abstrakt

baggrund/mål: hos patienter med kronisk nyresygdom (CKD) streng blodtrykskontrol (BP) er renobeskyttende. Imidlertid kan nyrefordele ved BP-kontrol også afhænge af etiologien af CKD. Vi undersøgte, om vedligeholdelse af BP at target er lige så effektiv hos personer med hypertensive nefropati (HN+) og hos dem med andre nefropatier (HN-). Metoder: vi evaluerede 148 patienter med CKD (trin 3-5) i to besøg med mindst 12 måneders mellemrum. BP blev målt både som kontor BP og 24 timer ambulant blodtryk (ABP). Glomerulær filtreringshastighed (eGFR) blev estimeret med CKD-EPI formel. Hældningen af EGFR-variationen (Kregfr) blev beregnet som: (eGFR1-eGFR0)/måneders opfølgning. Resultater: Kohortkarakteristika var: HN-(n=82) og HN+ (n=66), Alder (71 liter 9 vs 74 liter 9 år; p=0,09); prævalens af diabetes (57 vs 43%; p=0,19); gennemsnitlig opfølgning (19 liter 7 vs 21 liter 9 måneder; p=0,3). HN-og HN+ var ikke forskellige med hensyn til både baseline-eGFR (34-18-vs. 35-14 ml/min; p=0,97) og-0,00-0,53-vs. -0,06-0,35 ml/min/måned, p=0,52). Andelen af patienter med BP at target ved begge besøg var ens i HN – og HN+ (Kontor BP: HN – 18% og HN+ 27%; p=0,21; ABP: HN – 42% og HN+ 43; p=0,96). Hos patienter med kontor BP på target ved begge besøg viste HN-en signifikant forbedring af Creggfr i forhold til HN+ (HN-: 0,240 ren 0,395 og HN+: -0,140 ren 0,313 ml/min/ måned; p=0,026). Hos patienter med kontor BP ikke ved mål HN-og HN+ viste ingen forskel i Cogregfr (HN – 0,00 liter 0,47; HN+ -0,030 liter 0,420 ml/min/måned; p=0,66). ABP var heller ikke forbundet med forskelle i Klagfr, hvis det var ved målet (HN – 0,104 – 0,383 og hn+ 0,00-0,476 ml/min/måned; p=0,42) eller ej (hn–0,057-0,503 og HN+ -0,092-0,325 ml/ min/måned; p=0,87). Konklusion: hos patienter med CKD og HN+ vedligeholdelse af BP-mål, der anbefales i de nuværende retningslinjer, er mindre renobeskyttende end det er i hn-.

venstre 2018 forfatteren(e). Udgivet af S. Karger AG, Basel

introduktion

Hypertension er en af de vigtigste risikofaktorer forbundet med udviklingen af kronisk nyresygdom (CKD), og den er også årsagssammenhængende med progressionen af CKD mod nyresygdom i slutstadiet (ESRD) .

nuværende retningslinjer fra European Society of Hypertension (ESH) foreslår at holde en streng blodtrykskontrol (BP) blandt personer med CKD for at bremse nedgangen i nyrefunktionen . Selvom nyrefordele ved en streng BP-kontrol er veletablerede hos patienter med klinisk proteinuri , er disse beviser imidlertid ikke lige konsistente hos personer med ikke-proteinuriske nyresygdomme . Disse uoverensstemmelser kan indikere, at de gavnlige virkninger af streng blodtrykskontrol ikke er ensartet fordelt blandt patienter med CKD af forskellige etiologier.

patienter med hypertensiv nefropati påvirkes af udvidet renal mikrovaskulær aterosklerotisk skade såvel som af et progressivt tab af autoregulering af glomerulær perfusion . Derfor er hypotesen, at når systemiske BP-værdier opretholdes for lave, kan disse patienter udvikle vedvarende renal hypoperfusion og pådrage sig et hurtigere fald i nyrefunktionen.

