vi antimetabolitter

brugen af prodrugs af antimetabolitterne cytosin arabinosid (Ara C), 5-fluoruracil (5-FU) og metotreksat (MTKS) leveret i liposombærere er blevet undersøgt i løbet af det sidste årti af forskellige efterforskere. Den generelle tilgang var at kemisk parre agenterne til et phospholipidmolekyle og at anvende komplekset som en liposomkomponent eller at fastgøre en fedtsyrekæde gennem en esterbinding, der kan fungere som et kemisk anker til liposommembranen. Når de er inde i cellen eller i omløb, ødelægges liposomerne, og uspecifikke esteraser kan spalte esterbindingen, og det aktive lægemiddel frigives langsomt. Denne tilgang fungerer bedst for antimetabolitter, da de er s-fasespecifikke og derfor mere effektive, når celler kontinuerligt udsættes for dem. Vi har brugt denne tilgang til anthracyclines29 og platinforbindelserne, som er ikke-s-fasespecifikke midler. På trods af de lovende resultater er ingen af nedenstående formuleringer udviklet til klinisk evaluering.

Rubas et al.36 har rapporteret liposomformuleringen og antitumoraktiviteten af N4 og 5′ oleyl og palmitoyl derivatiseret Ara-C. inkorporeringseffektiviteten var meget høj (85-97%) selv ved lave lipid : drug-forhold (4:1). Liposomprodrugformuleringerne var 5-10 gange mere potente end fri Ara-C mod L1210 leukæmi. Ved de optimale doser var prodrugs også mere effektive end fri Ara C i denne tumormodel, men omtrent lige så effektiv mod B16 melanom. Forfatterne spekulerede i, at inkorporeringen af Ara-C prodrugs i Liposomer giver beskyttelse mod hurtig nedbrydning og systemisk clearance, hvilket kan forklare den forbedrede styrke og forbedrede antitumoraktivitet. Det er dog meget sandsynligt, at de observerede fordele kun kan være resultatet af langsom bindingsspaltning og langvarig eksponering af tumorcellerne for antitumormidlet.

Kinsky et al.37 rapporterede formuleringen og in vitro-antitumoraktiviteten af dihydrofolatreduktase i celler, der var følsomme og resistente over for meth på grund af et transportunderskud eller amplifikation af dihydrofolatreduktase. Prodrug var lige så cytotoksisk over for forældreceller og celler resistente på grund af en transportdefekt og var i stand til delvist at overvinde resistens i cellerne resistente på grund af amplifikation. Der blev ikke rapporteret in vivo-studier med sådanne forbindelser.

for nylig Borssum et al.38 har rapporteret formulerings-og in vitro-cytotoksicitetsundersøgelser med liposomale formuleringer af diacylerede derivater af 5-fluor-2′ – deoksyuridin (FUdR). Lipofile produkter blev fremstillet ved esterificering af de frie hydroksylgrupper i sukkerdelen med fedtsyrer af forskellig kædelængde. FUdR-diplamitat og dioctanoat blev syntetiseret og inkorporeret i Liposomer. FUdR-dipalmitat blev meget effektivt inkorporeret i forskellige typer liposomer, og der blev ikke observeret nogen udveksling af prodrug med plasmakomponenter eller hydrolyse, når liposomerne blev inkuberet med plasma. Det modsatte blev observeret med FUdR dioctanoate. In vitro-cytotoksiciteten af prodrug liposomale formuleringer blev vurderet mod C26 colon adenocarcinoma celler, som er meget følsomme over for FUdR. FUdR-dipalmitat var flere gange mindre potent end FUdR-dioctanoat og fudr. Forfatterne konkluderede, at forskellene i antitumoraktivitet mellem de forskellige prodrugs og formuleringer sandsynligvis skyldes forskellene i hastigheden af hydrolyse af prodrugs til FUdR ved esteraseaktivitet i serum eller tumorceller.

endelig Jorge et al.39 rapporterede liposomformuleringen, farmakokinetikken, in vivo toksicitet og in vivo antitumoraktivitet af et prodrug af L-asparaginase, palmitoyl-L-asparaginase. Den liposomale formulering af prodrug blev sammenlignet med det frie prodrug. Prodrug inkorporeret i Liposomer udviste en bemærkelsesværdig forlænget blodhalveringstid, var ikke-immunogen og havde lignende in vivo antitumoraktivitet.