de sidste par år har set en stigning i interessen for submassiv lungeemboli (PE), drevet af offentliggørelse af et stort randomiseret forsøg, flere metaanalyser og prospektive undersøgelser af kateterstyret trombolyse (CDT).1-7 der er ingen anden PE-kategori, der bærer den kliniske ligevægt end den submassive PE. Næsten alle aspekter af submassive PE egner sig til kontroverser, herunder dens definition, tyngdekraft, behandling og bidrag til langsigtet sygelighed. Derfor er det ikke overraskende, at samfundsmæssige retningslinjer ikke giver stærke anbefalinger uden for antikoagulation til behandling af submassiv PE.8,9
denne artikel præsenterer de vigtigste spørgsmål omkring submassive PE og diskuterer, hvordan det næste submassive PE-forsøg kan se ud.
Hvad er den bedste definition af en submassiv PE, og er alle submassive PEs ens?
Submassiv PE er defineret i American Heart Association retningslinjer som højre ventrikulær (RV) dysfunktion uden hypotension. RV-dysfunktion kan identificeres med dynamisk (ekkokardiografi) eller statisk (computertomografi ) billeddannelse, biomarkører for RV-stamme og/eller iskæmi (hjerne natriuretisk peptid eller troponin) og/eller visse ændringer Set på elektrokardiografi.8 inden for denne definition er der imidlertid en række kliniske præsentationer. Selvom nogle patienter ser ubehagelige, akut dyspneiske ud og på randen af hæmodynamisk ustabilitet, forekommer andre behagelige, opretholder normal iltmætning i rumluften og har ikke en forhøjet respirationsfrekvens. Data, der hidtil er genereret, er imidlertid ikke granulære nok til at bestemme, hvilke patienter med submassiv PE, der har højere risiko for kortsigtede, dårlige resultater.
retningslinjerne for European Society of Cardiology (ESC) opdeler submassive (intermediate) PE i høj risiko og lav risiko, og de foreslår behandlingsoptrapning for patienter i højrisikokategorien og konservativ behandling for patienter i lavrisikokategorien.10 høj risiko er defineret som et forenklet lungeemboli-Alvorlighedsindeks (PESI) – score-1, bevis for RV-dysfunktion set på CT eller ekkokardiografi og en forhøjet RV-biomarkør (dvs.troponin, BNP). Lav risiko defineres som en forenklet PESI-score på 1 og enten (1) intet bevis for RV-dysfunktion eller (2) RV-dysfunktion ved billeddannelse uden forhøjet biomarkør eller (3) en forhøjet biomarkør uden RV-dysfunktion. Begrundelsen for denne ordning er resultaterne af det nyligt afsluttede PEITHO-forsøg,5 det største randomiserede forsøg med systemisk trombolyse versus antikoagulation alene til behandling af submassiv PE, som kun inkluderede højrisikopatienter med mellemliggende (submassive) PE. Der var en dødelighed på 5,6% eller klinisk forringelse hos patienter behandlet med antikoagulation alene, en tilstrækkelig høj forekomst for ESC-forfatterne til at definere mellemliggende højrisiko PE ved PEITHO-inklusionskriterierne.
hvor almindelig er submassiv PE, og hvad er dødeligheden?
cirka 300.000 til 600.000 PEs diagnosticeres i USA om året. Det er vanskeligt nøjagtigt at estimere den samlede dødelighed, fordi mange patienter har comorbide tilstande eller dør, før de præsenteres for hospitalet. Imidlertid varierer intervallet mellem 60.000 og 150.000 dødsfald om året.
nogle undersøgelser bemærker, at RV-dysfunktion eller stamme er til stede hos op til 50% af patienterne med akut PE,11, men det sandsynlige interval er mellem 25% og 35%. Selv dette tal indikerer, at et betydeligt antal patienter har RV-dysfunktion ved præsentation. Registreringsdata fra slutningen af 1990 ‘ erne indebærer en høj dødelighed fra submassiv PE, der spænder fra 10% til 15%.12,13 hver markør for RV-dysfunktion er forbundet med en forhøjet 30-dages dødelighedsrisiko, der spænder fra to til otte gange afhængigt af undersøgelsen og den undersøgte markør.14-16
i modsætning hertil er den kombinerede dødelighed i antikoagulationsarmene i de to største randomiserede forsøg med submassiv PE 3% (19 dødsfald hos 637 patienter).5,17 det antages, at patienter i disse forsøg blev overvåget tættere for tegn på klinisk forringelse end dem i registreringsdatabasen og dermed blev hurtigere genoplivet.
