abstrakt
Det Internationale Agentur for Kræftforskning (Lyon, Frankrig) konkluderede for nylig, at 2,3,7,8-tetrachlordiben-P-dioksin (TCDD) er et humant kræftfremkaldende stof. Der har været få humane undersøgelser og risikovurderinger med kvantitative eksponeringsdata. Forfatterne gennemførte tidligere eksponeringsresponsanalyser baseret på estimeret ekstern TCDD-eksponering for 3.538 amerikanske mandlige kemiske arbejdere og fandt en positiv tendens for al kræft med stigende kumulativ eksponering. I denne undersøgelse blev 1988-data fra 170 arbejdstagere med både estimeret ekstern eksponering og kendte serum-TCDD-niveauer brugt til at udlede forholdet mellem de to. Denne afledte relation blev brugt til at estimere serum-TCDD-niveauer over tid for alle 3.538 arbejdere, og nye dosis-respons-analyser blev udført ved hjælp af kumulativt serumniveau. En positiv tendens (p = 0.003) blev fundet mellem estimeret log kumulativt TCDD-serumniveau og kræftdødelighed. For mænd var den overskydende levetid (75 år) risiko for at dø af kræft, der fik et TCDD–indtag på 1,0 pg/kg kropsvægt pr.dag, to gange baggrundsindtaget, en estimeret 0,05-0,9% over en baggrundslevetidsrisiko for kræftdød på 12,4%. Data fra denne kohorte er i overensstemmelse med en anden epidemiologisk risikovurdering fra Tyskland og understøtter nylige konklusioner fra det amerikanske miljøbeskyttelsesagentur.
i 1997 fastslog Det Internationale Agentur for Kræftforskning, at 2,3,7,8-tetrachlorbenso-p-dioksin (TCDD) er et humant kræftfremkaldende stof (1), og i 2001 fulgte den amerikanske regerings nationale Toksikologiprogram trop (Internetadresse: www.niehs.nih.gov). TCDD er et multisitcarcinogen hos dyr; det er ikke direkte genotoksisk og fungerer hos dyr og mennesker via en arylcarbonhydridreceptor, der findes i mange væv (1). Epidemiologiske beviser peger på et generaliseret overskud af alle kræftformer uden noget udtalt overskud på bestemte steder.
i 1999 offentliggjorde vi en eksponeringsresponsanalyse af 3.538 mandlige arbejdere udsat for TCDD-forurenede produkter (trichlorphenol eller dets derivater) på otte amerikanske kemiske anlæg (2). Eksponeringsresultater blev tildelt hver arbejdstager for hvert job, der blev afholdt på grundlag af en jobeksponeringsmatrice, som igen var baseret på 1) et estimeret niveau for kontakt med TCDD, 2) graden af Tcdd-kontaminering af produktet på hvert anlæg over tid og 3) den brøkdel af en arbejdsdag, hvor en arbejdstager sandsynligvis ville være i kontakt med TCDD-forurenede produkter (3). Mængden af trichlorphenol (eller derivat) produceret på et anlæg blev ikke anvendt, fordi det ikke er direkte relevant for eksponeringsniveauet, når disse tre faktorer er taget i betragtning. Eksponeringsscore var i det væsentlige en relativ rangordning af eksponeringen blandt alle arbejdstagere, hvilket muliggør beregning af en kumulativ eksponeringsscore og analyser af eksponeringsresponstendenser. I disse analyser fandt vi en signifikant positiv tendens for alle kræftformer med stigende eksponering.
i denne undersøgelse brugte vi data for 170 arbejdere, hvis serum TCDD-niveauer og eksponeringsscore var tilgængelige for at estimere forholdet mellem eksponeringsscore og serum TCDD-niveau for alle 3.538 arbejdere i vores kohorte. Vi gennemførte derefter en dosis-respons-analyse af al kræftdødelighed efter niveau af kumulativ TCDD i serum. Endelig brugte vi den estimerede sammenhæng mellem serumniveau og TCDD-indtag til at estimere risikoen for kræftdødelighed efter niveau af Tcdd-indtag, hvad angår picogrammer pr. Dette er eksponeringsmetrikken, der traditionelt anvendes i folkesundhedsanbefalinger til eksponering for TCDD.
materialer og metoder
for en af de otte planter, hvor vores kohorte arbejdede, var serumniveauer af TCDD (lipidjusteret) tilgængelige for 199 arbejdere fra 1988; med henblik på back-ekstrapolering til niveauer på tidspunktet for sidste eksponering begrænsede vi disse arbejdstagere til de 170, hvis 1988-niveauer var større end 10 ppt, hvilket blev taget som det øverste interval for et baggrundsniveau (gyldig back-ekstrapolering, baseret på at antage en konstant eliminering efter erhvervsmæssig eksponering, er ikke mulig, når niveauerne er vendt tilbage til baggrunden). Brug af 1) den estimerede halveringstid for TCDD (8.7 år (4)), 2) den kendte arbejdshistorie for hver arbejdstager, 3) En simpel farmakokinetisk model til opbevaring og udskillelse af TCDD og 4) eksponeringsscore for hvert job, som hver arbejdstager har over tid, gennemførte vi en regressionsanalyse, hvor det estimerede TCDD-niveau på tidspunktet for sidste eksponering blev modelleret som en funktion af eksponeringsscore for disse 170 arbejdere.
Her, y er serumniveauet, karrus er den første ordens eliminationshastighedskonstant (baseret på en halveringstid på 8,7 år (4)), og Karpt er tiden (i år) mellem eksponeringens afslutning og 1988. Til back-ekstrapolering blev et antaget baggrundsniveau på 6,1 (medianniveauet på 79 ikke–eksponerede arbejdere, hvorfra blod også blev trukket i 1988 (5); interval, 2,0-19,7) trukket fra og derefter tilføjet igen, efter at back-ekstrapoleringen var afsluttet.
