptid (AgRP); nogle andre handler i fodring undertrykkelse, som anoreksigenisk proopiomelanocortin (POMC) syntetiseret af POMC neuroner.

flere beviser tyder på en rolle autofagi i neuropeptidergisk regulering af fødeindtagelse og energibalance, og at reguleringen af hypotalamisk autofagi kunne blive en effektiv intervention under tilstande som fedme og det metaboliske syndrom. Tabet af Atg7 i AgRP-neuroner reducerede AgRP-niveauer, fødeindtagelse (især refeeding respons på faste) og fedme . I modsætning hertil øgede sletning af ATG7 i POMC-neuroner fødeindtagelse og kropsvægt . Lignende resultater blev opnået i fravær af Atg12, men ikke atg5 . Derudover reducerede selektivt tab af autofagi (dvs .tab af atg7) i POMC-neuroner niveauet af det LARP-melanocytstimulerende hormon (et aktivt derivat af POMC), øget kropsvægt og øget fedme og glukoseintolerance sandsynligvis kontrollerende energibalance. Disse metaboliske svækkelser var forbundet med en ophobning af p62-positive aggregater i hypothalamus og en forstyrrelse i modningen af POMC-holdige aksonale fremspring . Det er for nylig blevet vist, at autofagi i hypothalamiske cellelinjer, der blev udsat for lav glukosetilgængelighed, blev induceret via aktiveringen af proteinkinase AMPK, som regulerer pattedyrsmålet for rapamycin (mTOR) vej , en af de vigtigste opstrøms hæmmere af den autofagiske proces, efterfulgt af nedsat POMC-ekspression . Af interesse nedskydningen af AMPK i den bueformede kerne af musehypothalamus fodret med fedtfattig diæt nedsat autofagisk aktivitet og øget POMC-ekspression, hvilket fører til en reduktion af fødeindtagelse og kropsvægt . Følgelig blev svækkelsen af POMC-afledt produktion af adrenocorticotropinhormon korreleret med induktionen af endoplasmatisk retikulumspænding og autofagi i hypofysen hos saccharoserige diætbehandlede rotter; bemærkelsesværdige disse virkninger vendes ved moderat træning, som har en gavnlig rolle i insulinresistens . Tilsammen giver disse data bevis for, at autofagi i POMC/AgRP-neuroner er påkrævet til normal metabolisk regulering, neural udvikling og kontrol med fodring.

3, 4. Neuropeptid Y

næringsstofmangel (eller kaloriebegrænsning) kan stimulere autofagi og det oreksigeniske peptid neuropeptid Y (NPY) i hypothalamiske og kortikale neuroner . NPY er en af de mest rigelige neuropeptider i hjernen og udøver (gennem dets receptorer, kaldet Y1 til 6) en vigtig rolle i mange fysiologiske funktioner såsom fødeindtagelse, energihomeostase, døgnrytme, kognition, stressrespons, neurogenese og neurobeskyttelse .

i musens hypothalamiske neuronale cellelinie og i rottedifferentierede hypothalamiske neurale celler øgede NPY neuronal autofagisk strømning som vist ved analysen af LC3-II omsætning, faldet i p62 og stigningen i antallet af autofagosomer og autolysosomer . Denne effekt udøves ved aktivering af Y1-eller Y5-receptorer. Signalvejen forbundet med induktion af autofagi af NPY involverede aktivering af forskellige proteinkinaser, herunder PI3K, ERK1/2-MAPK og PKA. Den NPY-inducerede autofagiske flusstimulering blev bekræftet i mus hypothalamus ved in vivo overekspression af NPY i bueformet kerne . Desuden stimulerer NPY i rotte kortikale neuroner autofagi (dvs .stigningen af LC3-II og faldet i P62-ekspression) sandsynligvis gennem inhibering af mTOR-aktivitet. Hos mus fodret med fedtholdig diæt nedsatte sletningen af AMPK-aktivitet i den bueformede kerne i hypothalamus autofagi og NPY-ekspression, hvilket reducerede fødeindtagelse og kropsvægt . Følgelig blev autofagi induceret i hypothalamiske cellelinjer via aktiveringen af proteinkinase AMPK, modulerende mTOR-signalering og stigende NPY-niveauer .