vi vurderede, om vedligeholdelsen af kontor BP ved de mål, der er angivet i ESH-retningslinjerne, har den samme indflydelse på variationen af estimeret glomerulær filtreringshastighed (eGFR) hos CKD-patienter med hypertensiv nefropati (HN+) og hos dem, der er berørt af andre nefropatier (HN -).

materialer og metoder

Population og klinisk indstilling

Vi udførte en retrospektiv analyse af en kohorte på 148 udbredte hypertensive patienter med CKD-trin 3-5 (eGFR 60-10 ml / min), der deltog i en observationsundersøgelse, der blev afsluttet i 2016 (proteinuri på vaskulære endepunkter, bevis undersøgelse). Vi valgte alle patienter, der gennemgik to 24 timers ambulant blodtryksovervågning (24 timer-ABPM) målinger (mindst 12 måneders mellemrum) mellem januar 2012 og januar 2016. Ved hvert besøg registrerede vi antropometri, Terapi og kliniske optegnelser. Blod og 24 timers urinprøver blev opsamlet efter en Faste natten over. Sværhedsgraden af comorbiditeter blev klassificeret ved hjælp af Charlson comorbiditetsindeks .Kontor BP blev målt ved hjælp af et manuelt sphygmomanometer (Heine, GAMMA LF) med en passende størrelse mid-harm manchet. BP blev vurderet hos patienter, der opretholdt siddestilling efter 5 minutters hvile. Hver måling blev opnået som gennemsnittet af tre kontorbestemmelser taget med et minuts mellemrum af en uddannet læge.

ambulant blodtryk (ABP) blev målt i de 24 timer efter ambulant besøg ved hjælp af en Spacelabs 90207 enhed. ABP blev vurderet hvert 15 .minut i løbet af dagen (7-23) og hver 30′ i løbet af natten (23-7) som anbefalet af ESH-retningslinjerne fra 2013.

eGFR blev bestemt af CKD-EPI kreatinin formel . Da kreatinin ikke blev standardiseret med isotopfortyndingsmassespektrometri, vi brugte den modificerede formel, der tidligere er blevet valideret af Skali og medforfattere . I løbet af observationstidspunktet blev alle patienter fulgt op af det samme team af nefrologer, der frit kunne modificere den antihypertensive og diuretiske behandling i overensstemmelse med de kliniske behov med det formål at opnå optimale BP-mål .

for at blive inkluderet i observationskohorten gennemgik alle patienter renal ultralyd og ekko-farve Doppler-undersøgelse af både nyrer og nyrearterier ved baseline for at udelukke personer med klinisk relevant nyrearteriestenose, ADPKD og obstruktiv nefropati. Etiologier af HN-hvor: 34% kronisk glomerulonephritis, 66% ubestemte sygdomme. For at blive tilmeldt vores undersøgelse måtte alle patienter være i en stabil klinisk tilstand i mindst 6 måneder. Desuden skulle de følges i mindst 12 måneder i vores out-patients klinik inden startbesøget. Målbesøgene i undersøgelsen blev programmeret mindst 3 måneder efter den kliniske bedring fra enhver indlæggelse og mindst 1 måned efter den sidste variation af antihypertensiv og/eller diuretisk behandling. Vi udelukkede emner < 18 år, dem, der ikke er i stand til eller uvillige til at samarbejde, dem med aktive immunsuppressive terapier, dem med avanceret levercirrhose og ascites, dem med hjertesvigt NYHA 3 og 4 såvel som dem med diabetisk nefropati. Diabetespatienter blev kun inkluderet i fravær af diabetisk retinopati, og hvis diagnosen diabetes forekom mindst 5 år efter diagnosen CKD.

