resultater

Patofysiologi af Hornhindeneovaskularisering

hornhinden er avaskulær hos raske individer; under specifikke patologiske omstændigheder kan nye kapillærer dog vokse i hornhinden. Der er tre kategorier af neovaskularisering baseret på sværhedsgrad: overfladisk neovaskularisering, vaskulær pannus og dyb stromal vaskularisering. Mekanismerne for hornhindeneovaskularisering observeres i væsentlig detalje i dyremodeller. Det er blevet antaget fra disse modeller, at hornhinde neovaskularisering begynder som et resultat af fornærmelse eller skade. Det er kendt, at en række sygdomme og tilstande kan føre til udvikling af hornhinde neovaskularisering. De mest almindelige årsager fremhævet har været iført kontaktlinser, betændelse i øjenlåget, traumer, tidligere operation og herpes .

når hornhinden er beskadiget, heles epiteldefekterne normalt af hornhinden og det limbale epitel. Hornhindens limbus er placeret ved det corneosklerale kryds. Det limbale epitel er rig på stamceller med kapacitet til at skelne fra normalt hornhindeepitel. Imidlertid kan der forekomme defekter, hvilket fører til, at disse celler gennemgår apoptose og repareres unormalt af konjunktivalepitelet . Problemet opstår, da konjunktivalepitelet er rig på bægerceller og stærkt vaskulariseret. Følgelig er den resulterende fænotype optisk ringere og fører til forringelse af synet . Desuden fører processen også til en uregelmæssig optisk overflade, svækket trækstyrke og inkompetent barrierefunktion.

forskning tyder på, at IL-8 også kan bidrage til manifestationen af hornhindeneovaskularisering . Strieter et al. viste, at forholdet var dosisafhængigt . Høje doser på 400 ng/ hornhinde gav ikke anledning til neovaskularisering, hvorimod doser i området 2-40 ng/ hornhinde resulterede i neovaskularisering. Desuden fandt undersøgelsen interessant regression af vaskularitet efter 14 dage, hvilket antydede, at IL-8 angiogenese gennemgik dynamisk modulering, da den blev observeret ved normal sårheling, hvilket antyder et dynamisk forhold mellem betændelse og sårheling.

som tidligere nævnt kan HSK føre til udvikling af hornhinde neovaskularisering. HSK er klassificeret som en immunmedieret sygdom og på grund af at øjet er immunprivilegeret, er blevet betragtet som et målvæv for HSK. Det antages, at VEGF har en væsentlig rolle i udviklingen af hornhinde neovaskularisering som følge af HSK. Det er blevet foreslået, at tilstedeværelsen af HSK fører til inhibering af VEGF-receptor (sVEGFR-1) syntese med en højere hastighed sammenlignet med VEGF, hvilket resulterer i en forholdsmæssig ubalance mellem sVEGFR-1 og VEGF, og derfor accelereres frigivelsen af VEGF for følgelig at forårsage angiogenese . En anden kilde til VEGF er inficerede celler, der stimulerer produktionen af VEGF som et resultat af IL-6-ekspression . Et lignende forhold er blevet observeret som reaktion på inficerede celler, der udtrykker IL-7, hvilket også stimulerer nærliggende celler til at frigive VEGF . Den overdrevne frigivelse af VEGF fører til udvikling af skrøbelige blodkar i hornhinden.

hornhinde neovaskularisering kan have en signifikant negativ indvirkning på synet. Den fysiske tilstedeværelse af karene, der blokerer og diffrakterer lys, er den vigtigste slagmekanisme med yderligere indflydelse fra aflejring af lipider og proteiner på hornhindestromalen samt skade på hornhindens strukturelle integritet.

den hypotetiske patofysiologi ekstrapoleres fra dyreforsøg og efterlader derfor en vis usikkerhed om, hvorvidt de beskrevne forhold kan overføres til en menneskelig model.

undersøgelse af Hornhindeneovaskularisering i den kliniske indstilling

hornhinden kan let vurderes i den kliniske indstilling til undersøgelse. Spaltelampebiomikroskopi kan bruges til at bestemme ændringer i hornhinden inklusive topografiske. Spaltelampehjælpemidler er også særligt nyttige til bestemmelse af tykkelsen af hornhinden, som også kan give bevis for endotelcellefunktion. Diffus belysning kan bruges til at vurdere hornhinden med hensyn til grove ændringer, mens indirekte og retrobelysning kan bruges til at detektere læsioner såsom neovaskularisering. Neovaskularisering kan forekomme meget hurtigt og kan være udfordrende at opdage i tidlige stadier.

risikoen for at udvikle hornhindeneovaskularisering kan vurderes under rutinemæssige øjenundersøgelser. Det er bevist, at tilstanden er mere udbredt blandt visse populationer, såsom dem, der bærer kontaktlinser. I disse tilfælde kan sådanne patienter klassificeres som høj risiko og screenes med kortere intervaller. Dette kan betydeligt reducere antallet af tilfælde af synstab forbundet med hornhindeneovaskularisering.

for de hidtil beskrevne teknikker observeres neovaskularisering kun i avancerede tilfælde, når tilstanden allerede er veludviklet. For videnskabeligt at studere patofysiologien af sygdomsprogressionen ville det være nyttigt at opnå prøver fra vævet for at observere ekspressionen af cellesignalmolekyler (såsom VEGF, IL-6 og IL-7) og udvikle og overvåge test for at detektere sådanne tidlige faktorer i hornhindeneovaskularisering.