da både autofagi og NPY-niveau falder med alderen, blev strategier til fremme af autofagi og stigning NPY, inklusive kaloribegrænsningen, foreslået at producere beskyttende virkninger, der forsinker svækkelserne forbundet med lang levetid . Modulerende hypothalamus autofagi kan også have konsekvenser for at forebygge fedme og metabolisk syndrom af aldring . Endelig udøvede NPY en neuroprotektiv virkning i striatum og cerebellum af to musemodeller af spinocerebellar ataksi type 3 , en sygdom karakteriseret ved autofagiske defekter. Forfattere foreslog således, at denne handling kan være relateret til en aktivering af protein clearance mekanismer såsom autofagi, selvom yderligere data er obligatoriske for at understøtte denne hypotese . Samlet set fortjener NPYS potentiale til at forsinke neurodegeneration gennem autofagistimulering som en strategi til at fjerne unormale, forkert foldede proteiner, der forårsager neurodegenerative sygdomme, at blive undersøgt detaljeret.

3, 5. Ghrelin og Leptin

Ghrelin er et peptid, der primært produceres i maven og udskilles i det systemiske kredsløb. Det udviser forskellige biologiske handlinger såsom regulering af fødeindtagelse, gastrointestinal motilitet og energihomeostase . Adipokin leptin, “mæthedshormonet”, er et peptid fremstillet af fedtceller, der hjælper med at regulere energibalancen . Ghrelin,” sult hormon, ” og leptin handlinger er imod. Begge hormoner fungerer som neuropeptider i hypothalamus, der regulerer fodring.

nylige beviser tyder på, at ghrelin reducerede museleverfibrose, og denne begivenhed korrelerer med faldet i LC3-II og en stigning i P62-ekspression i fibrotisk levervæv . Ghrelin fremmede også kardiomyocytoverlevelse og størrelsesvedligeholdelse under hjertedysfunktion ved at undertrykke den overdrevne autofagi, som demonstreret ved faldet i LC3-II niveauer og autofagiske vakuoler. Denne effekt er parallel med opreguleringen af mTOR-vej, som sandsynligvis virker på en AMPK-undertrykt og p38-MAPK-aktiveret måde . I modsætning hertil stimulerede ghrelin insulinniveauer i skeletmuskler hos diabetiske mus og gendannede således den undertrykte mTOR-afhængige autofagi . Følgelig inhiberede ghrelin i humane ovariepitelcarcinomceller mTOR, forbedrede LC3-II niveauer og inducerede følgelig apoptose . Tilsvarende synergi under kaloriebegrænsning ghrelin og NPY i rotte kortikale neuroner, stimulerende autofagisk strømning ved inhibering af mTOR . Da autofagiforstyrrelser forekommer i aldring og aldersrelaterede neurodegenerative sygdomme, indikerer virkningerne af NPY og ghrelin på autofagiaktivering et terapeutisk potentiale til at forsinke aldringsprocessen. Som reaktion på kaloriebegrænsning steg væksthormon (GH) og lever LC3-II for at opretholde blodsukkerniveauet; ghrelin fremmer GH-sekretion, hvilket antyder en mekanisme til peptidets antihypoglycæmiske rolle i fastede, fedtudtømte mus .en afgørende rolle for autofagi blev for nylig rapporteret i leptin-induceret proliferation af lever-og brystkræftceller ved hjælp af både in vitro-og ksenograft-modeller . Især forårsagede leptin aktivering af autofagi og autofagosomdannelse via opregulering af p53 / Ræve3-aksen, hvilket favoriserede tumorvækst og sandsynligvis tumorinvasion. Derudover har levertilstanden hos leptin-mangelfulde overvægtige mus været forbundet med en blokade af autofagi, selvom data er kontroversielle, og der mangler en måling af autofagisk strømning/autofagosomdannelse . Af interesse er det faktum, at leptin inducerer autofagi og virker i patogenesen af fedme, muligheden for en rolle, der forbinder fedme og udviklingen af kræft forårsaget af leptinproduktion.