Hypertensive nefropati blev defineret som en formodet diagnose, der var klinisk karakteriseret i overensstemmelse med følgende kriterier: 1) Udvikling af nyresvigt kun efter mere end 10 år fra diagnosen hypertension; 2) negativ urinalyse undtagen 24 h proteinuri, der dog skulle være < 1 gr/24h ved alle bestemmelser (mindst 3) i de 12 måneder før studietilmelding; 3) udelukkelse af patienter med en dokumenteret diagnose af en anden nyresygdom.

kliniske endepunkter

BP-trykmål blev defineret i henhold til 2013 Esh retningslinjer anbefalinger . Kontor BP blev betragtet som mål, når systolisk blodtryk (SBP) var < 140 mmHg og diastolisk blodtryk (DBP) var < 90 mmHg for alle patienter, SBP < 130 mmHg og DBP< 90 mmHg til patienter med åbenlyst proteinuri, SBP < 140 mmHg og diastolisk blodtryk (DPB) < 85 mmHg til diabetespatienter. Åbenlys proteinuri blev defineret som > 1gr/24h i overensstemmelse med MDRD-undersøgelse . På grund af manglen på specifikke indikationer for CKD-patienter blev ABP betragtet som mål for gennemsnitlige 24-timers værdier af SBP < 130 mmHg og DBP < 80 mmHg som for den generelle befolkning . Hældningen af EGFR-variation (Kregfr) blev defineret som: (eGFR ved besøg 1 – eGFR ved besøg 0)/måneders opfølgning.

alle patienter måtte underskrive et informeret samtykke, der tidligere var godkendt af vores Institutions etiske udvalg (Proteinuria på vaskulære endepunkter-bevis undersøgelse, doc 347/2010).

primær endepunkt. Vi vurderede, om Cregfr var anderledes hos HN + og HN – patienter. Denne analyse blev udført separat i de emner, der opretholdt Kontor BP på target ved begge besøg (besøg 0 og besøg 1) og hos dem, der ikke var på target i mindst et besøg.

sekundært slutpunkt. Vi vurderede, om Cregfr var anderledes hos HN + og HN – patienter. Denne analyse blev udført separat hos de forsøgspersoner, der opretholdt ABP at target ved begge besøg (besøg 0 og besøg 1) og hos dem, der ikke var på target i mindst et besøg.

statistisk analyse

alle data er udtrykt som middelkurs-eller mediankurs-værdi. Sammenligningen af parametriske variabler mellem HN+ og HN – blev udført ved hjælp af Studentens t-test, mens sammenligning af proportioner mellem grupper blev udført ved hjælp af chi-kvadreret (kurt2) test. Mann – Hvidney “U” test blev brugt til at sammenligne Cregfr i HN+ og HN-ifølge de undergrupper, der blev analyseret.

P< 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant i alle analyser. Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af status for vinduer, SAS Institute Inc. (version 5.0.1, Cary, NC).

resultater

patientkarakteristika

patienternes hovedtræk er opsummeret i tabel 1. De to grupper var sammenlignelige for antallet af patienter (HN-: n=82; HN+: n=66) og viste ingen relevant forskel med hensyn til deres overordnede egenskaber. Gennemsnitsalderen var: 71 liter 9 og 74 liter 9 for HN – og HN+ henholdsvis p=0,09. Begge grupper havde en høj forekomst af diabetes (57% i HN – og 43% i HN+, p=0,19) og kardiovaskulære comorbiditeter (31% både i HN – og HN+, p=0,99). Charlson-indekset viste en høj byrde af comorbiditeter, der dog ikke var forskellig i de to grupper (6,2 liter 2,0 i HN – og 6,1 liter 3,3 i HN+, p=0,64). Varigheden af opfølgningen var sammenlignelig i HN-og HN+ (henholdsvis 19,1-henholdsvis 7,2-og 20,7-9,7-p=0,3). Desuden var det gennemsnitlige antal besøg mellem baseline og opfølgning ækvivalent i de to grupper 8 (6-14) og 8 (5-15) i HN – og HN+; p=0,34).

