billede: “Ball-and-stick model af efedrinmolekylet, et sympatomimetisk lægemiddel. Dette billede viser (1s, 2R)-isomeren. Baseret på krystalstrukturen af efedrinacetat, som bestemt ved røntgendiffraktion. Sort: Kulstof C, Hvid: Hydrogen H, Rød: Ilt O, Blå: Nitrogen N ” af Autor / Fotografi, MD. Licens: CC0 1.0

Definition af sympatomimetika

sympatomimetika er lægemidler, der efterligner virkningen af stimulatorerne i det sympatiske autonome nervesystem, specifikt adrenoreceptorerne: larr, larr eller dopaminreceptorer. De er også kendt som adrenerge agonister.

klassificering af sympatomimetika

sympatomimetika kan opdeles ud fra typen af receptorer, for hvilke de har en højere affinitet, dvs.deres handlingsspektrum.

for eksempel er epinephrin både en purpur-og Purpur-agonist, mens phenylephrin overvejende er en purpur-1-agonist. Dopamin er naturligvis en stærk dopaminreceptoragonist, men den kan også aktivere kurr-og kurr-receptorer ved bestemte doser. Således kan et sympatomimetisk lægemiddel være en selektiv agonist; imidlertid er ingen sympatomimetisk 100% selektiv eller specifik.

sympatomimetika kan også klassificeres ud fra deres virkningsmekanisme i direkte, indirekte og blandede virkende lægemidler.

direktevirkende lægemidler er dem, der direkte virker på og aktiverer receptorerne for at frembringe de ønskede farmakologiske virkninger, f.eks. dobutamin, som virker selektivt på pris1-receptorerne.

indirekte virkende lægemidler er dem, der virker indirekte for at øge koncentrationen af den endogene neurotransmitter ved at forårsage dens frigivelse (f.eks. amfetaminderivater) eller hæmme dens genoptagelse (f. eks. tricykliske antidepressiva).

blandede virkende lægemidler anvender begge mekanismer, f.eks. efedrin, som ud over at virke på Release-og release-receptorerne forårsager noradrenalinfrigivelse.

husk altid, at epinephrin, norepinephrin og dopamin er endogene catecholaminer. Bemærk, at adrenalin er et andet navn for adrenalin, og på samme måde er noradrenalin det andet navn for noradrenalin.

forskel mellem epinephrin og norepinephrin

epinephrin er et hormon frigivet fra binyremedulla, mens norepinephrin er en neurotransmitter frigivet ved de postganglioniske neuroner. Der er også en forskel i strukturen af epinephrin og norepinephrin; norepinephrin mangler methylsubstitution i amingruppen.

Image: Structure of adrenaline (epinephrine) by NEUROtiker. License: Public Domain

Image: Structure of noradrenaline (norepinephrine). Note the missing methyl substitution at the amine group by NEUROtiker. License: Public Domain

Epinephrine has a profound effect on the heart rate and cardiac output as compared to norepinephrine. Norepinephrin påvirker heller ikke drastisk de metaboliske virkninger, såsom forhøjet blodsukker og mælkesyreniveauer, som det ses med epinephrin.

farmakokinetik for sympatomimetika

catecholaminer (epinephrin, norepinephrin og dopamin—endogene adrenoceptoragonister og andre relaterede lægemidler):

• kort virkningsvarighed på grund af 1 eller begge af følgende:
  • metaboliseres hurtigt af catechol-O-methyltransferase (COMT) og monoaminoksidase (MAO)
  • optages let i nerveenderne (undtagelse: isoproterenol)
• inaktivt oralt (midodrin er en oralt aktiv portr1-agonist)
• lav penetration af centralnervesystemet (CNS), men kan trænge ind i CNS ved højere doser (‘adrenalinhastighed’).

virkningsmekanisme for sympatomimetika

som tidligere nævnt virker sympatomimetika ved at stimulere release -, release-og/eller dopaminreceptorer og/eller forårsage frigivelse eller inhibering af genoptagelse af neurotransmittere.

kort gennemgang af neurotransmissionen af adrenerge neuroner

norepinephrin syntetiseres fra tyrosin og opbevares i vesikler i slutningen af neuronen. Calciumtilstrømningen fra et handlingspotentiale får vesiklerne til at smelte sammen med synapsmembranen og frigive noradrenalin i det synaptiske rum. Det binder derefter til adrenoreceptoren på effektorcellerne og producerer effekter ved forskellige mekanismer. Det overskydende norepinephrin, der ikke er bundet til den postsynaptiske receptor, binder til de præsynaptiske receptorer alpha2 (larr2) for at mindske dets egen frigivelse. Derefter diffunderer det enten ud, metaboliseres af COMT eller tages op igen af den presynaptiske neuron.