3, 6. Somatostatin, Oreksin A og Gastrin-frigivende peptid

andre neuropeptider foreslås at være involveret i kræftinitiering og progression gennem modulering af autofagi. Somatostatin eller somatotropinfrigivelseshæmmende faktor (SRIF) er et lille peptid, der Klassisk betragtes som den vigtigste endogene hæmmer af GH fra hypothalamus . SRIF er til stede i mange regioner i det centrale og perifere nervesystem, men også i perifere ikke-neuronale væv, såsom mave-tarmkanalen, endokrine organer og celler i immunsystemet . Funktionelt virker SRIF som neurotransmitter / neuromodulator og udfører hæmmende handlinger på udskillelsen af mange biologisk aktive stoffer . Somatostatinanaloger er den nuværende grundpille behandling for akromegali og gastroenteropankreatiske neuroendokrine tumorer . Det er for nylig blevet foreslået, at præoperativ behandling med srif-agonister hos patienter med akromegali øgede autofagi og nedsat celleproliferation i eks vivo prøver af GH-udskillende adenomer . Især bestemte srif-behandling et signifikant fald i immunopositiviteten af beclin-1 og en stigning i ATG-5-farvning, hvilket er en faktor, der inducerer LC3-II og autophagosomdannelse .hypocretiner er hypotalamiske neuropeptider, der regulerer ophidselse, vågenhed og appetit . Oreksin A har vist sig at inducere dannelsen af autofagiske vakuoler, lipideringen af LC3-II og stigningen i beclin-1-ekspression i humane tyktarmscancerceller . De oreksin a-inducerede virkninger opstod gennem opregulering af Erk-vej. Derudover udtrykkes det intestinale neuropeptid kaldet gastrinfrigivende peptid og dets receptor i neuroblastomceller og fremmer angiogenese, tumorigenese og metastatisk potentiale. Bemærkelsesværdigt, forbedret mTOR-afhængig autofagi blokeret angiogenese via nedbrydning af gastrinfrigivende peptid .

3, 7. Angiotensin II

den angiogene proces og vaskulær endotelstatus involverer rollen som angiotensin II (Ang-II), et perifert hormon, der øger blodtrykket gennem vasokonstriktion. Ang-II fungerer også som et neuropeptid i centralnervesystemet og er involveret i neuronal dysfunktion .

forskellige undersøgelser antydede, at autofagi har en beskyttende virkning på vaskulær skade på grund af Ang-II, da det er i stand til at fjerne beskadigede mitokondrier og andre cellulære organeller. For eksempel i humane navlestrengs vaskulære endotelceller inducerede Ang-II celleforældelse og apoptose og øgede antallet af autophagosomer, LC3-II og beclin-1 ekspression . Ang-II øgede også autofagisk strømning i vaskulære glatte muskelceller gennem produktion af mitokondrie reaktive iltarter . I nyren øgede Ang-II autophagosomantallet af podocyt og ekspressionen af autofagiske gener, såsom LC3-II og beclin-1, via dannelsen af reaktive iltarter . Autofagi kan således også have en rolle i at forhindre progression af proteinuri. I dyrkede neonatale rotte ventrikulære kardiomyocytter er det blevet rapporteret, at Ang-II-stimuleret kardiomyocythypertrofi opregulerede ekspressionen af LC3-II såvel som antallet af autofagiske vakuoler og inhiberingen af Ang-II-inducerede effekter på autofagi er blevet foreslået for at beskytte mod patologisk myokardiehypertrofi . I denne henseende skal det bemærkes, at der er rapporteret om en dobbelt rolle af Ang-II ved hjertesvigt forbundet med autofagimodulation, da nogle forfattere antydede, at autofagiaktivering svækkede Ang-II-induceret hypertrofi og omvendt .

3, 8. Intermedin, Urocortin 1 og hjerne natriuretisk peptid

Intermedin (eller adrenomedullin 2) er et POMC-afledt neuropeptid produceret af hypothalamus, hypofyse og flere perifere vævsceller med mange fysiologiske funktioner . En rolle af intermedin i dæmpning af myokardieinfarkt implicerer stigningen i LC3-II i en rottemodel af iskæmisk hjertesvigt, selvom den autofagiske dynamik forbliver uklar . Tilsvarende øgede intermedin lipiderede LC3-og autophagosomtal i hypertrofiske hjerter hos mus og dyrkede celler gennem aktivering af både cAMP/PKA og ERK1/2-MAPK-veje, hvilket førte til faldet i kardiomyocytstørrelse og apoptose .