biokemiske og urinparametre er opsummeret i tabel 2. De to grupper adskiller sig ikke i basal eGFR (34±18 i HN – og 35±14 i HN+; p=0.97) samt i ΔeGFR (0.00±0.53 i HN – og -0.06±0,35 til i HN+; p=0.52), mens 24h proteinuri ved baseline var betydeligt højere i HN- (788±998 mg/24h i HN-vs 312±355mg/24h i HN+; p=0.0003). Fastende glykæmi, HbA1c, urinsyre og 24 timers natriumudskillelse i urinen var ikke forskellige i de to grupper.

blodtryksmåling og – kontrol

Kontor BP var ens i HN-og HN+ ved både baseline-og opfølgningsbesøg (tabel 3). Begge grupper viste en sammenlignelig andel af patienter med kontor BP ved mål ved baseline (32% mod 37% i HN – og HN+; p=0,78) og ved opfølgningsbesøget (39% mod 41% i HN – og HN+; p=0,51). Kun en lille del af patienterne opretholdt Kontor BP ved target ved begge besøg og var ikke statistisk forskellig mellem de to grupper (18% og 27% i HN – og HN+; p=0,21).

sandsynligvis var også gennemsnitlige ABP-værdier (24 timer, dagtid og nattid) sammenlignelige i begge grupper ved baseline og opfølgningsbesøg (Tabel 4). Andelen af patienter, der havde ABP at target, var ens i de to grupper ved baseline (45% mod 48% i HN – og HN+; p=0,84) og ved opfølgning (48% mod 49% i HN – vs HN+, p=0,69). Toogfyrre procent af HN – og 43% af HN+ (p=0,96) opretholdt gennemsnitlig ABP ved target ved begge besøg.

de to grupper af patienter var omtrent under det samme antal antihypertensive lægemiddelklasser ved begge besøg (ved baseline: HN-2, 6 – Kur 1, 4 og HN+ 2, 6 – Kur 1, 1, p=0, 96; ved opfølgning: HN-2, 8-Kur 1, 4 og HN+ 2, 6-Kur 1, 1, p=0, 96; ved opfølgning: HN-2, 8-Kur 1, 4 og HN + 2,7 til 1,0, p = 0,48; tabel 5). Andelen af forsøgspersoner, der opretholdt, trak sig tilbage eller introducerede en RAAS-hæmmende behandling under undersøgelsen, var også sammenlignelig i HN – og HN+ (tabel 5). Da ændringer i RAAS-hæmmende behandling, der er forekommet i observationsperioden, kunne have påvirket Regnegfr uafhængigt af BP-kontrol, evaluerede vi dette aspekt separat. Vi observerede dog kun en stigning i Pregfr hos HN + patienter, der har suspenderet RAAS-hæmmende behandling (Fig. 1).

effekt af BP mål vedligeholdelse på Pregfr

vi evaluerede Pregfr mellem baseline og opfølgning hos HN – og HN+ personer, der opretholdt eller ikke opretholdt Kontor-og / eller ambulerende BP på target ved begge besøg (Fig. 2, 3).

Vi observerede en bemærkelsesværdig forskel mellem HN – og HN+ med hensyn til virkningen af kontor BP-kontrol på Regregfr (Fig. 2). Især hos de patienter, der opretholdt Kontor BP på target ved begge besøg, viste HN – en signifikant stigning på Cogegfr i forhold til HN+ (HN-: 0,240 liter 0,395 og HN+: -0,140 liter 0,313 ml/min/måned; p=0,026; Fig. 2). Hos patienter med kontor BP ikke ved mål viste HN – og HN+ ingen forskel i Cregfr (HN-0,00 liter 0,47; HN+ -0,030 liter 0,420 ml/min/måned; p=0,66).

på en anden måde viste vedligeholdelsen af ABP – mål ikke nogen signifikant indvirkning på Kregfr hverken i HN-eller i HN+ (Fig. 3). Hos de patienter, der opretholdt ABP ved target, var Cologegfr 0,104 g 0,383 og 0,00 g 0.476 ml / min / måned i HN – og HN+ (p=0,42). Hos de patienter, der ikke opretholdt ABP ved målgruppen, var -0,057 – 0,503-og -0,092-0,325 ml/min/måned i HN-og HN+ (p=0,87).