er klinisk forringelse et vigtigt endepunkt?
klinisk forringelse, defineret i det væsentlige af PEITHO-forsøget som overgang fra submassiv til massiv PE, er blevet brugt som en del af et sammensat primært slutpunkt sammen med dødelighed i flere randomiserede forsøg med systemisk lytik. Selvom dødeligheden ikke var signifikant forskellig mellem de patienter, der blev behandlet med systemisk trombolyse, og dem, der blev behandlet med antikoagulation alene, blev det sammensatte endepunkt for død og klinisk forringelse opfyldt signifikant oftere i armene, der kun var antikoagulerende. Implikationen er, at tidlig trombolyse reducerer forekomsten af klinisk forringelse senere på hospitalsforløbet. Systemiske metaanalyser har bekræftet, at systemisk trombolyse reducerer graden af klinisk forringelse.6
nogle klinikere hævder, at en lille, men signifikant stigning i klinisk forringelse (henholdsvis 5% mod 1, 6% for antikoagulation og trombolyse)5 er ikke en overbevisende nok grund til at behandle med systemiske trombolytika i betragtning af den største blødningsrisiko (6% ekstrakraniel og 2% intrakraniel i PEITHO). Disse praktikere hævder, at fordelene kun opvejer risiciene, hvis patienten forværres. Andre hævder, at risikoen for blødning hos patienter uden risikofaktorer er lav, og at klinisk forringelse er flygtig og usikker at håndtere og derfor værd at undgå.
Hvad er den bedste løsning, når behandling eskalering ud over antikoagulation overvejes?
de fleste data er indsamlet for systemisk trombolyse, som er blevet undersøgt i over 3 årtier. Det sidste år har der været tre metaanalyser offentliggjort såvel som PEITHO-forsøget, som var det største randomiserede forsøg, der evaluerede systemiske lytik, der hidtil er udført. Selvom PEITHO ikke fandt nogen dødelighedsfordel ved brug af systemisk administreret tenecteplase til submassiv PE, fandt en metaanalyse af Chatterjee et al en lille, men statistisk signifikant reduktion i dødelighed hos patienter med submassiv PE, der blev behandlet med systemisk trombolyse (ethvert lægemiddel).1 Det er også klart, at større og intrakraniel blødning øges markant hos patienter, der får systemisk trombolyse. Det ser ud til, at denne risiko er særlig høj for ældre patienter.kirurgisk embolektomi plejede at være forbeholdt patienter med massiv PE, der mislykkedes systemisk trombolyse og udviklede sig til eller i kardiogent shock. Dødeligheden var derfor ekstremt høj, og proceduren faldt ud af favør. I det sidste årti er det imidlertid blevet genoplivet i specialcentre på grund af forbedret patientvalg. Den største serie på 46 patienter, som omfattede et betydeligt antal patienter med submassiv PE, viste en høj overlevelsesrate (94%) efter 30 dage.18
CDT leverer trombolytisk lægemiddel direkte ind i blodproppen og opnår således effektiv trombolyse med en samlet lavere dosis. Tre prospektive undersøgelser analyserede den kortvarige sikkerhed og effekt af CDT i indstillingen af submassiv PE og bekræftede, at CDT effektivt lyser trombi og hurtigt gendanner RV-funktion.2,3,7 ULTIMA-forsøget randomiserede 59 patienter til enten ultralydassisteret CDT med heparin eller heparin alene. CDT normaliserede mere effektivt RV/venstre ventrikulær (LV) – forholdet ved 24 timers postrandomisering end heparin alene. Der blev ikke observeret nogen større blødning i begge arme.2 SEATTLE II inkluderede 150 patienter med enten submassiv eller massiv PE i en enkeltarm, ultralydassisteret CDT-undersøgelse. Efter 48 timer var der en signifikant reduktion i RV/LV-forholdet og pulmonalt arterielt tryk. Moderat blødning blev registreret hos 16 patienter, og alvorlig blødning blev registreret hos en patient; alle disse blødninger krævede blodtransfusion.7 det perfekte prospektive globale register tilmeldte >100 patienter med massiv og submassiv PE og viste en > 80%” klinisk succes ” rate uden større blødninger og en signifikant reduktion i pulmonalt arterielt tryk.3 ingen patienter havde intrakraniel blødning i nogen af disse undersøgelser. Fraværende fra alle tre undersøgelser var strenge analyser af langsigtede kliniske resultater. Samlet set demonstrerede de den kortsigtede effekt snarere end den langsigtede effektivitet af CDT.