Urocortin 1, et 40-aminosyrepeptid, der tilhører den kortikotropinfrigivende faktorfamilie, er et andet neuropeptid frigivet i mange områder af hjernen, men også i periferien inklusive hjertevæv . Urocortin 1 er især opreguleret i det usunde hjerte og har en hjertebeskyttende rolle . Af varsel faldt det autofagi og celledød i kardiomyocytter udsat for iskæmi/reperfusionsskade ved at reducere beclin-1-ekspression . Denne effekt involverede aktivering af PI3K / Akt signalvej og krævede ikke ERK1/2-MAPK.

hjerne natriuretisk peptid (eller ventrikulært natriuretisk peptid) er et 32-aminosyre polypeptid, der hovedsageligt udskilles af hjertets ventrikler som reaktion på overdreven strækning af kardiomyocytter, men er også til stede i centralnervesystemet, hvor det repræsenterer et vigtigt neuromodulatorisk system . En caserapportundersøgelse hos en 75-årig mand uden åbenlyst hjertesvigt viste forstørrede plasmaniveauer af hjerne natriuretisk peptid, som kan være ansvarlig for tilstedeværelsen af iøjnefaldende autofagiske vakuoler i kardiomyocytter .

4. Konklusion

den nuværende konsensus er, at autophagys rolle med hensyn til celledød primært er beskyttende . Faktisk forekommer autofagi i de fleste celler på basale niveauer, men øges ofte under ugunstige forhold for at give stressmodstand og fremme celleoverlevelse som en vigtig cytoprotektiv mekanisme. På den anden side kan høje eller overdrevne niveauer af autofagi inducere “autofagi celledød” , et udtryk, der bruges til at beskrive celledød, der undertrykkes ved at nedregulere autofagimaskinen . Som gennemgået her indikerer nylige observationer, selvom de er foreløbige, en rolle for endogene neuropeptider i reguleringen af autofagi, som fortjener at blive undersøgt yderligere. Dette kan give et bedre kendskab til de molekylære mekanismer og funktionelle dynamik i autofagisk proces såvel som dens patofysiologi.det kliniske potentiale af neuropeptider er velkendt, og det er overflødigt at sige, at mangfoldigheden af peptidergiske receptorer og funktionerne ved peptidergisk transmission giver unikke og vigtige åbninger til udvikling af specifikke nye lægemidler . Undersøgelsen af neuropeptider i autofagiens biologi har potentialet til at lette udviklingen af autofagibaserede terapeutiske interventioner , der f.eks. er rettet mod neurodegeneration, metaboliske lidelser, Kræft og infektion med forskellige patogener. For eksempel har urocortiner og andre endogene neuropeptider, såsom vasoaktivt tarmpeptid, adrenomedullin, kortikotropinfrigivende hormon, ghrelin og melanocytstimulerende hormon vist sig at udvise antimikrobielle egenskaber mod Trypanosoma brucei, der fremmer en energisk stofskiftefejl, der udløser autofagisk lignende celledød .

aktivering af autofagi kan være af terapeutisk fordel, selvom der også er omstændigheder, hvor autofagisk induktion tillader patogenese . På grund af sin dobbelte patofysiologiske rolle har autofagi været genstand for intensiv undersøgelse for at få et bedre kendskab til dets molekylære mekanisme og opdage nye terapeutiske mål. I denne henseende til behandling af autofagi-relevante humane sygdomme, både farmakologiske aktivatorer og hæmmere af autofagisk proces er af interesse som potentielle nye lægemiddelkandidater . I denne sammenhæng kan neuropeptidsystemet være en spændende udfordring.

interessekonflikter

forfatterne erklærer, at der ikke er nogen interessekonflikter vedrørende offentliggørelsen af dette papir.

anerkendelser

dette arbejde blev støttet af tilskud fra “Ministero dell’ Strusione, Universit Kurt e Ricerca” (MIUR, PRIN2015) til Davide Cervia.