Diskussion

Vi observerede, at i en kohorte af patienter, der er ramt af CKD (trin 3B-5), har vedligeholdelsen af BP-mål over tid en indvirkning på nedgangen i nyrefunktionen, der varierer afhængigt af nyresygdommens etiologi. Især observerede vi, at blandt de patienter, der opretholdt Kontor BP på target, viste HN-en forbedring af Cregfr, mens HN+ havde tendens til at udvikle et hurtigere fald i nyrefunktionen.

omvendt viste resultaterne vedrørende virkningerne af ABP på Conregfr ikke en klar indvirkning af ABP-mål i hverken HN-eller HN+.

for at udelukke mulige forvirrende faktorer sammenlignede vi de to undergrupper af patienter for de variabler, der kan have påvirket vores resultater. Det viste sig, at HN – og HN+ – patienter var godt matchede for gennemsnitlige Kontor-og ambulante BP-værdier såvel som for de andre kliniske og biokemiske risikofaktorer, der kan have påvirket Regregfr. Da RAAS-hæmmere har en specifik renoprotektiv virkning, der kan være uafhængig af BP-kontrol, sammenlignede vi variationen i nyrefunktionen hos de patienter, der ændrede eller opretholdt en RAAS-hæmmende behandling under opfølgningen. Det eneste signifikante resultat var imidlertid en lille stigning i Kragfr hos HN + individer, der faldt RAAS-hæmmere mellem baseline og opfølgning (Fig. 1).

samlet set antyder vores resultater, at HN+ CKD – patienter ikke drager fordel af vedligeholdelsen af lavere BP-mål på kontoret som hn-do. Selvom designet af vores undersøgelse ikke tillader at tilvejebringe nogen specifik patofysiologisk mekanisme, der kan forklare vores resultater, kan vi alligevel foretage nogle spekulationer om det. Især synes vores data at understøtte hypotesen om, at systemisk BP overføres forskelligt til intrarenal mikrocirkulation i HN+ og HN-. Dette kan afhænge af det faktum, at små nyrearterier (inklusive afferente arterioler) hos personer med kronisk hypertension pådrager sig en række funktionelle og anatomiske ændringer (hyalinarteriosklerose, myointimal hyperplasi), der kompromitterer den fysiologiske autoregulering af blodgennemstrømningen til nyreglomeruli. Med progressionen af HN afhænger intra-glomerulært tryk af renal perfusionstryk, således er GFR direkte korreleret med systemisk BP . Da HN desuden er forbundet med en aterosklerotisk skade på små nyrekar (især interlobulære og præ-glomerulære arterioler), kan normaliseringen af systemisk BP inducere renal hypoperfusion og iskæmi. Omvendt i proteinuriske nefropatier, der repræsenterer næsten totaliteten af HN – i vores undersøgelse resulterer reduktionen af intra-glomerulært Tryk i en reduktion af proteinuri, der giver en bedre nyreprognose. Derfor, om denne hypotese var korrekt, kan vores resultater forklares ved, at når systemisk BP opretholdes ved lavere mål, udvikler HN+ kronisk renal iskæmi, mens HN – drager fordel af en højere reduktion af proteinuri. Denne hypotese ville også være i overensstemmelse med tidligere observationer. Faktisk viser resultaterne af tre store kliniske forsøg, at fordelene ved en strengere BP-kontrol med hensyn til bevarelse af nyrefunktionen er meget større hos proteinuriske patienter .