Aktuel styring af hornhindeneovaskularisering

behandlingen af hornhindeneovaskularisering er i øjeblikket problematisk. Hornhindetransplantation er i øjeblikket den eneste vellykkede universelle behandling for denne sygdomsproces. Der er dog forskellige behandlingsprocedurer, der har en effekt, såsom topiske behandlinger, injektioner og laser/ fototerapi. Et terapeutisk mål med disse behandlinger er at indlede antiangiogenese og stoppe neoangiogenese i tidlige stadier, mens den anden behandlingsmodalitet sigter mod at opnå angioregression ved at inducere reversion af umodne kar.

hornhindetransplantation

metaanalyse af 24.000 hornhindetransplantater afslørede, at afvisning af transplanterede hornhinder er højere hos patienter med neovaskularisering. Analysen estimerer, at” tilstedeværelse af hornhindeneovaskularisering før operation er 30% mere sandsynligt, at transplantationen mislykkes, og mere end fordobler risikoen for transplantatafstødning”, med andre ord, jo større neovaskularisering er den højere risiko for afvisning . Derfor er forberedelse og konditionering af den vaskulariserede hornhinde før transplantation en håbefuld potentiel terapeutisk udvikling.

behandling af Hornhindeneovaskularisering – Laser/fototerapi

Argonlaserterapi til hornhindeneovaskularisering er brugen af en argonlaserstråle, der passerer gennem en klar hornhinde, men når der er mange Kar til stede, absorberer hæmoglobinet (i blodet) argonenergien, der tillader hornhindebeholdere at koagulere, hvilket forårsager reversering af hornhindeneovaskularisering . Undersøgelser har vist dets effektivitet ved regression af hornhindeneovaskularisering . Fotodynamisk terapi involverer en fotosensibiliserende forbindelse, lys og ilt. Forbindelsen absorberes af det neovaskulære væv og aktiveres gennem laserbehandling, hvilket får frie radikaler til at frigives, hvilket ødelægger det omgivende neovaskulære væv og reverserer hornhindeneovaskularisering . Det har vist sig, at fotodynamisk terapi er sikker og har en høj effektivitet hos mennesker; det er dog en meget dyr behandlingsmetode såvel som tidskrævende .

både laser og fototerapi har brug for yderligere undersøgelse for at bestemme deres effektivitet sammenlignet med andre terapeutiske strategier. I øjeblikket har sikkerhedsproblemer forbundet med laserterapi og omkostningerne og tidspunktet for fototerapi været de negative problemer kombineret med denne innovative behandling, hvilket resulterede i den relativt lave optagelse i klinisk praksis. Imidlertid, en nylig undersøgelse foretaget af Gerten et al. har vist, at kombinationsbehandling med argonlaserterapi forårsager et markant fald i hornhindeneovaskularisering, dette skyldes, at den argonlaserinducerede koagulation lukker de modne patologiske blodkar, mens bevacisumab forhindrer ny angiogenese . Derfor er håbet, at disse terapier vil blive introduceret som et supplement, og brugen vil stige.

injektioner

som beskrevet tidligere kan behandling administreres på mange måder, også inklusive administration af steroider og anti-VEGF-midler gennem subkonjunktivalinjektioner med lignende virkning som topisk behandling. Petsogulu C et al. udført et randomiseret kontrolforsøg, der undersøgte resultaterne af subkonjunktival bevacisumab i 30 øjne hos 30 patienter med hornhindeneovaskularisering . 15 øjne randomiseret til at modtage 2,5 mg / 0.1 ml subkonjunktival injektioner og 15 øjne randomiseret til 0,9% saltvand. En standardbehandling af konserveringsfri deksamethason 0,1% dråber fire gange om dagen blev ordineret til alle patienter ved baseline.

forfatterne viste en reduktion i det gennemsnitlige område af hornhindeneovaskularisering med 36% i de 15 øjne, der fik bevacisumab sammenlignet med en stigning på 90% i øjne, der fik saltvands placebo. Efter udelukkelse af en outlier med et overdrevet respons viste placebo-armen behandlet med topisk 0,1% over 3 måneder kun et 3% fald i hornhindeneovaskularisering.