\left(y_ {\mathrm {sidste\eksponering}}\ højre)\{=}\ {\beta} {/} {\Lambda}\\ venstre \højre., \end{eksnarray*}
hvor kur er den koefficient, der skal estimeres (dvs.dosishastigheden pr. eksponeringsenhed), indekserer jeg forskellige job 1 til n, t0refererer til det tidspunkt, hvor ith-jobbet begyndte, og ti henviser til det tidspunkt, hvor ith-jobbet sluttede. De vigtigste antagelser her er, at 1) serumniveauerne er en funktion af niveauet for ekstern eksponering, 2) Denne funktion med rimelighed kan repræsenteres ved førsteordens kinetik, og 3) niveauet for ekstern eksponering kan estimeres ved eksponeringsscore. Koefficienten kursen blev estimeret via lineær regression ved hjælp af en no-intercept-model. Vi valgte denne model under den antagelse, at en nul kumulativ eksponeringsscore skulle være forbundet med ingen serumniveauer over baggrunden.
Vi brugte en simpel et-rum, førsteordens farmakokinetisk model for sin enkelhed, og fordi den er meget udbredt i litteraturen, selvom mere komplicerede farmakokinetiske modeller måske er blevet brugt (7). Som følsomhedsanalyse analyserede vi også dataene ved at antage en halveringstid på 7,1 år, et tidligere skøn i litteraturen (8).
Når vi havde estimeret koefficienten vedrørende serumniveauer og eksponeringsresultater, brugte vi denne relation til at estimere serum TCDD-niveauer over tid på grund af erhvervsmæssig eksponering (minus baggrundsniveauet) for alle 3.538 arbejdere i vores kohorte. Vi brugte den samme Flesch-Janys et al. farmakokinetisk model (6). Dernæst integrerede vi disse tidsspecifikke serumniveauer over tid for at udlede for hver arbejdstager et kumulativt serumniveau eller “område under kurven” på grund af erhvervsmæssig eksponering. Vi tilføjede derefter et antaget baggrundsniveau på 5 ppt om året (baggrundsniveauet typisk antaget i mange industrialiserede lande, og vi brugte også 6,1 ppt i nogle analyser; resultaterne varierede lidt med små ændringer i antaget baggrundsniveau).
TCDD opbygges og udskilles samtidigt under eksponering, og derefter falder serumniveauerne, da TCDD gradvist udskilles efter eksponering. Figur 1 illustrerer forholdet mellem serum TCDD-niveauer over tid og kumulativt serumniveau (området under kurven). Vist er serumniveauer (ppt TCDD) for en hypotetisk arbejdstager udsat for et indtag på baggrundsniveau på 1 pg/kg kropsvægt pr.dag indtil alder 20 år og derefter erhvervsmæssigt udsat for 20 pg/kg kropsvægt pr. dag indtil alder 30 år.
Eksponeringsresponsanalyser blev udført for al kræftdødelighed (der var 256 kræftdødsfald), og et baggrundsniveau på 5 ppt TCDD blev antaget. Analyser blev udført ved hjælp af regression (PHREG-proceduren i SAS statistiske program), hvor tidsvariablen var alder (9). Modellen bestod af en eksponeringsvariabel (tidsafhængig) og kategoriske variabler for fødselsdato (fire kategorier, fast). Detaljer kan findes i den oprindelige publikation (2).
Vi passer modeller med en række eksponeringsmålinger, herunder kumulativt serumniveau og loggen over kumulativt serumniveau, med forskellige lags og gennemsnitlig eksponering. Vi gennemførte også analyser ved hjælp af kumulativt serumniveau og en kubisk spline model (10) (fem knob; 5, 25, 50, 75 og 95 procent), hvilket giver en relativt ubegrænset eksponeringsresponskurve. Vi monterede også flere modeller med kumulativ eksponering, der antog enten ingen tærskel eller en stykkevis lineær model, eller en kombination af begge. Tærskelmodellen antog en flad linje (ingen stigende risiko med stigende dosis) for lave doser; derefter begyndte et ubegrænset lineært dosisrespons ved et estimeret skærepunkt (tærsklen). Den stykkevis lineære model tillod et dosisrespons med to stykker, hver lineær. De bedste skærepunkter eller tærskler for disse modeller blev valgt ved en elimineringsproces.
mens fokus for vores Analyse var på TCDD, gennemførte vi også nogle dosis-respons analyser af estimerede toksiske ækvivalenter (teks); teks muliggør gruppering af alle dioksiner og furaner i henhold til deres toksiske ækvivalensfaktor (1). TCDD antages at være den mest giftige af alle dioksiner og furaner med en toksisk ækvivalensfaktor på 1,0. 10 procent af alle Tekv ‘ er på miljøniveau (11), hvilket betyder, at TCDD menes at være ansvarlig for omkring 10 procent af toksiciteten af alle dioksiner og furaner. I vores data antog vi, at erhvervsmæssig eksponering udelukkende var for TCDD uden anden erhvervsmæssig eksponering for dioksiner og furaner baseret på laboratoriedata, der tyder på, at andre dioksiner og furaner ikke adskiller sig mellem vores egne arbejdstagere og ikke-eksponerede kontroller (5). Vi antog, at baggrundsserumniveauer var cirka 50 PPT-Tekv i vores eksponeringsresponsanalyser, 10 gange baggrundsniveauet for 5 ppt TCDD. Dette svarede til at tilføje et baggrundsniveau på 50 ppt snarere end 5 ppt i vores oprindelige analyse.
Eksponeringsresponsanalyser, hvor der blev anvendt kumulativt serumniveau, gav en regressionskoefficient, der muliggør estimering af risiko pr. Dag brugte vi standardantagelser vedtaget fra Verdenssundhedsorganisationen (11), det vil sige, at serumkoncentrationer (lipidjusteret) afspejler koncentrationen i alt kropsfedt; at kropsfedt repræsenterer cirka 30 procent af kropsvægten; og at hver enhed af Tcdd (eller Teks) indtag i form af picogrammer pr.kg kropsvægt pr. dag resulterer i 10 enheder picogrammer pr. Gram lipid (ækvivalent PPT lipid) eller 2 enheder nanogram pr. kg kropsvægt.