billede: Sympatomimetik. Oversigt over aktivitet. Af Lecturio

direkte virkende sympatomimetika

stimulering af: alfa1-agonister virker ved G-proteinaktivering af phospholipasen C, hvilket resulterer i sidste ende i frigivelse af calcium og derved øger den intracellulære calciumkoncentration. en af de mest almindelige årsager til denne sygdom er, at det er en sygdom, der kan føre til en stigning i antallet af mennesker, der lider af sygdommen. Dette fører til nedsatte intracellulære cAMP-niveauer.alfa-receptorer er yderligere opdelt i A1A, A1B, a1C og a1D samt a2A, a2B og A2C. Denne differentiering er vigtig, da søgningen efter mere selektive nyere lægemidler fortsætter, og selektivitet på undertypeniveau hjælper med at indsnævre virkningerne af et lægemiddel.

oprensningsreceptorstimulering: purpuragonister-selektive til en undertype (lyr1, lyr2 og lyr3) eller ikke – selektive-stimulere adenylylcyklase, hvilket forårsager øgede intracellulære cAMP – niveauer.

Dopamine-receptor stimulation: Dopaminreceptoragonister kan virke på D1-eller D2-receptorer. D1-receptorer aktiverer adenylylcyclase og øger intracellulær cAMP hovedsageligt i neuroner og vaskulær glat muskel. D2-receptorer reducerer intracellulær cAMP og findes i hjernen og som præsynaptiske receptorer.

Indirect acting sympathomimetics

Indirect-acting drugs are those that act indirectly to increase the concentration of the endogenous neurotransmitter by causing its release (e.g., amfetaminderivater og efedrin) eller hæmmer dets genoptagelse (f.eks. kokain og tricykliske antidepressiva).

blandet virkende sympatomimetika

blandede virkende lægemidler anvender begge mekanismer, f.eks. efedrin, som ud over at virke på RIR-og rir-receptorerne også forårsager frigivelse af noradrenalin.

efedrin anvendes til behandling af næsestop.

virkninger på forskellige organsystemer og kliniske anvendelser af sympatomimetika

sympatomimetika (larr-og kur-agonister) har forskellige virkninger på forskellige organsystemer. The effects of sympathomimetics on various organ systems are summarized in the following table:

kardiovaskulære virkninger af sympatomimetika

karrus og agonister har signifikante virkninger på vaskulære systemer. Disse virkninger er afgørende for at forstå og lære den kardiovaskulære farmakologi af kurr og kurr agonister/sympatomimetika.

det er interessant at nævne virkningsmekanismen for clonidin. Andre Prip-agonister øger blodtrykket, men clonidin anvendes til behandling af hypertension (det nedsætter blodtrykket). Clonidin virker på urin-adrenoceptorer i hjernens medulla. Det er en centralt virkende kurr2-agonist. Det nedsætter blodtrykket ved at nedsætte perifer vaskulær modstand, hvilket sænker blodtrykket og reducerer frigivelsen af catecholaminniveauer i blodet. Det nedsætter også hjertefrekvensen og hjerteproduktionen, selvom nedsat blodretur resulterer i sidste ende i refleks takykardi.

kardiovaskulære virkninger af sympatomimetika er opsummeret i følgende tabel:

Other clinical uses of sympathomimetics

Epinephrine is a mixed-acting agonist. It is the drug of choice for anaphylaxis and cardiac arrest. Dette skyldes, at det modvirker virkningerne af mange mediatorer af anafylaksi. Det modvirker hypotension gennem larr1-receptorstimulering og forårsager bronkial muskelafslapning og lindrer derved bronchospasmer gennem larr2-receptorstimulering.

toksicitet af sympatomimetika

toksiciteter af sympatomimetiske lægemidler er dybest set en forlængelse af deres fysiologiske virkninger af larr—eller larr-receptorstimulering-overdreven vasokonstriktion, hjertearytmi, myokardieinfarkt, slagtilfælde, lungeødem, lungeblødning osv.det er klart, at lægemidler, der har mere selektiv subtype-affinitet, vil have toksiciteter, der er mere relateret til stimulering af denne subtype. For eksempel, vil agonister forårsage takykardi og arytmier, og toksicitet af agonister vil manifestere sig som hypertension.

bivirkninger af sympatomimetika

almindelige bivirkninger af Larra agonister

• hovedpine
• refleks bradykardi
• ophidselse
• rastløshed

almindelige bivirkninger af Larra agonister

• hjertearytmi
• hovedpine
• tremor
• CNS-virkninger af catecholaminer er begrænsede på grund af deres lave CNS-penetration; dog kan højere doser forårsage en vis CNS-effekt. CNS-toksicitet af phenylisopropylaminderivater afhænger af doseringen. Det kan være mild til svær, lige fra nervøsitet og søvnløshed til angst og aggressivitet og endda paranoid adfærd og kramper.
• som nævnt i introduktionen er selektiviteten kun relativ, og ved høje doser kan andre receptortyper aktiveres.
• der observeres en vigtig interaktion mellem tyramin og MAOa-hæmmere. Begge disse lægemidler bør kontraindiceres som MAOa-hæmmere, da de øger biotilgængeligheden, hvilket resulterer i en alvorlig stigning i blodtrykket (hypertensiv krise).