det er således vanskeligt at identificere den bedste behandling ud over antikoagulation for submassiv PE. Sikkert, de fleste data er blevet genereret for systemisk trombolyse, og metaanalyser viser en lille dødelighedsfordel. Det er langt den mest bekvemme og hurtige metode—og for den patient, der udvikler sig mod massiv fysiologi uden øjeblikkelig adgang til operationsstuen eller endovaskulær suite, kan det være den bedste løsning, især hvis blødningsrisikoen er lav. Imidlertid er risikoen for blødning reel, især hos ældre patienter. CDT kan være teoretisk sikrere, men undersøgelserne hidtil er ikke tilstrækkeligt drevet til definitivt at gøre denne konklusion. Selvom embolektomi er et kraftfuldt og vigtigt værktøj, når det bruges til passende patienter, er der stadig betydelig sygelighed, og et begrænset antal Centre er villige til at udføre operation for submassiv PE. Tværfaglige teams (undertiden benævnt PE-responsteam eller PERTs) er opstået i nogle centre for at bestemme den mest passende terapi for en given patient gennem konsensus og algoritmer.19
skal inferior vena cava (IVC) filtre placeres hos patienter med submassiv PE?
den kliniske ligevægt strækker sig til brugen af IVC-filtre i submassiv PE. På den ene side indebærer RV-dysfunktion, at yderligere stigninger i pulmonal vaskulær resistens på grund af fortsat tromboembolisme ville være meget skadelig, især hos patienter med dårlig kardiopulmonal reserve. Data fra randomiserede forsøg ser imidlertid ud til at tilbagevise ideen om, at IVC-filtre rutinemæssigt skal placeres for patienter med submassiv PE. Den nyligt offentliggjorte PREPIC2-undersøgelse, 20, som randomiserede 399 patienter med symptomatisk PE og “højrisiko”-funktioner til at modtage enten antikoagulation plus et IVC-filter eller antikoagulation alene, viste ingen reduktion i dødelighed eller tilbagevendende PE i den supplerende filterarm sammenlignet med den kun antikoagulationsarm; 66% af patienterne i hver gruppe havde submassive PEs. PEITHO-forsøget havde en meget lav frekvens af IVC-filterplacering i begge arme, og alligevel var hyppigheden af tilbagevendende venøs tromboembolisme lav i undersøgelsesperioden (30 dage). Derfor synes øjeblikkelig antikoagulation alene at være meget effektiv til at forhindre tilbagevendende PE. De veldokumenterede, langsigtede risici ved løbende IVC-filtrering skal også overvejes.
skal vi være opmærksomme på langsigtede resultater hos patienter med submassiv PE?
dette spørgsmål er nok det mest spændende aspekt af PE care. Det medicinske samfund har betragtet PE som en akut sygdom, så det har været det primære terapeutiske fokus at lede en patient gennem de usikre første dage og uger. Der er dog fremkommet data i de sidste 10 år, der tyder på, at livskvalitet og træningstolerance kan blive negativt påvirket hos patienter, der tidligere havde PE. Nogle klinikere har kaldt dette fænomen “post-PE syndrom”, 21 analogt med det posttrombotiske syndrom (PTS) efter dyb venetrombose. Ligesom PTS har post-PE-syndrom et spektrum af kliniske manifestationer, hvor den mest alvorlige er kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension (4% forekomst).22 forekomsten af post-PE-syndromet, som vurderes via ekkokardiografi, spørgeskemaer om livskvalitet og/eller træningstest, kan være > 20%, selvom yderligere undersøgelser vil være nyttige til at karakterisere sværhedsgraden af disse tilfælde.23-27
potentialet for akut submassiv PE til at reducere livskvalitet og træningstolerance på lang sigt kan ikke ignoreres. Patienter skal regelmæssigt følges og vurderes for udvikling af dyspnø ved anstrengelse med en lav tærskel til bestilling af diagnostiske undersøgelser såsom ekkokardiografi, ventilation/perfusion scintigrafi eller træningstest og henvisning til den relevante specialist.
hvilke funktioner i et klinisk forsøg vil løse ligevægt omkring submassive PE?
randomiserede kontrollerede forsøg (RCT ‘ er) er guldstandarden for at bevise fordelene ved en strategi frem for en anden. Den største ulempe ved RCT ‘ er er generaliserbarhed, givet vanskeligheder med tilmelding og restriktive inklusions-og eksklusionskriterier. Derfor er der udført mange observationsundersøgelser af PE, der har ydet betydelige bidrag til litteraturen. Det skal dog erkendes, at konsensus ikke opnås, medmindre data fra RCT ‘ er præciserer, hvordan submassiv PE skal behandles.