overskydende livstidsrisiko gennem alderen 75 år blev beregnet for mænd og kvinder. Vores kohorte bestod kun af mænd, og de fleste kræftdødelighedsdata for TCDD er kun baseret på mænd. Vi beregnet overskydende levetidsrisici for kvinder ved at antage, at mænd og kvinder har de samme relative risici. Der er dog nogle dyrebeviser for kønsspecifikke virkninger for TCDD (1), så ekstrapolering af risiko fra mænd til kvinder for alle kræftformer kan være tvivlsom; epidemiologiske beviser for kvinder er for knappe til at give en vejledning. Resultater fra to af de bedst egnede modeller blev brugt. Baggrundseksponering antages at forekomme fra fødslen. Vi korrigerede for konkurrerende årsager (12). Overskydende risiko blev estimeret for en dosis på to gange baggrundsniveauer, som vi antog at være et indtag på 0,5 pg/kg kropsvægt pr.dag, hvilket ved steady state fører til et niveau på ca. 5 ppt TCDD i blodlipiderne. Til risikoestimering af Tekv ‘er antog vi et baggrundsindtag på 10 pg/kg pr.dag, hvilket førte til omkring 50 ppt Tekv’ er i blodlipiderne. Baggrund all-cancer og all-cause dødelighed blev taget fra US vital statistics data for årene 1995-1997 (13).
resultater
tabel 1 giver nogle beskrivende statistikker for kohorten. Selv om de fleste arbejdstagere blev udsat for TCDD i kun få år (gennemsnit, 2.7), blev 10 procent udsat for mere end 8 år. Denne kohorte blev stærkt eksponeret, hvilket fremgår af deres høje serumniveauer ved eksponeringens afslutning. Estimerede serumniveauer for hele kohorten var på linje med serumniveauerne for de 170 forsøgspersoner, for hvem vi havde faktiske serumdata. Anlægget, hvor disse 170 forsøgspersoner arbejdede (plante 1), var midt i fordelingen af eksponering efter plante (2).
Beskrivende statistik for kohorten af mandlige kemiske arbejdere udsat for TCDD,* USA
| statistik . | værdi . |
|---|---|
| Nej. in cohort | 3,538† |
| No. of deaths | 923 |
| No. of cancer deaths | 256 |
| Mean duration of exposure (years) (SD*) | 2.7 (4.4) |
| Estimated cumulative exposure score | |
| Median (range) | 125 (0.002–1,558,400) |
| Mean (SD) | 10,019 (60,311) |
| Estimated serum level (ppt) at end of follow-up | |
| Median (range) | 9 (5–52,681) |
| Mean (SD)‡ | 343 (2,223) |
| Estimated serum level (ppt) at end of exposure | |
| Median (range)§ | 98 (6–210,054) |
| Mean (SD)§ | 1,589 (8,208) |
| Statistic . | Value . |
|---|---|
| No. in cohort | 3,538† |
| No. of deaths | 923 |
| No. of cancer deaths | 256 |
| Mean duration of exposure (years) (SD*) | 2.7 (4.4) |
| Estimated cumulative exposure score | |
| Median (range) | 125 (0.002–1,558,400) |
| Mean (SD) | 10,019 (60,311) |
| Estimated serum level (ppt) at end of follow-up | |
| Median (range) | 9 (5–52,681) |
| Mean (SD)‡ | 343 (2,223) |
| Estimated serum level (ppt) at end of exposure | |
| Median (range)§ | 98 (6–210,054) |
| Mean (SD)§ | 1,589 (8,208) |
TCDD, 2,3,7,8-tetrachlorben-p-dioksin; SD, standardafvigelse.
estimerede serumniveauer var baseret på 3.444 arbejdstagere inkluderet i risikosæt i eksponeringsresponsanalyser; 94 arbejdstagere var ikke inkluderet i nogen risiko fastsat i eksponeringsresponsanalyserne, fordi deres opfølgning sluttede i en alder før den alder, hvor det første kræfttilfælde døde. Alle serumniveauer angivet i denne tabel inkluderer et baggrundsniveau på 6,1 ppt TCDD.
det gennemsnitlige år, som opfølgningen sluttede, var 1989, 24 år efter eksponeringen sluttede.
The mean year of last exposure was 1965.
Descriptive statistics for the cohort of male chemical workers exposed to TCDD,* United States
| Statistic . | Value . |
|---|---|
| No. in cohort | 3,538† |
| No. of deaths | 923 |
| No. of cancer deaths | 256 |
| Mean duration of exposure (years) (SD*) | 2.7 (4.4) |
| Estimated cumulative exposure score | |
| Median (range) | 125 (0.002–1,558,400) |
| Mean (SD) | 10,019 (60,311) |
| Estimated serum level (ppt) at end of follow-up | |
| Median (range) | 9 (5–52,681) |
| Mean (SD)‡ | 343 (2,223) |
| Estimated serum level (ppt) at end of exposure | |
| Median (range)§ | 98 (6–210,054) |
| Mean (SD)§ | 1,589 (8,208) |
| Statistic . | Value . |
|---|---|
| No. in cohort | 3,538† |
| No. of deaths | 923 |
| No. of cancer deaths | 256 |
| Mean duration of exposure (years) (SD*) | 2.7 (4.4) |
| Estimated cumulative exposure score | |
| Median (range) | 125 (0.002–1,558,400) |
| Mean (SD) | 10,019 (60,311) |
| Estimated serum level (ppt) at end of follow-up | |
| Median (range) | 9 (5–52,681) |
| Mean (SD)‡ | 343 (2,223) |
| Estimated serum level (ppt) at end of exposure | |
| Median (range)§ | 98 (6–210,054) |
| Mean (SD)§ | 1,589 (8,208) |
TCDD, 2,3,7,8-tetrachlorben-p-dioksin; SD, standardafvigelse.
estimerede serumniveauer var baseret på 3.444 arbejdstagere inkluderet i risikosæt i eksponeringsresponsanalyser; 94 arbejdstagere var ikke inkluderet i nogen risiko fastsat i eksponeringsresponsanalyserne, fordi deres opfølgning sluttede i en alder før den alder, hvor det første kræfttilfælde døde. Alle serumniveauer angivet i denne tabel inkluderer et baggrundsniveau på 6,1 ppt TCDD.
det gennemsnitlige år, som opfølgningen sluttede, var 1989, 24 år efter eksponeringen sluttede.
det gennemsnitlige år for sidste eksponering var 1965.
figur 2 viser de observerede og forudsagte serumniveauer af TCDD baseret på den lineære regression af målte serumniveauer på estimerede eksponeringsscore. Spearman-korrelationskoefficienten mellem det observerede back-ekstrapolerede serumniveau på tidspunktet for sidste eksponering og det forudsagte serumniveau var 0,65 for disse 170 arbejdere (p = 0,0001). Anvendelse af regressionskoefficienten vedrørende serumniveau til eksponeringsscore for hele kohorten førte til estimerede serumniveauer for hver arbejdstager over tid. For hele kohorten var Spearmans korrelationskoefficient mellem kumulativ eksponeringsscore ved eksponeringens afslutning og det estimerede serumniveau ved eksponeringens afslutning 0,90.
