tekst

et taltegn (#) anvendes med denne post, fordi mindst en form for medfødt bilateral aplasi af vas deferens (CBAVD) er forårsaget af homosygøs eller sammensat heterosygøs mutation i cystisk fibrose transmembran konduktansregulatorgen (CFTR; 602421) på kromosom 7k31. Mutationer i det samme gen forårsager cystisk fibrose (219700).

beskrivelse

medfødt bilateral fravær af vas deferens findes hos mere end 25% af mænd med obstruktiv asoospermi, der involverer en fuldstændig eller delvis defekt af de Ulvkanalderivater. Hos 80% af mænd med CBAVD identificeres mutationer i CFTR-genet (resume af Patat et al., 2016).

genetisk heterogenitet af medfødt Bilateral aplasi af Vas Deferens

se også CBAVDKS (300985) forårsaget af mutation i ADGRG2-genet (300572).

medfødt bilateral aplasi af vas deferens (CBAVD), som fører til mandlig infertilitet, kan forekomme isoleret eller som en manifestation af cystisk fibrose. Kaplan et al. (1968) fandt ud af, at mænd med cystisk fibrose er infertile på grund af svigt i normal udvikling af vas deferens. Oppenheimer og Esterly (1969) konkluderede, at ændringerne i transportkanalerne i det mandlige kønsorgan er ansvarlige for infertilitet og ikke er en udviklingsanomali, men en degenerativ ændring på grund af obstruktion svarende til den, der forekommer i bugspytkirtlen og spytkirtlerne i cystisk fibrose. Augarten et al. (1994) foreslog, at CBAVD-patienter med nyremisdannelser sandsynligvis ikke har cystisk fibrose. De undersøgte 47 CBAVD-patienter ved ultralyd og fandt ud af, at 10 (21%) havde nyre misdannelser og 37 (79%) ikke. I den tidligere gruppe blev der ikke fundet nogen cystiske fibrosemutationer, og svedchloridkoncentrationer var normale. I sidstnævnte gruppe bar 18 patienter (49%) mindst 1 cystisk fibrose-mutation, og svedchlorid var højt i 17 ud af 26 testede (65%).

Dumur et al. (1996) konkluderede med andre, at i modsætning til former for CBAVD ledsaget af renal underudvikling er de fleste tilfælde af CBAVD uden renal agenese relateret til CF. De fandt ud af, at svedtesten er nyttig til at demonstrere forbindelsen, især når genetisk analyse ikke har karakteriseret mutationer på begge alleler af CF-genet.

Schellen og van Straaten (1980) beskrev 4 brødre i alderen 31 Til 42 år med aplasi af vasa deferentia. Ingen forældrenes sammenfald kunne påvises ved en slægtsforskning ‘så langt tilbage som 1750. Der blev ikke fundet nogen tilknyttede abnormiteter. Der var ingen tegn på cystisk fibrose i denne familie.

i en undersøgelse af familier af mænd med asoospermi og ekstrem oligosospermi, Budde et al. (1984) fandt 2 brødre med medfødt aplasi af vasa deferentia. (1985) rapporterede 2 ikke-relaterede mandlige sib-par med bilateral medfødt aplasi af vasa deferentia. Et al. (1989) og Gilgenkrantse et al. (1990) rapporterede berørte familier.

Silber et al. (1990) brugte sæd aspireret fra epididymis hos patienter med medfødt fravær af vas deferens til at befrugte humane oocytter in vitro.

Rigot et al. (1991) pegede på risikoen forbundet med muligheden for, at disse mænd er bærere af en mild form for cystisk fibrose. De havde undersøgt 19 asoospermiske mænd med aplasi af epididymis og vas deferens og fandt ud af, at 8 var heterosygøse for delF508-deletionen (602421.0001), den mest almindelige mutation, der forårsager cystisk fibrose. Alle undtagen 1 havde kronisk bihulebetændelse, og 2 havde svedchloridniveauer tæt på 100 mmol pr. Anguiano et al. (1992) rapporterede lignende fund. De studerede 25 ikke-valgte, uafhængige asoospermiske mænd med CBAVD, de fleste af dem af nordeuropæisk herkomst, der havde præsenteret for en mandlig infertilitetsklinik på et undervisningshospital. Hos 16 (64%) blev der fundet mindst 1 påviselig CF-mutation. Tre af disse 16 mænd viste sig at være sammensatte heterosygoter, hvoraf den ene havde en tidligere ubeskrevet mutation. Dette, foreslog de, repræsenterer en primært kønsfænotype af CF.