denne hypotese kan også forklare, hvorfor tilbagetrækningen af RAAS-hæmmende midler var forbundet med en relativ forbedring af LENGFR hos HN+-patienter i forhold til HN -. RAAS bidrager til at regulere intraglomerulært tryk og filtreringsfraktion ved at indsnævre eller udvide den efferente glomerulære arteriole i funktion af renal perfusionstryk. Under tilstande karakteriseret ved renal hypoperfusion opretholdes GFR hovedsageligt af en stigning i filtreringsfraktion på grund af RAAS-medieret vasokonstriktion af den efferente arteriole . Følgelig inducerer inhibering af RAAS under betingelser med renal hypoperfusion eller iskæmi en reduktion af GFR . Uanset om det var sandt, at HN er kendetegnet ved en nedsat glomerulær auto-regulering og ved renal parenchymal hypoperfusion, er det derfor muligt, at bevarelsen af GFR i HN+ hovedsageligt er afhængig af RAAS-aktivitet, og at tilbagetrækning af RAAS-hæmning kan inducere en stigning i GFR.

Hypertensive nefropati er i øjeblikket en af de førende årsager til CKD, og det er også forbundet med en signifikant stigning i kardiovaskulær risiko . Fra tidligere forsøg udført hos hypertensive patienter med eller uden diabetes viste det sig , at de, der blev randomiseret til at opretholde lavere BP-værdier, forekom hyppigere i episoder med akut nyreskade. Den kliniske betydning af akutte reduktioner i nyrefunktionen hos patienter behandlet med lavere BP diskuteres dog stadig. Faktisk var et akut fald i eGFR hos patienter med diabetisk nefropati forbundet med et langsommere fald i nyrefunktionen på lang sigt . Tværtimod viste hos hypertensive CKD-patienter uden diabetes ku og kolleger, at en akut reduktion af eGFR > 20% var forbundet med en øget risiko for nyresygdom i slutstadiet . I SPRINT-undersøgelsen udviklede de patienter, der blev behandlet for at nå lavere BP-mål, et overskud af akutte nyrehændelser . Disse data blev for nylig bekræftet af to sekundære analyser af sprinten, der viste en skadelig virkning af lavere BP-mål på nyrefunktionen hos både CKD og ikke CKD-patienter . Selvom BP-målet, der er tildelt sprintens intensive BP-behandlingsskader, er meget lavere end dem, der er evalueret i vores undersøgelse, mener vi, at der stadig er nogle sammenligninger, der kan gøres. I henhold til inklusionskriterierne er det faktisk sandsynligt, at langt størstedelen af CKD-patienter, der var inkluderet i sprinten, faktisk blev påvirket af hn. Den skadelige virkning af BP-reduktion på eGFR, der blev rapporteret i SPRINT-undersøgelsen, var ikke begrænset til de patienter, der blev randomiseret til lavere BP-værdier, men de var ret proportionale med variationen af BP-form baseline uafhængigt af BP-målet. Resultaterne af sprinten synes således at understøtte hypotesen om renal hypoperfusion som en plausibel årsag til nyresvigt.

i vores undersøgelse observerede vi inkonsekvente resultater vedrørende virkningen af kontor-og ambulatorisk BP på Regnegfr. Faktisk trods ABP blev fastholdt på target eller ej, vi ikke finde og forskel på Cregfr mellem HN – og HN+.

selvom vi ikke kan udelukke, at vores undersøgelse var understyrket til at opdage en indvirkning af ABP på Pregfr, er der også en voksende mængde beviser, der tyder på, at Kontor-og ambulatorisk BP kan have en anden indflydelse på nyre-og CV-hændelser hos CKD-patienter . Denne uoverensstemmelse mellem resultater kan også afhænge af det faktum, at hos CKD-individer er Kontor og ambulant BP næppe korreleret . Desuden fandt vi, at blandt patienter, der opretholdt kontor eller ambulant BP på target ved begge besøg, var 20% påvirket af hvid pelshypertension og 11% af maskeret hypertension. Vi mener, at også disse forskelle i klassificering kan bidrage til at forklare de forskellige resultater, som vi observerede for kontor-og ambulatorisk BP.