forudsagt serumniveau på 2,3,7,8-tetrachlorbenso-p-dioksin (TCDD) (ppt) hos mandlige kemiske arbejdere ved eksponeringens afslutning vs. det estimerede back-ekstrapolerede TCDD-niveau, USA.
forventet serumniveau på 2,3,7,8-tetrachlorbenso-p-dioksin (TCDD) (ppt) hos mandlige kemiske arbejdere ved eksponeringens afslutning vs. det estimerede back-ekstrapolerede TCDD-niveau, USA.
i eksponeringsresponsanalyser, hvor kumulativt serumniveau blev anvendt som en forudsigelse for al kræftdødelighed i regressionsanalyser, anvendte den bedst passende model loggen over kumulativt serumniveau (området under kurven) forsinket 15 år. Koefficienten for denne model var 0,097 (standardfejl, 0,032; p = 0,003; model chi-kvadratstatistik = 11,3, 4 df). Modellen med en 15-årig forsinkelse for loggen over kumulativ eksponering passer bedre end den analoge model uden forsinkelse (model chi-kvadratstatistik = 7,5, 4 df). Vi analyserede også dataene ved at antage en halveringstid på 7,1 år (et tidligere skøn i litteraturen (8)). Den resulterende eksponeringsresponskoefficient for log kumulativt serum TCDD-niveau (forsinket 15 år) ændrede sig ikke meget (det var 4 procent lavere).
den kubiske spline-model, som ikke pålægger en bestemt form på dosisresponsen, gav ikke en bedre pasform end den model, hvor loggen af kumulativt serum forsinkede 15 år (forskel i -2 log sandsynligheder, chi-kvadratstatistik = 0,9, 3 df; p = 0.83) blev anvendt, hvilket indikerer, at modellen med loggen af kumulativt serum var en rimelig god. Vi gennemførte også kategoriske analyser af septile af kumulativt serumniveau. Satsforholdene fra denne analyse er vist i tabel 2. Figur 3 viser dosisresponset for den model, der brugte loggen for kumulativt serumniveau (forsinket 15 år) sammen med den kategoriske dataanalyse.
Rateforhold vs. kumulative serumniveauer på 2,3,7,8-tetrachlordiben-p-dioksin til mandlige kemiske arbejdere, USA.
Rateforhold vs. kumulative serumniveauer på 2,3,7,8-tetrachlordiben-p-dioksin til mandlige kemiske arbejdere, USA.
Rate ratio, efter septile af kumulativt serumniveau (forsinket 15 år),* fra de kategoriske analyser af mandlige kemiske arbejdere udsat for TCDD, kur USA
| kumulativt serumniveau (ppt-år) . | Rate ratio . | 95% konfidensinterval . |
|---|---|---|
| <335 | 1.00 | |
| 335–<520 | 1.26 | 0.79, 2.00 |
| 520–<1,212 | 1.02 | 0.62, 1.65 |
| 1,212–<2,896 | 1.43 | 0.91, 2.25 |
| 2,896–<7,568 | 1.46 | 0.93, 2.30 |
| 7,568–≤20,455 | 1.82 | 1.18, 2.82 |
| >20,455 | 1.62 | 1.03, 2.56 |
| Cumulative serum level (ppt-years) . | Rate ratio . | 95% confidence interval . |
|---|---|---|
| <335 | 1.00 | |
| 335–<520 | 1.26 | 0.79, 2.00 |
| 520–<1,212 | 1.02 | 0.62, 1.65 |
| 1,212–<2,896 | 1.43 | 0.91, 2.25 |
| 2,896–<7,568 | 1.46 | 0.93, 2.30 |
| 7,568–≤20,455 | 1.82 | 1.18, 2.82 |
| >20,455 | 1.62 | 1.03, 2.56 |
Septiler blev valgt på grundlag af de erhvervsmæssige kumulative serumniveauer (forsinket 15 år) af alle decedenter, for hvilke værdierne var større end 0 (nogle decedenter havde 0 værdier, fordi de var forsinket). Forsinkede emner blev inkluderet i den laveste kategori. Alle forsøgspersoner havde et baggrundsniveau på 6,1 ppt om året føjet til deres erhvervsmæssige eksponering, op til 15 år før afslutningen af opfølgningen (15-års forsinkelse). Antallet af kræftdødsfald ved septile var 64 (inkluderer forsinket), 29, 22, 30, 31, 32, henholdsvis 48.
TCDD, 2,3,7,8-TCDD.
Rate ratio, efter septile af kumulativt serumniveau (forsinket 15 år),* fra de kategoriske analyser af mandlige kemiske arbejdere udsat for TCDD, kur USA
| kumulativt serumniveau (ppt-år) . | Rate ratio . | 95% konfidensinterval . |
|---|---|---|
| <335 | 1.00 | |
| 335–<520 | 1.26 | 0.79, 2.00 |
| 520–<1,212 | 1.02 | 0.62, 1.65 |
| 1,212–<2,896 | 1.43 | 0.91, 2.25 |
| 2,896–<7,568 | 1.46 | 0.93, 2.30 |
| 7,568–≤20,455 | 1.82 | 1.18, 2.82 |
| >20,455 | 1.62 | 1.03, 2.56 |
| Cumulative serum level (ppt-years) . | Rate ratio . | 95% confidence interval . |
|---|---|---|
| <335 | 1.00 | |
| 335–<520 | 1.26 | 0.79, 2.00 |
| 520–<1,212 | 1.02 | 0.62, 1.65 |
| 1,212–<2,896 | 1.43 | 0.91, 2.25 |
| 2,896–<7,568 | 1.46 | 0.93, 2.30 |
| 7,568–≤20,455 | 1.82 | 1.18, 2.82 |
| >20,455 | 1.62 | 1.03, 2.56 |
Septiler blev valgt på grundlag af de erhvervsmæssige kumulative serumniveauer (forsinket 15 år) af alle decedenter, for hvilke værdierne var større end 0 (nogle decedenter havde 0 værdier, fordi de var forsinket). Forsinkede emner blev inkluderet i den laveste kategori. Alle forsøgspersoner havde et baggrundsniveau på 6,1 ppt om året føjet til deres erhvervsmæssige eksponering, op til 15 år før afslutningen af opfølgningen (15-års forsinkelse). Antallet af kræftdødsfald ved septile var 64 (inkluderer forsinket), 29, 22, 30, 31, 32, henholdsvis 48.