Martin et al. (1992) rapporterede 2 brødre med medfødt fravær af vas deferens opdaget i barndommen under reparation af lyskebrok. Vas var fraværende ensidigt i den ene og bilateralt i den anden. Martin et al. (1992) foreslog, at K-forbundet recessiv eller autosomal dominerende mandlig begrænset arv er mere sandsynlig. Alle fædre til berørte mænd bør undersøges for tilstedeværelsen af ensidig CBAVD. Teoretisk set bør kvinder, der bærer et autosomalt dominerende CBAVD-gen, mangle den normale rest af ulvekanalregression (Gartner-kanal), mens disse rester skal være til stede hos kvinder, der bærer et røntgenbundet recessivt gen. Gartner-kanalen er imidlertid klinisk uopdagelig.

se 602421 (f.eks. 602421.0060) for mutationer af CFTR-genet, der er ansvarlig for isoleret bilateralt fravær af vas deferens.

Goshen et al. (1992) beskrev sagen om en 2,5-årig dreng, der viste sig at have fibrøs udskiftning af vas deferens, da kirurgi blev udført for undescended testis og reparation af en indirekte inguinal brok. Et år senere udviklede patienten diarre med steatorrhea, og svedtest afslørede forhøjet chlorid. DNA-undersøgelser viste sammensat heterosygositet for delF508-mutationen og trp1282-til-ter-mutationen (602421.0022).

for at teste hypotesen om commonality af CBAVD og CF, Rave-Harel et al. (1995) begrundede, at 2 brødre med CBAVD kunne forventes at bære de samme 2 CFTR-alleler, mens deres frugtbare brødre forventes at bære mindst en anden allel. Elleve familier blev undersøgt, hvoraf 2 familier med uidentificerede CFTR-mutationer ikke understøttede denne hypotese. I disse familier arvede 2 brødre med CBAVD forskellige CFTR-alleler. Deres frugtbare brødre arvede de samme CFTR-alleler som deres brødre med CBAVD. Resultaterne antydede, at selvom CBAVD i nogle familier er forbundet med 2 CFTR-mutationer, er det i andre familier forårsaget af andre mekanismer, såsom mutationer ved andre loci eller homosygositet eller heterosygositet for delvist penetrerende CFTR-mutationer.

Mercier et al. (1995) analyserede hele kodningssekvensen af CFTR-genet i en kohorte på 67 mænd med medfødt bilateral aplasi af vas deferens, som ellers var sunde. De identificerede 4 nye missense-mutationer: A800G, G149R, R258G og E193K. De viste, at 42% af disse forsøgspersoner var bærere af 1 CFTR-allel, og at 24% var sammensatte heterosygoter for CFTR-alleler. De var således ikke i stand til at identificere tilstedeværelsen af 2 CFTR-mutationer hos 76% af disse patienter. Desuden beskrev de adskillelsen af CFTR-haplotyper i familien af 1 CBAVD-mand; i denne familie viste 2 mandlige SIB ‘ er med identiske CFTR-loci forskellige fænotyper, hvoraf den ene var frugtbar og den anden steril. Dette antydede, at et eller flere yderligere gener er involveret i etiologien af CBAVD.