desuden tillader denne behandlingsmetode også inkorporering af genterapistrategier. Genterapi involverer overførsel af terapeutiske gener til hornhinden gennem forskellige vektorer. Der er sikkerhedsproblemer med hensyn til virale vektorer (adenovirus, retrovirus eller lentivirus), men de er de mest effektive til at inficere hornhindeepitelceller med infektionshastigheder på 80-100%, hvilket tillader højere genoverførselshastigheder sammenlignet med ikke-virale vektorer . Sikkerhedsproblemerne inkluderer potentialet for replikationsmangel virale vektorer såsom adenovirus og retrovirus til at blive replikationskompetente og patogene igen. Desuden integrerer retrovirale vektorer tilfældigt deres genom i værtsceller, hvilket kan føre til insertionel mutagenese . Genterapier, der påvirker angiogene faktorer som VEGF, er blevet undersøgt, for eksempel Lai og kolleger transducerede hornhindeepitelceller med en adenovirusvektor indeholdende VEGFR-1-genet i en gnavermodel og fandt ud af, at det med succes hæmmede hornhindeneovaskularisering . Genterapi kan også forekomme gennem intrasomale eller subkonjunktival injektioner eller via elektroporation og genpistol . Anvendelsen af virale vektorer har imidlertid den højeste effektivitet i transduktion af gener . Når adenovirusvektoren indeholdende VEGFR-1 blev subkonjunktivt injiceret i en rottemodel af hornhindeneovaskularisering, var der endvidere hæmning af hornhindeneovaskularisering . Ligeledes, når en adenoassocieret viral vektor indeholdende genet for humant angiostatin (protein-angiogeneseinhibitor) blev subkonjunktivt injiceret i en rottemodel, viste rotterne et signifikant fald i hornhindeneovaskularisering . Selvom genterapi har vist løfte om effektivitet, er der stadig tekniske og sikkerhedsmæssige problemer, der skal overvindes først .

topiske behandlinger

steroider og anti-VEGF-midler er i øjeblikket grundpillen indledende behandling for hornhinde neovaskularisering . Topiske steroider såsom kortison, deksamethason og prednisolon har alle vist sig at have en antiangiogen virkning og hæmmer dermed hornhindens neovaskularisering . Der er dog undersøgelser, der tyder på, at steroider ikke hæmmer udviklingen af hornhindevaskularisering . Dette blev imidlertid demonstreret som reaktion på hornhindeneovaskularisering efter kemisk skade, med nyere forskning, der tyder på positive resultater i andre scenarier . Steroidanvendelse er mest effektiv til at undertrykke angiogenese, når den anvendes direkte efter eller før hornhindeskade, og hvis den anvendes senere, har den ingen effekt på udviklingen af hornhindevaskularisering . Det menes, at steroider virker ved at hæmme cellekemotaksi og ved at hæmme proinflammatoriske cytokiner som interleukin-1 og -6 . De får også lymfocytter til at blive dræbt og hæmmer vaskulær dilatation, hvilket alle svarer til deres antiangiogene virkning . Brugen af steroider (såsom kortison) i forbindelse med heparin og cyclodekstrin forårsager en større antiangiogen virkning, hvilket fører til udviklingen af ‘angiostatiske steroider’, som menes at modulere kollagenmetabolisme, der fuldstændigt kan desintegrere kældermembranen i blodkarrene . Heparin modulerer ekspressionen af antiangiogene og proangiogene faktorer . Steroider har imidlertid en betydelig bivirkningsprofil med negative foreninger såsom glaukom og øget infektionsfølsomhed på grund af deres immunundertrykkende virkning.

VEGF har vist sig at være afgørende i inflammatorisk hornhinde neovaskularisering gennem rotteforsøgsmodellen . Øjet er et sted, der har ‘angiogen privilegium’, hvilket betyder, at det har en balance mellem proangiogene og antiangiogene faktorer. Proangiogene faktorer omfatter VEGF, FGF og PDGF . Selektivt målretning mod disse angiogene vækstfaktorer er ønskelig over steroider på grund af deres bivirkningsprofil og mere selektiv virkning. Anti-VEGF-lægemidler virker ved at hæmme VEGF, som forhindrer dannelse af nyt blodkar gennem nedregulering af endotelcelleproliferation. Det er et humaniseret monoklonalt antistof, der binder til alle VEGF-isoformer .

en anden undersøgelse har vist, at bevacsumab har en øjeblikkelig hæmmende virkning på hornhindeneovaskularisering og betændelse, men virkningerne er meget kortvarige . Lin og kolleger har på lignende måde vist, at tidlig behandling med bevacin hæmmer neovaskularisering af hornhinden, men sen behandling viser ikke disse funktioner . Dette viser, at anti-VEGF-terapi ikke er så effektiv hos personer, der har modne blodkar, da de ikke er afhængige af proangiogene faktorer . Anti-VEGF-behandling er vigtig under aktiv karvækst, som er kendetegnet ved tilstedeværelsen af umodne blodkar, der er afhængige af proangiogene faktorer for proliferation . Dette er i tråd med Lin ‘ s konklusioner om, at anti-VEGF-behandling er effektiv, når den anvendes til tidlig behandling af patienter med hornhindeneovaskularisering . Anti-VEGF-behandling kan have uønskede virkninger, herunder undertrykkelse af sårheling, regenerering af hornhindenerven og kan systemisk forårsage hypertension og hjerte-kar-sygdomme . Behandling af aktiv neovaskularisering af hornhinden, uanset om den anvendes topisk eller gives som en subkonjunktival injektion . De viser imidlertid også, at bevacisumab ikke har den samme effekt på moden hornhindeneovaskularisering, og denne behandling helbreder ikke lidelsen.