TCDD, 2,3,7,8-TCDD.
mens loggen over kumulativt serum (forsinket 15 år) gav en rimelig tilpasning til dataene, passede denne eksponeringsmetrik ikke helt så godt som loggen over den kumulative eksponeringsscore (forsinket 15 år), som vi brugte i tidligere analyser (2). Forbedringen i log Sandsynlighed mellem den model, der brugte log kumulativ serum og den model, hvor log kumulativ eksponeringsscore blev brugt var 3.99. A priori den nuværende tilgang baseret på serumniveau, en formodentlig relevant biologisk dosis, forventes at fungere bedre til at forudsige kræft end vores tidligere tilgang baseret på eksterne eksponeringsresultater. Det er muligt, at unøjagtigheder, der blev indført ved estimering af ekstern eksponeringsscore, førte til en dårligere pasform. Imidlertid gav begge målinger en god pasform til dataene, og brug af intern dosis har den fordel, at det tillader, at risici vurderes i form af enheder, der kan bruges til regulering af tilladt eksponering.
Eksponeringsresponsanalyser blev også udført for estimerede Tekv ‘ er; vi brugte loggen over kumulative Teks med en 15-årig forsinkelse og antog et baggrundsstabilt niveau på 50 ppt. Disse analyser resulterede igen i en betydelig positiv tendens. Pasformen var ikke helt så god som den model, hvor TCDD blev brugt (eksponeringsresponskoefficient = 0,134; standardfejl, 0,051; p = 0,008; model chi-kvadratstatistik = 9,2, 4 df).
en stykkevis lineær model med et enkelt skærepunkt ved 40.000 TCDD ppt-år passer næsten lige så godt som den model, hvor loggen for kumulativt serumniveau blev brugt (model chi-kvadratstatistik = henholdsvis 12,5, 5 df og 11,3, 4 df). Den stykkevis lineære model viste en stigende hældning op til 40.000 serum TCDD ppt-år, hvorefter der var et næsten fladt lineært dosisrespons (hvilket afspejler tailing off af dosisresponset ved de højeste doser (tabel 2)). Omkring 10 procent af kohorten havde kumulative serum TCDD niveauer på mere end 40.000 ppt-år. Tilføjelse af en komponent til en tærskelmodel forbedrede ikke pasformen af den ikke-lag stykkevis lineære model (model Sandsynlighed = 12,4, 6 df).
Vi undersøgte, om det observerede positive dosisrespons var konsistent mellem de otte planter, der blev undersøgt. En interaktionsmodel med separate interaktionsbetingelser for syv planter øgede modelens Sandsynlighed i forhold til den model, der brugte log kumulativt serum i en grad, der nærmer sig konventionel statistisk signifikans (chi-kvadratstatistik = 13,6, 7 df; p = 0,06), hvilket indikerer en vis, men ikke ekstrem, heterogenitet mellem planter. Koefficienterne (standardfejl) for log kumulativt serum på tværs af de otte planter var 0.03 (0.12), 0.08 (0.04), 0.09 (0.06), 0.09 (0.04), 0.10 (0.04), 0.11 (0.06), 0.14 (0.04), og 0,21 (0,07).
Med hensyn til tendensen af dosis-responskurven til at tail off ved meget høje doser, som vi observerede i både kategoriske og kontinuerlige analyser, har vi tidligere argumenteret (2), at eksponeringer kan have været dårligt estimeret for de arbejdstagere, der udsættes for de allerhøjeste niveauer af TCDD. En række af disse arbejdere havde meget korte, høje eksponeringer under oprydning af et spill. Denne mismåling kan være en af grundene til, at dosis-responskurven Hales af ved meget høje doser. Andre muligheder inkluderer en mætningseffekt, hvor meget høje eksponeringer ikke har nogen øget effekt på resultatet, eller en udtømning af en hypotetisk modtagelig population, da relative risici stiger, især for en sygdom (alle kræftformer) med en høj baggrundsrate. En sådan aftagning af kurven ved meget høje eksponeringer er set i andre eksponeringsresponskurver for erhvervsmæssige kræftfremkaldende stoffer, herunder cadmium (14), radon (15), diesel (16) og arsen (17). (Lubin et al. (18) har hævdet, at målefejl kan tage højde for dette fænomen i arsenedataene.)
livstidsrisiko blev estimeret ved at antage et konstant indtag på 1 pg/kg pr.dag af TCDD, over en baggrund på 0,5 pg/kg pr. dag (eller 10 pg/kg pr. dag af Tekv, over en baggrund på 5 pg / kg pr. dag af Tekv). Dette indtag vil under steady-state betingelser føre til et blodlipidniveau på 10 ppt TCDD (eller 100 ppt Tekv). Japan og Canada anbefaler tolerable daglige indtagsniveauer på 10 pg/kg pr.dag af Tekv, omtrent svarende til et indtag på 1 pg/kg pr. dag af TCDD (1). Verdenssundhedsorganisationen sænkede sit anbefalede daglige indtag af dioksiner/furaner til 1-4 Tekv i 1998 (19), svarende til omkring 0,1–0,4 pg / kg pr.
resultater for estimater af levetidsoverskydende risiko er vist i tabel 3. Da vi brugte modellen baseret på loggen over kumulativt serumniveau forsinket 15 år, var levetidsrisikoen (fra 75 år) for alle kræftformer 9 pr.1.000 for mænd og 8 pr. 1.000 for kvinder for en TCDD-eksponering på 1,0 pg/kg pr. dag, over en baggrundsrisiko for kræftdød på 11-12 procent ved et antaget baggrundsindtag på 0,5 pg/kg pr. dag. Den stykkevis lineære model gav en lavere levetidsrisiko: 0,5 pr.1.000 for mænd og kvinder. Disse resultater illustrerer følsomheden af skøn over overskydende risiko i det lave dosisområde i forhold til den valgte model.