Chillon et al. (1995) karakteriserede mutationerne i CFTR-genet hos 102 patienter med CBAVD. De analyserede også en DNA-variant (5T-allelen) i en ikke-kodende region af CFTR, der forårsager reducerede niveauer af det normale CFTR-protein. (Undersøgelser af CFTR mRNA i væv fra normale personer har identificeret forskellige mRNA-molekyler, der mangler ekson 4, 9 eller 12. Hvorvidt CFTR mRNA indeholder ekson 9 afhænger af den variable længde af en strækning af thyminrester i intron 8 af CFTR. Denne sekvens, kendt som en polyT sekvens, indeholder 5, 7 eller 9 thyminer (henholdsvis 5T, 7T og 9T alleler). Da 5T-allelen forårsager reducerede niveauer af normalt CFTR-mRNA, synes denne variant sandsynligvis at være involveret i patogenesen af CBAVD.) Hos 19 af de 102 patienter blev mutationer i begge kopier af CFTR-genet fundet, og ingen af disse havde 5T-allelen. En mutation blev fundet i 1 kopi af CFTR hos 54 patienter, og 34 af dem (63%) havde 5T-allelen i det andet CFTR-gen. Der blev ikke fundet CFTR-mutationer hos 29 patienter, men 7 af dem (24%) havde 5T-allelen. Hyppigheden af denne allel i den generelle befolkning er omkring 5%.

Chillon et al. (1995) konkluderede, at kombinationen af 5T-allelen i 1 kopi af CFTR-genet med en cystisk fibrose-mutation i den anden kopi er den mest almindelige årsag til CBAVD. 5T-allelmutationen har en bred vifte af kliniske præsentationer, der forekommer hos patienter med CBAVD eller moderate former for cystisk fibrose og hos frugtbare mænd.

Grangeia et al. (2007) screenede DNA-prøver fra 45 patienter med medfødt fravær af vas deferens ved forskellige molekylære tilgange, herunder screening for de 31 hyppigste CF-mutationer. Denne tilgang identificerede 8 almindelige mutationer blev identificeret hos 40 patienter. Denaturerende gradientgelelektroforese, denaturering af højtydende væskekromatografi og DNA-sekventering identificerede 17 yderligere mutationer, hvoraf 3 var nye. Semikvantitativ fluorescerende multipleks PCR detekterede en 21-kb-sletning (602421.0123) hos 1 individ og bekræftede den sande homosygositet hos 2 individer. Samlet set havde 42 patienter (93,3%) 2 mutationer, og 3 patienter (6,7%) havde 1 mutation påvist.

Sun et al. (2006) analyserede den polymorfe TG-dinukleotid-gentagelse ved siden af 5T-varianten i intron 8 og codon 470 i ekson 10 for at bestemme haplotypen af 5T-varianten i trans. Forfatterne vurderede 12 mænd, der var ramt af medfødt bilateralt fravær af vas deferens og positive for 5T-varianten og fandt, at 10 af 12 havde 12tg-5T-470v haplotype.

Cai et al. (2019) identificerede 23 offentliggjorte undersøgelser vedrørende ensidig fravær af vas deferens og undersøgte hyppigheden af CFTR-varianter og nyreabnormiteter hos disse patienter. Blandt 141 patienter med medfødt ensidig fravær af vas deferens (CUAVD) havde 60 (42,6%; samlet effektstørrelse 0,46) mindst 1 CFTR-variant, hvor 43 (30,5%; samlet effektstørrelse 0,27) havde 1 variant og 17 (12%; samlet effektstørrelse 0,05) havde 2 varianter. Den samlede effektstørrelse CUAVD var 0,04 for F508del og 0,09 for 5T-allelen. Det sammenfattende odds ratio for 5T risiko i CUAVD var 5,79 sammenlignet med normale kontroller og 2,82 sammenlignet med ikke-CAVD infertile mænd. Den samlede forekomst af nyreanomalier var 22% i CUAVD. Den samlede odds ratio for risiko for nyreanomalier blandt CUAVD-patienter var 4,85 sammenlignet med CBAVD-patienter. Cai et al. (2019) konkluderede, at CFTR-varianter er almindelige i CUAVD, og 5T-allelen kan være forbundet med øget CUAVD-risiko. CUAVD-patienter har en høj risiko for nyreanomalier end CBAVD-patienter, men dette er ikke forbundet med CFTR-varianter.