skal et forsøg forsøge at inkludere kirurgi, systemisk lysis og CDT? Praktisk set ville det være meget vanskeligt at drive en sådan undersøgelse. Der er indsamlet en betydelig mængde data om systemisk trombolyse, selvom der stadig kan være nogle datahuller vedrørende reduceret lytisk dosering. Kirurgisk embolektomi for submassiv PE er ikke udbredt nok til at muliggøre et multicenter-forsøg på nuværende tidspunkt. CDT, på den anden side, vinder betydelig trækkraft over hele USA, og tiden modnes for en streng RCT, der undersøger sikkerheden og effektiviteten af CDT for submassiv PE.
flere grupper har bevist, at en RCT, der undersøger systemisk trombolyse for submassiv PE, er mulig i betragtning af den lette administration. Tilmelding af patienter til et forsøg, der evaluerer kirurgisk eller interventionel versus medicinsk terapi, ville være meget mere udfordrende. Denne kendsgerning skal tages i betragtning, da > 1.700 patienter skulle analyseres for at vise en lille dødelighedsfordel i metaanalysen af Chatterjee et al. At indskrive, at mange patienter i en RCT, der evaluerer CDT plus antikoagulation versus antikoagulation alene, ville være upraktisk.
et sammensat endepunkt for død eller klinisk forringelse, som anvendt i PEITHO, kunne bruges som det primære resultat, men igen ville det være meget udfordrende at tilmelde antallet af patienter, der kræves for at vise en meningsfuld klinisk forskel i et forsøg, der evaluerer interventionel versus medicinsk terapi.
så hvad er det ideelle endepunkt? Langsigtede resultater, der er vigtige for patienterne, bør overvejes. Det primære endepunkt kan være livskvalitet eller træningstolerance med sekundære endepunkter, der vurderer kortvarig sygelighed, sikkerhed og tilbagevendende venøs tromboembolisme.
resume
dette er en spændende tid for udbydere, der administrerer submassiv PE, og der er mange muligheder for at afklare, hvordan disse patienter skal triages, behandles og følges. Hvis disse muligheder udnyttes, kan der være en reel ændring i tenoren og sproget i samfundsmæssige retningslinjer i det næste årti. Akhilesh K. Sista, MD, er i afdelingen for interventionel radiologi, Viill Cornell Medical College, og direktør for programmet for trombose og dyb venøs sundhed. Han har udtalt, at han ikke har nogen økonomiske interesser i forbindelse med denne artikel. Dr. Sista kan nås på [email protected].
1. Chatterjee S, Chakraborty A, Viberg I, et al. Trombolyse for lungeemboli og risiko for dødelighed af alle årsager, større blødninger og intrakraniel blødning: en metaanalyse. JAMA. 2014;311:2414-2421.
2. Kucher N, Boekstegers P, Muller OJ, et al. Randomiseret, kontrolleret forsøg med ultralydassisteret kateterstyret trombolyse til akut lungeemboli med mellemrisiko. Omløb. 2014;129:479-486.
3. Kuo VT, Banerjee A, Kim PS, et al. Lungeemboli respons på fragmentering, embolektomi og katetertrombolyse (perfekt): indledende resultater fra et prospektivt multicenterregister . Bryst.
4. Marti C, John G, Konstantinides S, et al. Systemisk trombolytisk behandling for akut lungeemboli: en systematisk gennemgang og meta-analyse. Eur Hjerte J. 2015; 36: 605-614.
5. Meyer G, Vicaut E, Danays T, et al. Fibrinolyse til patienter med mellemrisiko lungeemboli. N Engl J Med. 2014;370:1402-1411.
6. Nakamura S, Takano H, Kubota Y, et al. Virkning af effektiviteten af trombolytisk terapi på dødeligheden hos patienter med akut submassiv lungeemboli: en metaanalyse. J Thromb Haemost. 2014;12:1086-1095.
7. G ET, Sterling KM, Et Al. Et prospektivt, enkeltarms multicenter-forsøg med det Ekosoniske endovaskulære system med aktivase til akut lungeemboli (SEATTLE II). Præsenteret på: 63. årlige American College of Cardiology Scientific Meeting; 28. -31. Marts 2014.
8. Jaff MR, McMurtry MS, Archer SL, et al. Håndtering af massiv og submassiv lungeemboli, iliofemoral dyb venetrombose og kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension: en videnskabelig erklæring fra American Heart Association. Omløb. 2011;123:1788-1830.