estimater af levetid (gennem alder 75 år) overskydende risiko for at dø af kræft på grund af eksponering for TCDD* eller til Teks* ved to gange baggrundsniveauer, USA
| eksponeringsniveau (pg/kg kropsvægt/dag), køn . | model Lotte . | Lifetime excess risk above background . | 95% confidence interval . | Background risk‡ . | Model chi-square statistic . |
|---|---|---|---|---|---|
| 1.0 TCDD, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0094 | 0.0032, 0.0157 | 0.124 | 11.3, 4 df |
| 1.0 TCDD, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0080 | 0.0027, 0.0135 | 0.108 | 11.3, 4 df |
| 10.0 TEQs, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0018 | 0.0005, 0.0031 | 0.124 | 9.2, 4 df |
| 10.0 TEQs, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0015 | 0.0004, 0.0026 | 0.108 | 9.2 4 df |
| 1.0 TCDD, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0008 | 0.124 | 12.5, 5 df |
| 1.0 TCDD, females | Piecewise linear, no lag | 0.0004 | 0.0002, 0.0007 | 0.108 | 12.5, 5 df |
| 10.0 TEQs, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0003, 0.0011 | 0.124 | 12.4, 5 df |
| 10.0 TEQs, females | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0010 | 0.108 | 12.4, 5 df |
| Exposure level (pg/kg of body weight/day), sex . | Model† . | Lifetime excess risk above background . | 95% confidence interval . | Background risk‡ . | Model chi-square statistic . |
|---|---|---|---|---|---|
| 1.0 TCDD, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0094 | 0.0032, 0.0157 | 0.124 | 11.3, 4 df |
| 1.0 TCDD, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0080 | 0.0027, 0.0135 | 0.108 | 11.3, 4 df |
| 10.0 TEQs, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0018 | 0.0005, 0.0031 | 0.124 | 9.2, 4 df |
| 10.0 TEQs, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0015 | 0.0004, 0.0026 | 0.108 | 9.2 4 df |
| 1.0 TCDD, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0008 | 0.124 | 12.5, 5 df |
| 1.0 TCDD, females | Piecewise linear, no lag | 0.0004 | 0.0002, 0.0007 | 0.108 | 12.5, 5 df |
| 10.0 TEQs, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0003, 0.0011 | 0.124 | 12.4, 5 df |
| 10.0 TEQs, females | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0010 | 0.108 | 12.4, 5 df |
TCDD, 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin; TEQs, toxic equivalents.
baseret på en regressionseksponeringsresponsmodel, hvor eksponeringen enten er 1) loggen for det kumulative serumniveau (i ppt-år med TCDD eller Teks) med en 15-årig forsinkelse eller 2) kumulativt serumniveau uden forsinkelse, og modellen er stykkevis regression, hvor to separate lineære skråninger estimeres. Overskydende risiko defineres som risiko over baggrundsrisiko. Baggrundseksponering antages at være enten 0,5 pg/kg pr.dag TCDD, hvilket fører til et konstant serumniveau på 5 ppt TCDD eller 5,0 pg / kg pr. dag Tekv, hvilket fører til et konstant serumniveau på 50 PPT Tekv. TCDD er den mest toksiske dioksin/furan og har en toksisk ækvivalensfaktor på 1,0. TCDD formodes at udgøre 10% af alle Tekv ‘ er.
Baggrundsrisiko for kræftdød efter alder 75 år.
estimater af levetid (gennem alder 75 år) overskydende risiko for at dø af kræft på grund af eksponering for TCDD* eller til Teks* ved to gange baggrundsniveauer, USA
| eksponeringsniveau (pg/kg kropsvægt/dag), køn . | model Lotte . | Lifetime overskydende risiko over baggrunden . | 95% konfidensinterval . | Baggrundsrisiko . | model chi-firkantet statistik . |
|---|---|---|---|---|---|
| 1.0 TCDD, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0094 | 0.0032, 0.0157 | 0.124 | 11.3, 4 df |
| 1.0 TCDD, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0080 | 0.0027, 0.0135 | 0.108 | 11.3, 4 df |
| 10.0 TEQs, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0018 | 0.0005, 0.0031 | 0.124 | 9.2, 4 df |
| 10.0 TEQs, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0015 | 0.0004, 0.0026 | 0.108 | 9.2 4 df |
| 1.0 TCDD, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0008 | 0.124 | 12.5, 5 df |
| 1.0 TCDD, females | Piecewise linear, no lag | 0.0004 | 0.0002, 0.0007 | 0.108 | 12.5, 5 df |
| 10.0 TEQs, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0003, 0.0011 | 0.124 | 12.4, 5 df |
| 10.0 TEQs, females | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0010 | 0.108 | 12.4, 5 df |
| Exposure level (pg/kg of body weight/day), sex . | Model† . | Lifetime excess risk above background . | 95% confidence interval . | Background risk‡ . | Model chi-square statistic . |
|---|---|---|---|---|---|
| 1.0 TCDD, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0094 | 0.0032, 0.0157 | 0.124 | 11.3, 4 df |
| 1.0 TCDD, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0080 | 0.0027, 0.0135 | 0.108 | 11.3, 4 df |
| 10.0 TEQs, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0018 | 0.0005, 0.0031 | 0.124 | 9.2, 4 df |
| 10.0 TEQs, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0015 | 0.0004, 0.0026 | 0.108 | 9.2 4 df |
| 1.0 TCDD, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0008 | 0.124 | 12.5, 5 df |
| 1.0 TCDD, females | Piecewise linear, no lag | 0.0004 | 0.0002, 0.0007 | 0.108 | 12.5, 5 df |
| 10.0 TEQs, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0003, 0.0011 | 0.124 | 12.4, 5 df |
| 10.0 TEQs, females | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0010 | 0.108 | 12.4, 5 df |
TCDD, 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin; TEQs, toxic equivalents.
baseret på en regressionseksponeringsresponsmodel, hvor eksponeringen enten er 1) loggen for det kumulative serumniveau (i ppt-år med TCDD eller Teks) med en 15-årig forsinkelse eller 2) kumulativt serumniveau uden forsinkelse, og modellen er stykkevis regression, hvor to separate lineære skråninger estimeres. Overskydende risiko defineres som risiko over baggrundsrisiko. Baggrundseksponering antages at være enten 0,5 pg/kg pr.dag TCDD, hvilket fører til et konstant serumniveau på 5 ppt TCDD eller 5,0 pg / kg pr. dag Tekv, hvilket fører til et konstant serumniveau på 50 PPT Tekv. TCDD er den mest toksiske dioksin/furan og har en toksisk ækvivalensfaktor på 1,0. TCDD formodes at udgøre 10% af alle Tekv ‘ er.