vores undersøgelse præsenterer flere potentielle ulemper, der kunne have påvirket vores resultater. Først og fremmest var definitionen af HN, som vi vedtog, kun formodende, da den ikke blev bekræftet af en diagnostisk biopsi. Derfor kan HN + – gruppen præsentere en vis etiologisk heterogenitet, hvorfor muligheden for, at forskellige patofysiologiske mekanismer kan ligge til grund for nyresygdommen i denne gruppe, ikke kan udelukkes fuldstændigt. Imidlertid, vi er også nødt til at erkende, at , som det tidligere blev gjort i større undersøgelser, diagnosen HN er normalt baseret på kliniske træk som: risikofaktorer, nyreekografi begyndelsesfunktioner og tidsforløb for nyresygdommen. Desuden er risikoen/fordelene ved en nyrebiopsi yderst usikker hos patienter med avanceret CKD. Deraf foretrak vi at definere HN ved at anvende en udvælgelsesprotokol, der var baseret på strenge kliniske kriterier, der med rimelighed burde have udelukket nyresygdomme af andre end HN (se metodeafsnit for detaljer).

en anden mulig kilde til bias kan stamme fra det retrospektive design af vores undersøgelse. Vi mener dog, at dette også kan betragtes som et styrkepunkt. Vi evaluerede i vores Analyse kun patienter, der var kendetegnet ved en stabil klinisk tilstand, hvor Recogfr var det vigtigste slutpunkt, faktisk udelukkede vi alle patienter, der faldt under opfølgningen på grund af død eller ESRD. Desuden viser vores Analyse et realistisk billede af indstillingen for ambulante patienter, hvor kun et mindretal af individer opretholder en passende BP-kontrol .

konklusion

vores undersøgelse repræsenterer et bevis på konceptet, at hos hypertensive CKD-patienter kan BP-mål variere afhængigt af etiologien af nyresygdom. Især antyder vores resultater, at HN+ kan repræsentere en særskilt fænotype af nyreskade, hvor en strengere BP-kontrol endda kan fremkalde et hurtigere fald i eGFR.

oplysningserklæring

forfatterne af dette manuskript erklærer ingen økonomisk støtte og ingen interessekonflikt.

Forfatterkontakter

artikel / offentliggørelse detaljer

Open Access License / Drug dosering / Disclaimer

Denne artikel er licenseret under Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License (CC BY-NC-ND). Brug og distribution til kommercielle formål samt enhver distribution af modificeret materiale kræver skriftlig tilladelse. Lægemiddeldosering: forfatterne og udgiveren har gjort alt for at sikre, at lægemiddeludvælgelse og dosering, der er beskrevet i denne tekst, er i overensstemmelse med de nuværende anbefalinger og praksis på offentliggørelsestidspunktet. Imidlertid, i betragtning af igangværende forskning, ændringer i regeringens regler, og den konstante strøm af information vedrørende lægemiddelterapi og lægemiddelreaktioner, læseren opfordres til at kontrollere indlægssedlen for hvert lægemiddel for ændringer i indikationer og dosering og for tilføjede advarsler og forholdsregler. Dette er især vigtigt, når det anbefalede middel er et nyt og/eller sjældent anvendt lægemiddel. Ansvarsfraskrivelse: udsagnene, udtalelserne og dataene i denne publikation er udelukkende de enkelte forfattere og bidragydere og ikke af udgiverne og redaktøren(e). Udseendet af reklamer eller/og produktreferencer i publikationen er ikke en garanti, godkendelse eller godkendelse af de annoncerede produkter eller tjenester eller af deres effektivitet, kvalitet eller sikkerhed. Udgiveren og redaktøren(e) fraskriver sig ansvaret for enhver skade på personer eller ejendom som følge af ideer, metoder, instruktioner eller produkter, der henvises til i indholdet eller reklamerne.