9. Kearon C, AKL EA, Comerota AJ, et al. Antitrombotisk terapi mod VTE-sygdom: antitrombotisk terapi og forebyggelse af trombose, 9.udgave: American College of Chest Physicians evidensbaserede retningslinjer for klinisk praksis. Bryst. 2012; 141 (2 suppl): e419S-e494S.
10. Konstantinides SV, Torbicki A, Agnelli G, et al; Taskforce til diagnose og håndtering af akut lungeemboli fra European Society of Cardiology (ESC). 2014 ESC retningslinjer for diagnose og håndtering af akut lungeemboli. Eur hjerte J. 2014; 35: 3033-3069, 3069a-3069k.
11. Kearon C. naturlig historie af venøs tromboembolisme. Omløb. 2003; 107 (23 suppl 1): I22-i30.
12. Konstantinides S, Geibel A, Olschevski M, et al. Forbindelse mellem trombolytisk behandling og prognosen for hæmodynamisk stabile patienter med større lungeemboli: resultater af et multicenterregister. Omløb. 1997;96:882-888.
13. Akut lungeemboli: kliniske resultater i International Cooperative pulmonal emboli Registry (ICOPER). Lancet. 1999;353:1386-1389.
14. Becattini C, VEDOVATI MC, Agnelli G. prognostisk værdi af troponiner i akut lungeemboli: en metaanalyse. Omløb. 2007;116:427-433.
15. Coutance G, Cauderlier E, Ehtisham J, et al. Den prognostiske værdi af markører for højre ventrikulær dysfunktion i lungeemboli: en metaanalyse. Crit Care. 2011; 15: R103.
16. Klok FA, Mos IC, Huisman MV. Natriuretiske peptidniveauer af hjernetype i forudsigelsen af negativt resultat hos patienter med lungeemboli: en systematisk gennemgang og metaanalyse. Am J Respir Crit Pleje Med. 2008;178:425-430.
17. Konstantinides S, Geibel A, Heusel G, et al. Heparin plus alteplase sammenlignet med heparin alene hos patienter med submassiv lungeemboli. N Engl J Med. 2002;347:1143-1150.
18. Leacche M, Unic D, Goldhaber et al. Moderne kirurgisk behandling af massiv lungeemboli: resulterer i 47 på hinanden følgende patienter efter hurtig diagnose og aggressiv kirurgisk tilgang. J Thorac Cardiovas Surg. 2005;129: 1018-1023.
19. Sista A, Friedman OA, Horovits JM, Salemi A. opbygning af en lungeemboli lysis praksis. Endovasc I Dag. 2013;12:61-64.
20. Mismetti P, Laporte S, Pellerin O, et al. Effekt af et hentbart inferior vena cava filter plus antikoagulation vs antikoagulation alene på risiko for tilbagevendende lungeemboli: et randomiseret klinisk forsøg. JAMA. 2015;313:1627-1635.
21. Klok FA, van der Hulle T, den efterfølgende PL, et al. Post-PE-syndromet: et nyt koncept for kroniske komplikationer af lungeemboli. Blod Rev. 2014; 28: 221-226.
22. Pengo V, Lensing av, Prins MH, et al. Forekomst af kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension efter lungeemboli. N Engl J Med. 2004;350:2257-2264.
23. Kline JA, Nordenholt KE, Courtney DM, et al. Behandling af submassiv lungeemboli med tenecteplase eller placebo: kardiopulmonale resultater efter 3 måneder: multicenter dobbeltblind, placebokontrolleret randomiseret forsøg. J Thromb Haemost. 2014;12:459-468.
24. Kline JA, STEUERVALD MT, Marchick MR, et al. Prospektiv evaluering af højre ventrikulær funktion og funktionel status 6 måneder efter akut submassiv lungeemboli: hyppighed af vedvarende eller efterfølgende forhøjelse i estimeret lungearterietryk. Bryst. 2009;136:1202-1210.
25. Sharifi M, Bay C, Skrocki L, et al. Moderat lungeemboli behandlet med trombolyse (fra” MOPETT ” – forsøget). Am J Cardiol. 2013;111:273-277.
26. Stevinson BG, Hernandes-Nino J, Rose G, Kline JA. Ekkokardiografiske og funktionelle kardiopulmonale problemer 6 måneder efter første gang lungeemboli hos tidligere raske patienter. Eur Hjerte J. 2007; 28: 2517-2524.
27. Klok FA, van Kralingen KV, van Dijk AP, et al. Livskvalitet hos langvarige overlevende af akut lungeemboli. Bryst. 2010;138:1432-1440.