Baggrundsrisiko for kræftdød efter alder 75 år.
tabel 3 viser også de livsoverskydende risici for en eksponering på 10 pg / kg pr.
diskussion
Vi fandt en stigende kræftrisiko med stigende niveau af kumulativ TCDD i serum, parallelt med vores tidligere fund (2) af en positiv dosis-respons-relation mellem kræft og kumulativ (ekstern) eksponeringsscore. Dette fund er ikke overraskende i betragtning af sammenhængen mellem estimeret serumniveau og ekstern eksponeringsscore. Betydningen af resultatet er, at det muliggør risikovurdering af miljøeksponeringer i enheder, der er nyttige for folkesundhedsmyndighederne: TCDD-indtag pr.
som vi argumenterede i vores tidligere papir (2), skyldes det positive dosisrespons sandsynligvis ikke andre hypotetiske erhvervsmæssige eksponeringer eller livsstilsfaktorer. Andre erhvervsmæssige eksponeringer var ikke konsistente mellem de otte planter, vi studerede, og forventes ikke at være korreleret med kumulativ eksponering for TCDD på tværs af alle planter. Udover dioksin er der kun identificeret et kendt erhvervsmæssigt kræftfremkaldende stof i denne kohorte, der er til stede på en enkelt plante og påvirker en enkelt, relativt sjælden kræft (blære). Udelukkelse af blærekræft fra alle kræftformer ændrede ikke det positive dosisrespons for de resterende kræftformer. Der forventes ikke vigtige forskelle i rygning eller socioøkonomisk status mellem arbejdstagere med forskellige kumulative TCDD-eksponeringsniveauer. Ikke-rygerelaterede kræftformer viste det samme dosisrespons som rygerelateret kræft.
så vidt vi ved, har der kun været en tidligere risikovurdering baseret på en epidemiologisk undersøgelse, som blev udført af Becher et al. i en kohorte af tyske kemiske arbejdere (20). Disse forfattere brugte en metode til estimering af kumulative serumniveauer, der lignede vores. Når et TCDD-indtag på 1,0 pg/kg pr.dag og en 10-årig latenstid blev antaget, resulterede deres tre bedst egnede modeller i en række overskydende levetidsrisici for mænd (gennem 70 år) på 0,0013-0,0056. Vores estimat ved hjælp af vores to bedst tilpassede modeller gennem 70 år (ikke 75 år, som i tabel 3) er 0,007-0,0004 for mænd til et TCDD–indtag på 1,0 pg/kg pr.
vores estimater af levetidsrisiko er modelafhængige, som det ofte forekommer ved vurdering af risici ved lave niveauer, hvor formen på dosis-responskurven kan have stor indflydelse. Vores estimat af livstidsrisiko efter alder 75 år ved hjælp af en stykkevis lineær model snarere end loggen for kumulativ dosis er en størrelsesorden lavere (0,0005 vs. 0,009). Selvom begge modeller passer rimeligt godt til dataene, kan den stykkevis lineære model være at foretrække frem for den kumulative logdosismodel, fordi sidstnævnte er begrænset til at have sin højeste hældning ved lave doser. Denne høje hældning forudsiger store stigninger i kræftfrekvenser for små stigninger i dosis i lavdosisregionen, hvilket kan være urealistisk. Resultater baseret på begge modeller understøtter en livstidsrisiko i størrelsesordenen 10-3-10-2 for en miljøeksponering for TCDD (eller Tekv ‘ er) på to gange baggrundsniveauer. Dette skøn giver støtte til et nyligt udkast til Environmental Protection Agency ‘ s risikovurdering for dioksin, som har lignende skøn over livstidsrisikoen ved høje niveauer af miljøeksponering (Internetadresse: www.epa.gov/ncea/dioxin.htm).
der er en række begrænsninger for vores tilgang, som introducerede upræcision. For eksempel brugte vi et konstant skøn over halveringstiden for TCDD; i praksis vil halveringstiden sandsynligvis variere efter kropsvægt, som vi havde begrænsede data om. Endnu vigtigere var vi begrænset til en prøve på 170 personer på et kemisk anlæg til estimering af forholdet mellem eksponeringsscore og serumniveau, og disse arbejdere har muligvis ikke været repræsentative for alle dem i undersøgelsen. Arbejdshistorien på dette anlæg var ikke så detaljeret som på nogle andre planter, hvilket hæmmede den oprindelige udvikling af eksterne eksponeringsresultater på dette anlæg. Denne begrænsning indførte igen unøjagtighed ved estimering af forholdet mellem serumniveauer og eksponeringsscore på dette anlæg, hvilket derefter påvirkede nøjagtigheden af estimering af serumniveauer fra eksponeringsscore på alle de andre planter. Ikke desto mindre viste de kumulative serumniveauer sig at være en rimelig god forudsigelse for kræft og gav en rimelig pasform til dataene. Desuden gjorde brug af kumulative serumniveauer os i stand til at estimere risikoen i indtagelsesenheder (picogrammer pr.kg pr. dag), der i modsætning til eksterne eksponeringsresultater er nyttige for folkesundheds-og reguleringsorganer.
de arbejdere, vi studerede, var stærkt udsat for TCDD og havde eksponeringsniveauer i gennemsnit på tre størrelsesordener højere end baggrunden (1.589 ppt på tidspunktet for sidste eksponering vs. en baggrund på 5-10 ppt). Gennemsnittet var dog domineret af disse arbejdstagere i de øverste 10 procent af eksponeringsfordelingen. Det estimerede medianniveau på tidspunktet for sidste eksponering var betydeligt lavere, 98 ppt. Et stort antal forsøgspersoner havde relativt lave estimerede eksponeringsniveauer. I vores kohorte var den 5., 10. og 25. percentiler af estimerede serumniveauer på tidspunktet for sidste eksponering henholdsvis 18, 21 og 37 ppt. I betragtning af at et betydeligt antal forsøgspersoner kun havde eksponeringsniveauer flere gange baggrunden, kan ekstrapolering af vores eksponeringsresponsdata for at estimere risiko på baggrundsniveauer muligvis ikke betragtes som urimelig. Formen på den samlede dosis-responskurve blev dog stadig drevet af de arbejdstagere med de højeste eksponeringer, der havde højere kræftrater. Dette dilemma er typisk i mange risikovurderinger.
Dyredata, primært fra rotter, giver ikke konsistent dokumentation for, om det kræftfremkaldende respons på TCDD har en tærskel ved lave dosisniveauer (19). I vores egne data passede modeller med tærskler (forudsat ingen stigning i risiko ved lave doser) ikke så godt som modeller uden dem.
Bemærk, at i vores data er den relative risiko (rate ratio) for kræft på grund af en fordobling af baggrundseksponering over en 75-årig levetid meget lille, der spænder fra 1.005 til 1.07. Imidlertid er denne lille relative risiko tilstrækkelig til at resultere i overskydende levetidsrisici i størrelsesordenen 10-2 eller 10-3 for at dø af kræft, fordi baggrundsrisikoen for kræftdødelighed efter alder 75 år er høj (12 procent).
vores eksponeringsrespons resultater, sammenholdt med lignende resultater fra en tysk kohorte (20), yde støtte til den nylige Environmental Protection Agency risikovurdering for dioksin. Anvendelsen af humane data til risikovurdering, når der foreligger kvantitative estimater af eksponering, giver fordele i forhold til dyredata ved estimering af risiko for mennesker ved at undgå usikkerheder forbundet med ekstrapolering fra gnavere til mennesker (21). I vores tilfælde var vi heldige at have rimeligt gode data til at estimere menneskelig eksponering, bedre end dem, der var tilgængelige i mange epidemiologiske undersøgelser; vi var i stand til at drage fordel af den lange halveringstid for TCDD hos mennesker og tilgængeligheden af serum TCDD-niveauer i en prøve af vores kohorte.
genoptryk anmodninger til Dr. Kyle Steenland, Robert A. Taft Laboratories, National Institute for Occupational Safety and Health, Centre for sygdomsbekæmpelse og forebyggelse, 4676 Columbia Parkvej, Cincinnati, OH 45226-1998 (e-mail: [email protected]).
forfatterne anerkender Drs. Sue Nulin og Amy Feng, der leverede værdifuld programmeringshjælp. Værdifulde kommentarer til udkastet til manuskript blev modtaget fra Drs. Linda Birnbaum, Dieter Flesch-Janys, Dave Dankovic, Leslie Stayner, Manolis Kogevinas og Kenny Crump.
Polychlorinated dibenzo-para-dioxins and polychlorinated dibenzofurans. IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Vol 69. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 1997.
Steenland K, Piacitelli L, Deddens J, et al. Cancer, heart disease, and diabetes in workers exposed to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD): an update and exposure-response analysis of the NIOSH TCDD cohort.
;
:
-86.
Piacitelli L, Marlav D, Fingerhut M, et al. Eksponeringsmatricen med tilbagevirkende kraft til estimering af eksponeringen for 2,3,7,8-tetrachlordiben-p-dioksin.
;
:
-39.
Michalek M, Pirkle J, Caudill S, et al. Farmakokinetik af TCDD hos veteraner fra Operation Ranch Hand: 10 års opfølgning.
;
:
-20.
Piacitelli L, søde M, Fingerhut M, et al. Serumniveauer på 2,3,7,8-substituerede PCDD ‘ er blandt arbejdstagere udsat for 2,3,7,8-TCDD forurenede kemikalier.
;
:
-4.
Flesch-Janys D, Steindorf K, Gurn P, et al. Vurdering af den kumulerede eksponering for polychlorerede dioksiner/furaner og SMR-analyser af kræftdødelighed efter dosis i en erhvervsmæssigt eksponeret kohorte.
;
:
-62.
Tomaseth K, Salvan A. skøn over erhvervsmæssig eksponering for 2,3,7,8-TCDD ved anvendelse af den minimale fysiologiske toksikokinetiske model.
;
:
-55.
Pirkle J, Patterson D, et al. Estimater af halveringstiden for 2,3,7,8-TCDD i Vietnam veteraner fra Operation Ranch Hand.
;
:
-71.
SAS Institute, Inc. SAS brugervejledning: statistik, version 6.07 Red. Cary, NC: SAS Institute, Inc, 1991.
Harrell F, Lee K, Pollock B. regressionsmodeller i kliniske studier: bestemmelse af forhold mellem forudsigere og respons.
;
:
-202.
Verdenssundhedsorganisationen. Vurdering af sundhedsrisikoen ved dioksiner: revurdering af det Tolerable daglige indtag (TDI). Hvem høring Maj 25-29, 1998. Det Europæiske Center for Miljøsundhed og Det Internationale program for kemikaliesikkerhed, 1988.
Gail M. måling af fordelene ved reduceret eksponering for miljøcarcinogener.
;
:
-47.
US Department of Health and Human Services (HHS). Sundhed 1999. København, DK: US Department of Health and Human Services, 1999. (HHS publication 99-1232).
Stayner L, Smith R, Thun M, et al. A dose-response analysis and quantitative assessment of lung cancer risk and occupational cadmium exposure.
;
:
–94.
Hornung R, Meinhardt T. Quantitative risk assessment of lung cancer in US uranium miners.
;
:
–30.
Steenland K, Deddens J, Stayner L. dieseludstødning og lungekræft i lastbilindustrien: eksponeringsresponsanalyser og risikovurdering.
;
:
-8.
Herts-Picciotto i, Smith A. observationer af dosis-responskurven for arseneksponering og lungekræft.
;
:
-26.
Lubin JH, Pottern LM, Stone BJ, et al. Respiratorisk kræft i en kohorte af kobbersmelterarbejdere: resultater fra mere end 50 års opfølgning.
;
:
-65.
Syall C, Lucier G. Receptormedierede hændelser og værdiansættelsen af EPA-dioksinrisiciene.
;
:
-22.
Becher H, Steindorf K, Flesch-Janys D. Quantitative cancer risk assessment for dioxins using an occupational cohort.
;
:
–70.
Hertz-Picciotto I. Epidemiology and quantitative risk assessment: bridge from science to policy.
;
:
–91.